Che materia stai cercando?

Anteprima

ESTRATTO DOCUMENTO

Aneuploidia :corredo cromosomico in cui il numero dei cromosomi non è un multiplo di 23 e quindi non ho una duplicazione o

triplicazione dell’intero corredo genomico ma l’introduzione o la perdita di singoli cromosomi dovuti, questa volta a errori nella

meiosi e non più nella mitosi quindi parliamo di cellule germinali. Posso ulteriormente classificare queste mutazioni in:

Trisomie: presenza di più di 2 cromosomi omologhi (3 alleli) un esempio è la sindrome di Down in cui ho 2 cromosomi 21

provenienti dalla madre e 1 proveniente dal padre

Monosomia: presenza di uno solo dei cromosomi omologhi (1 solo allele)quindi proveniente o solo dalla madre o solo dal

padre. Un esempio è la sindrome di Turner che vede la perdita del cromosoma Y proveniente dal padre

Mosaicismo: aneuplidia delle cellule somatiche che come nelle cellule poliploidi vede la formazione a livello tissutale somatico

di una cellula con anomalia nel numero di cromosomi ma questa volta ristretto a uno o 2 cromosomi e non a tutto il corredo e

causa una popolazione di cellule anomale che danno patologie più gravi a seconda di quanto sono diffuse nei tessuti.

questi errori possono essere dovuti alla mancata disgiunzione dei 2 cromosomi omologhi durante la meiosi (normalmente

vengono duplicati al centro, accoppiati e poi divisi alle estremità della cellula in divisione ma in questo caso non ho la

separazione. Oppure possono essere causati da un ritardo nell’anafase il cromosoma ritarda a migrare al polo opposto della

cellula e rimane in una sola delle 2 cellule figlie

Variazioni nella struttura del cromosoma : non ho quindi cellule caratterizzate da un numero di verso di cromosomi ma

mutazioni cromosomiche e quindi a carico di grandi tratti del cromosoma:

Traslocazione :cambio di posizione di segmenti cromosomici da un cromosoma ad un altro. Non ho ne perdita ne aumento

del materiale genico ma solo una sua traslocazione, di per se quindi non da patologia ma può presentare problemi al

momento dell’appaiamento degli omologhi nella meiosi (e nel crossing over). La traslocazione normalmente avviene tra

cromosomi diversi e non omologhi .

i cromosomi infatti possono spezzarsi e il frammento che ne origina può legarsi ad altri cromosomi, sesso però non è una

traslocazione semplice di questo tipo perché il frammento non è un grado di legarsi a un cromosoma intatto, infatti la

mutazione più comune è quella di traslocazione intercetta o reciproca in cui un frammento si inserisce nella rottura di una altro

cromosoma o si scambia con un altro frammento perché in questo caso le zone di rottura sono reattive e permettono gli

scambi di legame.

Traslocazione bilanciata: se ho trasferimento del materiale genico senza perdita nella traslocazione e se il amteriale genico

sul nuovo cromosoma funziona ancora

Traslocazione Robertsoniana: è una traslocazione reciproca (2 cromosomi che si scambiano un frammento) che avviene

tra 2 cromosomi acro centrici (in centromero non è nel centro ma divide un tratto lungo da uno corso) in cui i 2 segmenti

lunghi si uniscono per formare un unico grosso cromosoma e i 2 segmenti corti si uniscono andando spesso incontro a

demolizione.

normalmente ho l’unione del braccio lungo di 14 e 21 che non da patologia ma predispone alla possibilità di avere figli

Down

Delezione : perdita di un tratto del cromosoma durante la meiosi, il punto di rottura come abbiamo detto prima è reattivo e se

la rottura avviene nei 2 frammenti terminali del cromosoma c’è la possibilità che formi un anello

Duplicazione : raddoppio di un tratto del cromosoma. I danni sono solo per quanto riguarda l’appaiamento degli omologhi e

per il fatto stesso che ho troppo materiale genico ma non conseguenze dirette sulla sintesi di proteine

