Patologie del sangue

Il sangue: l'emopoiesi

L'emopoiesi è un processo altamente regolato che inizia nel saccovitellino fetale, poi passa nel fegato e nella milza e a partire dal quinto mese di vita passa nel midollo osseo. Da un pool di cellule staminali pluripotenti capaci di autorigenerarsi, per effetto di specifici stimoli presenti nel microambiente diventano elementi sempre più differenziati e perdono man mano la capacità mitotica. Dalle cellule staminali pluripotenti originano due linee, le cellule staminali linfoidi da cui originano i linfociti T e B, e le staminali mieloidi, da cui originano eritrociti, piastrine, leucociti e monociti.

La differenziazione può avvenire grazie a diversi ormoni: l'eritropoietina permette la differenziazione delle cellule staminali in globuli rossi; le citochine come il fattore stimolante le colonie permettono la differenziazione delle cellule staminali in granulociti e monociti. Le interleuchine agiscono sulla linea linfoide e permettono la differenziazione alle cellule staminali in linfociti. Le patologie del sangue come le malattie mieloproliferative, le leucemie o le anemie sono prodotte da alterazioni nella differenziazione delle cellule staminali.

Anemie

Quando parliamo di anemie ci riferiamo alla diminuzione della concentrazione dell'emoglobina inferiore a 13,5-12,5 g/dl o dell'ematocrito inferiore a 42%-37%. A causa di una riduzione di globuli rossi o di emoglobina, c'è una riduzione di apporto di ossigeno ai tessuti. Per classificare le anemie esistono diversi sistemi di catalogazione che usano strumenti di misura come il volume medio corpuscolare (MCV) o la concentrazione media di emoglobina corpuscolare (MCHC) o la funzionalità midollare.

Le anemie si suddividono, prendendo come punto di riferimento il MCV e il MCHC, in anemie microcitiche ipocromiche, anemie macrocitiche ipercromiche e anemie normocitiche e normocromiche. Le anemie si suddividono prendendo come punto di riferimento l’attività midollare in anemie iporigenerative, normorigenerative o iperrigenerative.

Anemie microcitiche ipocromiche

Le anemie microcitiche ipocromiche possono essere causate da:

• Carenza di ferro
• Anemia generata da malattie croniche
• Malattie da sintesi di emoglobina tipo talassemia.

Solitamente nelle anemie microcitiche l'organismo reagisce a una minore quantità di emoglobina aumentando il numero di divisioni cellulari, quindi gli eritrociti hanno dimensioni più piccole rispetto alla norma e l'emoglobina totale è diminuita.

Anemie macrocitiche ipercromiche

Le anemie macrocitiche possono essere causate da:

• Carenza di vitamina B12 o cobalammina
• Carenza di acido folico o vitamina B9
• Farmaci che inibiscono la sintesi del DNA

Solitamente nelle anemie macrocitiche ipercromiche viene inibita la sintesi del DNA ma non l'attività ribosomiale. Quindi le cellule diminuiscono il tasso mitotico rispetto alla sintesi cellulare. Le cellule appaiono più voluminose della norma.

Anemie normocitiche normocromiche

Le anemie normocitiche normocromiche possono essere classificate a seconda della produzione dei reticolociti che indicano la risposta all'anemia:

1. Anemie normocitiche normocromiche con tasso di reticolociti inferiore al 2% indica una risposta inadeguata della produzione di eritrociti in risposta all'anemia. Le cause possono essere:
   • Emorragie acute
   • Anemie aplastiche con acellularità o poca differenziazione delle cellule del sangue
   • Nefropatie
2. Le anemie normocromiche normocitiche con il tasso di reticolociti superiore al 3% indica una buona risposta all'anemia. Di solito, questo tipo di anemia è causata da difetti eritrocitari che possono essere intrinseci al globulo rosso o estrinseci al globulo rosso.
   • Difetti intrinseci al globulo rosso:
     • Alterazioni di membrana
     • Emoglobine anomale dovute ad alterazioni strutturali
     • Carenze enzimatiche
   • Cause da anemie da difetti estrinseci al globulo rosso:
     • Anemie emolitiche autoimmuni
     • Anemie emolitiche microangiopatiche

Anemie emolitiche in generale

Sostanzialmente l'anemia emolitica è causata da una riduzione della vita del globulo rosso, con sopravvivenza inferiore a 100 giorni. Diversamente, i tassi di Hb ed Hct rimangono invariati. Le anemie emolitiche possono essere causate da fattori intrinseci come l'alterazione del globulo rosso, o da fattori estrinseci, come nelle anemie immunologiche. Inoltre, le anemie emolitiche possono essere suddivise in base alla sede di emolisi eritrocitaria in anemie emolitiche intravascolari ed anemie emolitiche extravascolari.

In tutte le anemie, la distruzione degli eritrociti comporta un aumento della bilirubina indiretta o non coniugata, con o senza ittero, senza bilirubinuria. Vi è una riduzione dell'aptoglobina, una proteina appartenente alla classe delle alfa-globine, sintetizzata dal fegato, lega l'emoglobina in circolo che è distrutta come complesso aptoglobina-emoglobina, dai macrofagi splenici. La presenza di emosiderinuria sussiste quando l'aptoglobina satura e l'emoglobina circola nel sangue e filtrata dal glomerulo, produce insufficienza renale acuta.

Altre caratteristiche che accompagnano le anemie emolitiche sono la splenomegalia, l'iperplasia eritroide del midollo osseo, alterazioni morfologiche a carico delle emazie circolanti, come la sferocitosi, emazie a bersaglio, emazie frammentate e trauma per le valvole cardiache. Emazie a mezzaluna. Inoltre, aumentano le concentrazioni di alcuni enzimi come l'isoenzima 1 della lattato deidrogenasi, e la transamminasi AST (o SGOT). L'emolisi intravascolare è causata dalla fissazione del complemento sui globuli rossi, per effetto di protesi valvolari che producono effetti traumatici; da farmaci o tossine esogene. L'emolisi extravascolare viene effettuata ad opera dei macrofagi di milza e fegato per:

• Anomalie di superficie, come la presenza sulle emazie di immunoglobuline o della frazione del complemento c3b e c3bi
• La deformabilità della membrana degli eritrociti può essere alterata per alterazione delle proprietà viscoelastiche di membrana, inadeguatezza del metabolismo eritrocitario o per la presenza di aggregati polimerici di emoglobina precipitati.

Anche condizioni particolari della milza possono causare anemia emolitica.

Anemie microcitiche ipocromiche da carenza di ferro

La carenza di ferro può essere causata da sideropenia ovvero da una ridotta quantità delle riserve di ferro presenti nella ferritina o da una ipocromia ovvero una ridotta quantità di ferro emoglobinico. L'evoluzione di un'anemia sideropenica può essere suddivisa in tre fasi distinte:

• Fase iniziale: vi è una progressiva deplezione delle riserve di ferro. Si ha una diminuzione dell'emosiderina e viene utilizzata la ferritina circolante, quindi i valori ematici come la saturazione della capacità della transferrina di legare il ferro (TIBC) e gli indici eritrocitari come emoglobinemia ed ematocrito sono normali.
• Fase di eritropoiesi in carenza di ferro: una volta utilizzate gran parte delle riserve di ferro, la ferritina circolante inizia a diminuire e diminuisce il ferro sierico. Aumentano i valori della capacità della transferrina di legare il ferro (TIBC). Vi è la comparsa di qualche cellula microcitica, il tasso di emoglobina (Hb) rimane normale fino a 50 microlitri per decilitro e saturazione della transferrina pari al 20% circa.
• Fase anemica: caratterizzata dalla caduta del tasso emoglobinico circolante, vi è microcitosi e ipocromia. Un'anemia di grado modesto è caratterizzata da un midollo ipoproliferativo, mentre un'anemia marcata presenta un midollo iperproliferativo con emazie malforme.

Le cause di un'anemia microcitica ipocromica per carenza di ferro sono:

1. Incrementata utilizzazione delle riserve di ferro per una gravidanza, che in questo caso oggi vengono curate con sali di ferro, incrementata utilizzazione per una rapida crescita del bambino nell'età neonatale o adolescenziale.
2. Perdite di ferro per:
   • Emorragie acute o croniche soprattutto del tratto gastrointestinale, dovute a ulcere, a emorroidi o al carcinoma del colon o del tratto genito urinario.
   • Perdite di ferro per emolisi intravascolare.
3. Diminuito apporto di ferro per diete ricche di cereali e povere di carne, diminuito apporto di ferro per malassorbimento.