Inversione :un segmento si spezza e si riattacca invertito. Mi darà problemi nel crossing over

TRISOMIE AUTOSOMICHE

Trisomie che avvengono nei cromosomi somatici e non sessuali. La più nota è la trisomia 21 o sindrome di Down:

caratterizzata appunto dalla presenza di 3 cromosomi omologhi 21 a causa di un errore nella meiosi nella madre, correlato molto

spesso all’età e che porta a :

Difetti cardiaci

Malattia di Alzheimer

Difetti nell’apprendimento

Ipotonia muscolare

Aumento del rischio per la leucemia

Anomalie nella risposta immunitaria

Caratteristiche fisionomiche: profilo facciale appiattito, pelle del collo ridondante, spazio tra alluce e secondo dito del piede,

piega palmare scimmiesca 38

Esistono altre 2 trisomie autosomi che ma sono incompatibili con la vita, infatti anche i soggetti con sindrome di Down spesso muoiono

per aborto e hanno aspettativa di vita molto ridotta

ANEUPLOIDIE DEI CROMOSOMI SESSUALI

Modificazioni del numero di cromosomi sessuali e sono molto meglio tollerate dall’organismo di quelle autosomi che

Sindrome di Turner: XO

ho perdita del cromosoma Y e spesso si presenta come mosaicismo e quindi questo difetto si presenta nell’embiogenesi e colpisce

solo una parte del’organismo del soggetto.

il fenotipo è femminili ma causa amenorrea, carenza dei caratteri sessuali secondari e l’utero rimane piccolo, ho inoltre alterazioni

sistemiche come la bassa statura, reni a ferro di cavallo, collo a vela e piccoli ritardi ne QI non verbale

Sindrome di Klinefelter: XXY

quindi ho presenza del corpo di Bar in un soggetto maschio.

ho disturbi dell’accrescimento con proporzioni sfalsate: braccia più lunghe del normale, parte inferiore del corpo più lunga della

superiore

ipogonadismo e possibile ginecomastia

MALATTIE MENDELLIANE O MONOGENICHE

Come abbiamo detto sono dovute a mutazioni puntiformi e hanno la caratteristica di essere trasmesse secondo criteri di dominate o

recessivo come tutti i caratteri del fenotipo umano. Tra le malattie autosomi che recessive ricordo la fibrosi cistica:

la fibrosi cistica è causata dalla delezione di una tripletta di basi codificanti per la fenilalanina di un gene localizzato sul cromosoma 7

che codifica per un canale per il calcio CFTR. Normalmente questo canale viene attivato da PKA tramite fosforilazione e la sia

apertura porta a assorbimento di cloro all’interno della cellula. Questo canale è presente in molteplici dotti di ghiandole

dell’organismo al fine di regolare il contenuto idrosalito delle secrezioni di questi organi infatti una modifica nelle concentrazioni di

calcio porta anche a aumento di sodio equilibrio di altri elementi.

Il canale CCFTR mutato che non presenta la fenilalanina ha una diversa conformazione che lo porta a essere eliminato dalla cellula

dopo la sua sintesi , l’assenza di questi recettori canale nei dotti di secrezione porta a una modificazioni nelle secrezioni che diventano

mediamente tutte più dense causando danni ai rispettivi organi colpiti

Polmone: le secrezioni bronchiali sono dense e tendono a ristagnare causando infezioni croniche e danni

I dotti pancreatici si ostruiscono causando gravi pancreatiti croniche

l’apparato riproduttivo: ho perdita di fertilità per ostruzione dei dotti seminiferi e nella donna per addensamento del tappo mucoso

della cervice (ma meno evidente)

fegato: stasi delle vie biliari e quindi possibile cirrosi epatica

disturbi intestinali soprattutto nel bambino

sudore salato: ho un eccesso di ioni cloro. Importante per la diagnosi in passato

questa malattia causa aspettative di vita molto basse (28 anni) e è di carattere recessivo ma nonostante questo non viene eliminata,

infatti è estremamente presente come forma di portatore sano (1 su 25) forse per una particolare forma di trasmissione nella meiosi o

selezione del gamete malato che fa aumentare di molto la presenza di soggetti eterozigoti

MALATTIE DEL DNA MITOCONDRIALE

I mitocondri contengono DNA in forma di plasmidi circolari da 2 a 10 plasmidi per mitocondrio e codificano quasi esclusivamente per

enzimi coinvolti nella fosforilazione ossidativa. I diversi tessuti possono contenere diverse quantità di materiale genico perché oltre al

fatto che ogni mitocondrio può contenere più o meno plasmidi ho il fatto che diverse cellule differenziate possano contenere quantità

molto diverse di mitocondri a seconda della loro attività metabolica, ed è proprio su questo aspetto che si basa l’ereditarietà delle

mutazioni a carico del genoma mitocondriale, infatti solo le donne sono in grado di trasmettere queste mutazioni e le malattie

annesse perché gli ovociti sono estremamente ricchi di mitocondri mentre gli spermatozoi li perdono durante la fertilizzazione.

Per questo motivo un uomo malato non potrà mai trasmettere la malattia ai figli mentre la donna la trasmette sempre a tutti i figli sia

maschi che femmine.

Le malattie che originano da queste mutazioni puntiformi è normalmente di tipo degenerativo e colpisce muscoli, cuore e SNC con

progressione irrefrenabile della malattia; un esempio è la neuropatia ottica ereditaria di Leber che porta a progressiva neuro

degenerazione che causa la cecità

La malattia può presentarsi in diverse forme di gravità a seconda della presenza di più plasmidi mutati nello stesso mitocondrio e

quindi la coesistenza di mitocondri sani e mitocondri mutati che portano a un’espressione più o meno grave della malattia 39

L’epigenetica

L’epigenetica riguarda tutto cioè che regola la trascrizione genica senza però andare a modificare il DNA in senso stretto e quindi non

parliamo più di mutazioni a livello delle basi azotate la mutazioni a livello delle proteine istoniche o di tutti quei sistemi che regolano la

compattazione e quindi la trascrizione del genoma

I meccanismi epigenetici fungono da interruttori molecolari che permettono di accedere o spegnere i geni in uno spazio-tempo

predeterminato.

so infatti che la cromatina per essere trascritta deve poter essere raggiungibile da tutti gli enzimi di trascrizione e quindi dovrà passare

da uno stato altamente condensato (etero cromatina) a uno stato de condensato sciolto (eucromatina) . anche in questo caos

questi fenomeni altamente programmati possono andare incontro a mutazioni e quindi a effetti simili alle mutazioni genetiche pure

perché la mancata possibilità di trascrivere un gene equivale al danno al gene stesso.

Metilazione del DNA a livello delle CpG

le isole CpG sono zone del DNA caratterizzate da sequenze CG che si trovano spesso in prossimità del promotore del gene, la

metilazione di questa posizione provoca l’impossibilità di trascrivere il gene in esame e quindi è un segnale di spegnimento.

la metilazione è ad opera delle DNMT (DNA metil transferasi) di cui conosco 3 isoforme:

DNMT1: si occupa di copiare le metilazioni nel filamento di DNA appena duplicato durante la mitosi e mantenere così gli stati

di spegnimento di alcuni geni

Altre: contribuiscono alla metilazione “de novo”

La metilazione può avvenire ance in zone non così specifiche e risultare una metilazione globale per stabilizzare il genoma con gli

istoni ma non parliamo più di sequenze importanti come i primer

Modificazione degli istoni:

le modifiche a livello degli istoni sono post-traduzionali e riguardano l’aposizione di sistituenti alle code istoniche per modificarne la

stabilità e quindi regolare la trascrizione del gene interessato ma soprattutto creano binding sites per fattori di trascrizione con

specifici domini di riconoscimento.