Sono sintomi legati ad anemie da carenze di ferro la glossite, la stomatite, la gastrite atrofica con acloridia, la coilonichia, e il picacismo, un fenomeno non spiegato.

Anemie da malattie croniche

Le anemie da malattie croniche sono forme di anemie che principalmente si verificano in pazienti ospedalizzati. Questa forma di anemia può essere causata da infiammazioni croniche, infezioni, neoplasie o traumi. L'eziopatogenesi è multifattoriale poiché:

• Si ha inibizione dell'eritropoiesi per un'aumentata produzione di citochine, l'inibizione può avvenire per diminuzione dell'eritropoietina o per una risposta ridotta degli eritroblasti.
• Vi sono anomalie non ben chiare nell'utilizzazione del ferro, vi è inoltre una modesta componente emolitica.

Tali anemie si presentano come microcitiche ipocromiche. Vi è sempre iposideremia e iperproliferazione come nelle anemie da carenza di ferro. Si distingue dalle anemie per carenza di ferro per gli alti livelli di ferritina presenti nel sangue e quindi per una ridotta capacità della ferritina di legare il ferro (TIBC bassa) che invece, al contrario, sale nelle carenze di ferro.

Anemie ipocromiche microcitiche da talassemie

Sono dette talassemie la talassemia alfa e la talassemia beta. Quando parliamo di talassemia alfa ci riferiamo a una riduzione o una mancata sintesi delle catene betaglobiniche. Quando parliamo di beta talassemia ci riferiamo a una riduzione o mancata sintesi delle catene alfa globiniche.

La beta talassemia è una patologia che riguarda molteplici mutazioni che coinvolgono la sintesi delle catene beta, le mutazioni più frequenti coinvolgono i meccanismi di splicing. La patologia classifica tre tipi diversi di beta talassemia, a seconda delle mutazioni vi può essere carenza di catene beta (beta zero), o diminuzione di catene beta (beta più). A differenza dell'alfa talassemia in cui sono presenti due geni per ogni cromosoma, nella beta talassemia ci possono essere solo tre casi: eterozigosi cromosomica, omozigosi cromosomica o doppia eterozigosi cromosomica in cui i due cromosomi possiedono due geni mutati di due patologie delle catene beta diverse. Nella beta talassemia in cui le catene alfa non vengono sintetizzate, si produce emoglobina H. L'HbH è una emoglobina composta da un tetramero di catene beta, forma per precipitazione corpi inclusi detti corpi di Heinz, solitamente gli eritrociti sono ipocromici e microcitici.

Le talassemie, a seconda dell'entità della sintesi delle catene beta, si possono dividere in talassemia minor e talassemia major. La talassemia minor, nota sino a qualche decennio fa come malattia di Rietti-Greppi-Micheli, è una situazione asintomatica, vi è una eterozigosi in cui la sintesi delle catene beta è diminuita (beta+), presenta microcitosi e ipocromia. La talassemia major o morbo di Cooley, è presente nei pazienti omozigoti o doppi eterozigoti per difetti di nessuna produzione di catene beta (beta zero). È la più grave forma di anemia beta congenita, le emazie presentano alterazioni del volume e della forma (anisopoichilocitosi: aniso = volume; poichilocitosi = forma irregolare), tra cui cellule a bersaglio ed altri tipi di poichilocitosi. I segni clinici vengono evidenziati quando l'emoglobina F dopo il sesto mese di vita viene sostituita dall'emoglobina A, si ha ritardo della crescita e dello sviluppo. È presente epatosplenomegalia ed alterazioni ossee per espansione midollare. Le ripetute trasfusioni di sangue e il maggior assorbimento intestinale portano ad un aumento della quantità di ferro che produce danni al fegato, reni, milza, pancreas e cuore. Vi è poi una talassemia intermedia con eterozigosi di beta-zero e beta-più, è un'anemia di grado moderato senza alterazioni di crescita e sviluppo.

Vi sono infine emoglobine che causano anemie microcitiche ipocromiche con altre varianti strutturali come l'anemia causata dall'emoglobina di Lepore o dall'emoglobina E. L'HbH è una emoglobina composta da un tetramero di catene beta, forma per precipitazione corpi inclusi detti corpi di Heinz, solitamente gli eritrociti sono ipocromici e microcitici. L'emoglobina Lepore è una emoglobina dovuta a un cross over dei geni delle catene beta e delta, genera una emoglobina anomala formata da una catena composta da parti dei due geni, porta ad una sintomatologia tipo beta talassemia. L'emoglobina E è una emoglobina che presenta una mutazione puntiforme in posizione 26 delle catene beta globiniche, vi è la sostituzione di un acido glutammico con una lisina. Questo porta ad uno splicing alternativo e ad una sintesi alterata delle catene beta-globiniche con una anemia beta talassemia simile.