infatti normali sistituzioni istoniche possono modificarne le caratteristiche basiche e la capacità di legare il DNA invece in questo

caso vado a modificare solo le code, salvaguardando l’interazione col DNA ma aggiungendo fattori di trascrizione e diversa

condensazione

Small non coding RNAs – miRNA:

la regolazione genica può essere mediata da questi piccoli RNA non codificanti molto corti che sono codificati da specifici set di

geni del DNA, vengono trascritti come al solito , inviati nel citosol dove si legano a una proteina RISC che interagisce con mRNA

prima che venga tradotto e ne inibisce la traduzione. È quindi uno spegnimento in una seconda tappa della sintesi proteica.

Mentre prima segnavo il DNA ora spengo RNA

Inizialmente si pensava solo allo studio delle mutazioni geniche ma anche differenze nella regolazione dell’epigenetica possono essere

molto rilevanti e causare vere e proprie malattie, spesso a monte ho ancora una mutazione genetica però di un gene che codifica

per una proteina interessata nei fenomeni di epigenetica come una DNA metil transferasi

Epigenetica e cancro: le epimutazioni

Le epimutazioni sono infatti molto frequenti nel cancro e sono sempre a livello enzimi deputati alle modificazioni istoniche o alla

metilazione del DNA.. posso avere ad esempio 40

ipometilazione globale: è la prima mutazione epigenetica riscontrata a livello di moltissimi tumori e causa generazione di :

instabilità cromosomica e quindi favorendo la comparsa di nuove mutazioni che non fanno che peggiorare la

maturazione del tumore,

riattivazione di elementi trasponibili intragenomici: sono induttori della ricombinazione genica che spostano frammenti di

DNA causando molto danni

perdita di imprinting: normali fattori di regolazione che portano a ulteriore rischio

Ipermetilazione di isole CpG: inattivazione dei geni coinvolti del ciclo cellulare, infatti posso avere ipermetilazione di geni

oncosoprpessori e quindi il loro spegnimento

Modificazioni istoniche: i pattern degli enzimi deputati alla metilazione acetilazione ecc delle code istoniche sono trovati modificati

nelle cellule tumorali a causa della loro alterata espressione o mutazioni, questo provoca di conseguenza diverse reazioni sugli

istoni e quindi diversa regolazione dei geni interessati.

quindi metilazioni o acetilazioni anomale possono portare a attivazione della trascrizione o slicing della trascrizione

miRNA: l’espressione di miRNA varia tra tessuto sano e tumorale e tra i diversi tumori (come tutti i parametri visti prima e quindi p la

prova che l’epigenetica è fondamentale ) ho infatti la down-regolation di molti sottotipi di miRNA con la perdita di funzionalità dei

geni oncosoppressori che necessitavano dell’interazione con i miRNA

Epigenetica e invecchiamento

Nell’invecchiamento sono infatti riscontrate epimutazioni simili a quelle riscontrabili nei tumori cioè ipo e iper metilazione del DNA,

downregolation degli enzimi deputati alle modificazioni istoniche.

un esempio sono le sirtuine e cioè proteine deputate alle modificazioni istoniche che portano alla regolazione di molte funzioni

cellulari come la regolazione del ciclo cellulare, risposta allo stress metabolico. Sono infatti regolate dallo stato nutrizionale (teoria

secondo cui la restrizione della dieta allunga la vita)

Epigenetica e fattori ambientali

È dimostrato che alcuni aspetti della dieta e in generale molecole assunte possono interferire con i processi di epigenetica:

dieta e stile di vita: i figli nati da madri esposte a restrizioni caloriche durante la gestazione risultano sottopeso nell’età adulta