Anemie macrocitiche ipercromiche

Le anemie macrocitiche sono anche dette anemie megaloblastiche poiché i normoblasti nel midollo osseo aumentano di volume e diventano più grandi del normale. A livello periferico, quando i reticolociti riescono ad oltrepassare i capillari fenestrati del midollo osseo e riescono ad essere immessi nel circolo ematico, risultano di dimensioni aumentate e prendono il nome di macrociti, spesso malformati (poichilocitosi). Qualsiasi causa di anemie macrocitiche risale a carenza di folato (o B9), carenza di B12 o a farmaci che interferiscono con la sintesi del DNA. Le principali cellule coinvolte sono quelle a rapida proliferazione come le cellule dell'epitelio intestinale e le cellule del sangue. I megaloblasti hanno un volume maggiore perché il tasso mitotico diminuisce notevolmente rispetto alla sintesi citoplasmatica. I megaloblasti vengono distrutti in modo eccessivo, con eritropoiesi inefficace, l'indice dei reticolociti è basso e aumenta il tasso di bilirubina non coniugata. I sintomi da anemie macrocitiche ipercromiche possono riguardare il malassorbimento per una ridotta sintesi delle cellule epiteliali, lingua arrossata, anoressia, diarrea ed altri sintomi.

Anemie normocitiche normocromiche con tasso di reticolociti inferiore al 2%

Anemie da emorragie acute

Per anemia da emorragia acuta in campo medico, si intende una forma di anemia dovuta a una grande quantità di perdita di sangue, molto comune in caso di incidenti stradali ed altri eventi traumatici. La sintomatologia è correlata all'eccessiva perdita di sangue, la gravità delle manifestazioni viene decisa sia dal tipo di evento scatenante (che può essere più o meno traumatico) sia dalla prontezza con cui la persona viene assistita.

Anemia aplastica

Le anemie aplastiche sono caratterizzate da:

• Mancanza di globuli rossi
• Da sintomi classici dell'anemia a necrosi focale caratteristica data l'assenza di granulociti
• Mancanza di piastrine
• Presenti tutti i segni di un'alterazione della coagulazione, quali petecchie, ecchimosi, ematomi
• Mancanza di leucociti

Quest'ultima classe si possono attribuire gli effetti peggiori, in quanto il paziente si trova in uno stato di immunodeficienza complicata dalla pancitopenia, questo porta all'infezione opportunistica di molte specie batteriche e di alcuni funghi come il ceppo patogeno di Candida albicans che per via ematica infetta l'apparato respiratorio, dando gravi polmoniti. Le anemie aplastiche possono essere suddivise in ereditarie e acquisite.

Anemie aplastiche ereditarie

• Sono anemie aplastiche ereditarie l'anemia di Fanconi. L'anemia di Fanconi è definita anche pancitopenia di Fanconi. L'aspetto più rilevante della affezione è legato alla funzione del midollo osseo che non riesce a produrre i globuli bianchi, i globuli rossi o le piastrine. Tale deficit può riguardare prevalentemente uno o più di tali elementi.

Anemie aplastiche acquisite

• L'anemia aplastica può essere causata da un'inibizione immuno-mediata della proliferazione e della differenziazione ematopoietica, una terapia immunosoppressiva con siero antilinfocitario o globulina antitimociti, porta a una ripresa della funzione midollare nella maggioranza dei casi. Non sono ancora tutti noti i meccanismi che portano alla risposta autoimmunitaria.
• L'anemia aplastica può essere causata da un danno al microambiente midollare per l'esposizione a particolari agenti fisici o chimici come farmaci, radiazioni ionizzanti o immunosoppressori. In genere la sospensione del farmaco provoca la ripresa differenziale midollare. Uno dei farmaci più comuni è il cloramfenicolo.
• L'anemia aplastica può essere causata da un danno al microambiente midollare per cause infettive. Alcuni agenti virali possono provocare anemia aplastica acquisita: Parvo.