(imprinting anche a cavallo tra 2 generazioni)

infezioni batteriche

cure materne: in laboratorio i topi cresciti con la madre hanno ipometilazione dei recettori glucocorticoidi e diversa espressione

genica 41

PATOLOGIA PERINATALE

Le malattie congenite sono quelle che il bambino presenta alla nascita e non derivano obbligatoriamente da mutazioni genetiche,

infatti possono essere causate da sindromi cromosomiche (il più delle volte letali e che causano aborto spontanei o nati morti) oppure

essere determinate da agenti teratogeni, ambientali, virus o condizioni della madre. Il feto è suscettibile a stimoli esterni fin dalle prime

fasi della fita:

anomalie cromosomiche: stanno a monte di tutto perché sono ereditate dai genitori a causa di mutazioni incontrollate e causano

nella maggior parte dei casi morte del feto

reimpianto: periodo che comprende i primi 8-10 giorni.

l’esposizione a agenti ostili in questa prima fase può dare un effetto tutto o nulla: cioè posso avere morte dell’embrione oppure nei

casi in cui ho sopravvivenza dello zigote posso avere danni a livello del blastomero (ammasso di cellule ancora totipotenti che si

sta impiantando nell’utero) che va incontro a divisione incompleta e da vita ai gemelli siamesi che potranno essere simmetrici e

cioè legati per una parte del corpo o asimmetrici in cui uno dei 2 gemelli si sviluppa correttamente e l’altro è solo un rudimento

non sviluppato

organogenesi: 12 settimane.

È in assoluto la fase più delicata dello sviluppo del feto perché è la fase in cui si ha differenziazione permanente delle cellule dei

vari tessuti a formare gli organi che poi dovranno solo andare incontro a maturazione e l’esposizione a genti ostili porta a

MUTAZIONI

dopo il terzo mese di gravidanza

gli agenti teratogeni non comportano più danni al feto che in questa fase risentirà solo di alterazioni di processi di ristrutturazione,

maturazione e adattamento funzionale.

in particolare negli untimi 2 mesi posso andare incontro a DEFORMAZIONI e cioè a danni causati da forze meccaniche e anomalie

della posizione fetale. Le cause infatti possono essere, diminuito liquido amniotico che schiaccia il feto contro la cavità uterina

causando danni al padiglione auricolare, contrattura degli arti e ipoplasia polmonare, altre causa possono essere parti

plurigemellari o immobilità del feto (danni al SN lo rendono paralizzato e non muovendosi ha delle deformazioni)

malformazioni:

posso avere moltissimi tipi di versi di malformazioni dovuti a molteplici agenti scatenanti, uniti a fattori ambientali, predisposizione

genetica e altro:

agenesia: assenza direttamente dell’abbozzo dell’organo

aplasia: presenza solo dell’abbozzo dell’organo non sviluppato

ipoplasia: sviluppo solo incompleto dell’organo

distrofico: mancata fusione delle strutture simmetriche come la sfina bifida

artesia: formazione incompleta di un lume

difetti di involuzione: mancata scomparsa di un tessuto prettamente fetale

difetti di divisione: separazione incompleta (dita)

ectropia: l’organo è situato al di fuori della sua sede

distropia: permanenza di un organo nel sito embrionale mentre nello sviluppo si sarebbe dovuto spostare

l’unioni contemporanea di diverse anomalie porta a una SINDROME.. la maggior parte delle malformazioni ha eziologia ignota in

modo specifico ma ci sono dei fattori noti di cui abbiamo la certezza causale: 42

malattie genetiche

agenti teratogeni: anche in questo caso non sono ancora state provate con certezza tutte le molecole in grado di dare

teratogenicità ma di alcune se ne ha già la certezza. Esistono infatti farmaci che danno teratogenicità solo in alcune specie e per

sicurezza non vengono usate sull’uomo e di contro molecole come la talidomide non teratogene per il topo la per l’uomo si.

facciamo principalmente 2 esempi di molecole teratogene

sindrome alcolica fetale:

il consumo di alcol in modo costante e al di sopra di certi quantitativi durante la gravidanze porta a una serie di mutazione che

racchiudo sotto questo termine di “sindrome”

ho danni soprattutto al livello della differenziazione e sviluppo del SNC: microcefalia, ritardo mentale, ritardi di crescita, tipica

fisionomia della faccia schiacciata

tuttavia non è possibile individuare una concentrazione “sicura” di alcol assumibile perché la suscettibilità oltre a cambiare di

molto di specie in specie , varia molto anche da sogetto a soggetto e quindi in soggetti sensibili, a concentrazioni dimezzate

posso avere comunque presentazione di questa sindrome

difetti di chiusura del tubo neurale dovuti a carenza di acido folico nel primo mese

è un esempio per indicare quando siano delicate le prime 9 settimane di gravidanza e in questo caso parliamo addirittura del

primo mese in cui se si ha carenza della vitamina acido folico si va incontro a difetti di chiusura del tubo neurale. Infatti una

buona assunzione di questa vitamina riduce del 50% i casi di questa patologia che è la spina bifida che come abbiamo detto

è un principio secondo cui il feto chiude e salda strutture simmetriche dell’organismo

malattie materne:

il fattore più importante materno di rischio è l’infezione da parte di microorganismi in grado di infettare anche il feto e causare

disturbi nell’embriogenesi e quindi malformazioni. Queste infezioni sono denominate sindrome TORCH che è un acronimo delle

infezioni che danno malformazioni fetali:

si trasmette tramite delle cisti presenti nelle feci dei gatti e in carne suina e bovina non ben cotta.

L’infezione della madre porta a trasmissione al feto con possibilità che:

il feto nasca morto

Cecità

T toxoplasmosi Calcificazione periventricolare: reazione dovuta a infiammazione nel SNC

Ritardo mentale

spesso asintomatica alla nascita può svilupparsi in seguito

SIFILIDE

le lesioni a livello del feto si presentano solo dopo il 4° mese di gravidanza e cioè quando il feto comincia

a sviluppare il sistema immunitario e quindi ipotizziamo che i danni siano fatti principalmente dalla risposta

immune. La malattia può presentarsi immediatamente alla nascita oppure dopo mesi o anni con diverse

gravita . nel primo caso ho lesioni diffuse in molti organi

O other VARICELLA ZOSTER

l’infezione può raggiungere il feto e portare a :

Ipoplasia degli arti

Atrofia corticale del cervello

Lesioni cutanee

danneggia il feto solo se la madre manifesta la malattia nelle prime 20 settimane della gravidanza e

l’incidenza di malattie congenite aumenta sempre più se l’infezione avviene nelle prime 8 settimane. La

malattia causa:

R rosolia Sordità di tipo nervoso

Malattie cardiache

Ritardo mentale

è la più comune e subdola perché spesso non da sintomi nella madre ma causa al feto:

Riduzione dell’udito

C citomegalovirus Calcificazione periventricolare

Anemia polmonite

questo virus non infetta immediatamente in feto attraverso la placenta ma lo infetta duante il passaggio

nella vagina al momento del parto se la madre presenta l’infezione in modo attivo. Il bambino può allora

andare facilmente incontro a :

H herpesvirus Morte

Danni neurologici permanenti

Calcificazioni intracraniche 43

PATOLOGIA DELL’APPARATO RESPIRATORIO

È importante fare dei cenni morfofunzionali dell’apparato respiratorio in modo da comprendere i meccanismi patologici:

suddivido l’apparato respiratorio in 3 settori:

vie aeree superiori: naso e faringe

vie aeree inferiori: laringe trachea e bronchi

polmoni: somma degli alveoli polmonari

è importante ricordare che tutte le mucose sono ricoperte da un film mucoso prodotto da alcune ghiandole contenute nel tessuto

epiteliale che viene drenato continuamente dalle cellule epiteliali dotate di ciglia che costituiscono il principale meccanismo di

difesa del sistema.

mentre i bronchi sono le vie di maggiori dimensioni e sono sostenute da placche cartilaginee , che permettono di mantenerle sempre

aperte, i bronchioli perdono questa struttura e essendo sempre ricoperti da tessuto muscolare possono andare incontro a collasso

completo e ostruzione della via se la muscolatura si contrae in modo incontrollato. Le vie terminano infine che i bronchioli che si

aprono a formare gli acini che costituiscono i veri e propri alveoli caratterizzati da essere in stretto contatto tra loro (vi sono dei fori che

li mettono in comunicazione) e racchiusi da un semplice bistrato cellulare (epitelio alveolare) formato da:

primo strato: pneumociti di tipo 1: semplici cellule appiattite che formano lo strato

pneumociti di tipo 2 : molto meno frequenti e presenti immersi nelle 1 che però producono il surfattante: molecole

antipatiche in grado di impedire il collasso alveolare perché grazie alle loro caratteristiche di idrofilia e lipofilia si frappongono tra la

fase acqua del film mucoso e l’aria (come nelle bolle di sapone)

e che inoltre hanno capacità proliferativa e quindi nel momento in cui si ha una lesione infiammatoria la loro proliferazione

perfette di riparare il danno

secondo strato: membrana basale che in alcune zone è completamente fusa con quella capillare per facilitare gli scambi mentre

dove non ho il capillare ho piccoli spazi interstiziali dove trovo fibre elastiche e fibroblasti

adesi agli alveoli trovo i macrofagi di tessuto originati dalla differenziazione dei monociti ematici

sintomi delle malattie respiratorie

prima ancora di analizzare nel dettaglio i sintomi di un paziente è imporante valutarne l’anamnesi e quindi constatare se ci sono casi

di familiarità, eventuale esposizione al fumo (entità e durata), occupazione (esposizione a agenti inquinanti) possibilità di allergeni

ambientali, farmaci o infezioni

sintomi:

dispnea: difficoltà respiratoria e mancanza del respiro che si presenta normalmente sotto sforzo ma nei casi più gravi anche a

riposo, è dovuta all’aumento del lavoro respiratorio che può essere causato da molti disturbi dell’apparato come l’ostruzione delle

vie, ridotta estensibilità polmonare, lesioni. Ma anche da malattie non correlate al polmone come l’anemia o insufficienza

cardiaca

tosse: è una risposta a fenomeni irritativi. Un’irritazione o un disordine nella parete porta a stimolazione dei recettori che attraverso il

nervo vago arrivano al centro midollare della tosse che invia un messaggio alla muscolatura espiratoria che causa la tosse.

la tosse si può accompagnare alla produzione di escreato che talvolta caratterizza la causa dell’irritazione

emottisi: emissione di sangue durante la tosse, puro o mischiato all’escreato. Spesso è dovuto a bronchite cronica ma può

significare molte cose come la necrosi pleurica, polmonite o tumore polmonare ( o tubercolosi) 44

dolore toracico: dovuto alla pleurite perché l’irritazione della pleura porta a sfregamento durante l’ispirazione che da senso di

dolore

ho poi regni fisici della malattia riscontrabili:

anomalie nella frequenza respiratoria: può essere tachipnea (respiri rapidi e superficiali) o iperpnea (rapidi e profondi)

cianosi: nel caso che l’ipossia sia causata da uno scompenso dell’apparato respiratorio ho cianosi di pelle e mucose e quindi

generalizzata (colore blu) altre cause invece come il freddo o l’anemia danno cianosi solo della pelle e non delle mucosi perché il

sangue viene convogliato agli organi interni e solo la pelle soffre di ipossia

rumori respiratori

addensamento polmonare: riconosciuto dal fremito della voce

Malattie delle vie respiratorie 1. malattie infettive delle vie respiratorie

a. vie respiratorie

raffreddore

rafingite , laringite, croup (tutte) e bronchite

influenza

b. polmone

polmonite e broncopolmonite

ascessi polmonari

tubercolosi

infezioni da funghi

2. malattie non infettive

c. malattie granulomatose del polmone - sarcoidosi

d. sindromi di sofferenza respiratoria

e. malattie interstiziali del polmone – polmonite da ipersensibilità

f. malattie ostruttive del polmone

bronchite cronica ed enfisema

asma bronchiale

bronchiectasia

fibrosi cistica

discinesia ciliare primaria

3. tumori del polmone

4. malattie e versamenti pleurici

5. pneumotorace

1. malattie infettive delle vie respiratorie – superiori e inferiori

le patologie delle vie aeree (e quindi ad esclusione di bronchi e polmoni) sono quasi esclusivamente per causa infettiva:

principalmente virale ma anche batterica (soprattutto per infezione secondaria)

le infezioni sono causate principalmente da 5 virus:

rinovirus

coronavirus

parainfluenzale

influenzale

respiratorio sinciziale 45

questi virus infettano principalemtne le vie aeree superiori e quindi naso, gola faringe, talvolta laringe, e solo nei casi più forti si

estendono a laringe e bronchi. La sintomatologia varia a seconda di dove si insedia il virus e è raro riuscire a distinguere l’eziologia

dell’infezione perché i diversi virus non hanno caratteri fortemente distinguibili

raffreddore o rinite – rinovirus e coronavirus

causato principalmente a rhinovirus e coronavirus infetta durante tutto l’anno con frequenza maggiore nei bambini, la diffusione è

mediata dalle goccioline respiratorie per contatto diretto (mano- mano e poi occhi)

questi virus non sono citolitici infatti non comportano un danno o un’infiammazione massiccia ma sono in grado di produrre

citochine pro infiammatorie causando infiltrazione di leucotrieni. Attacca quasi esclusivamente le vie aeree superiori ma può avere

2 diverse complicazioni:

sinusite batterica: è quindi una infezione secondarie che vede la proliferazione dei batteri se nei setti nasali ristagna del muco

e che quindi causa poi infiammazione dei setti nasali con cefalea e febbre

otite batterica: soprattutto nei bambini sotto i 6 anni

rafingite , laringite, croup (tutte) e bronchite – influenzale, parainfluenzale e adenovirus

spesso è l’estensione della rinite alle vie aeree inferiori ma sono più che altro altre tipologie di virus a attaccare queste diverse

zone:

virus parainfluenzali

influenzali

adenovirus

a seconda della parte che colpiscono danno diversi sintomi:

faringe: mal di gola, faringe arrossata. Se ho anche la presenza di essudato allora significa che si è sommata un’infezione

batterica

laringe: il sintomo caratteristico è la difficoltà nella fonazione e la raucedine perché appunto la laringe è la parte più profonda

della gola dove trovo l’epiglottide (che si può infiammare) e le corde vocali appunto.

tra le forme più rare riconosco :

l’epiglottidite acuta che è appunto infiammazione dell’epiglottide caratterizzata da edema e che può dare ostruzione

o delle vie respiratorie

difterite: malattia batterica caratterizzata da aprticolari endotossine che lesionano l’epitelio della laringe ma che danno

o anche effetti sistemici (tipica solo dei bambini)

ricordiamo ance brevemente le malattie non infettive della laringe:

polipi alle corde vocali: formazione di strutture rotondeggianti sulle corde vocali di tessuto fibroso dovute al troppo utilizzo

o della voce (cantanti) e che non degenerano mai in tumore perché è una modifica della stroma e non delle cellule

papillomi squamosi: dovuti dal papillovirus possono presentarsi nel bambino infettato al momento del parto dove spesso

o scompaiono , mentre nell’adulo ho la possibilità che degeneri in cancro

carcinoma a cellule squamose: dovuti a fumo, alcol e asbesto (o degenerazione dei papillomi) se collocati nella glottide

o (sotto l’epiglottidenormalmente originano dalle corde vocali) raramente metastatizzano e sono facilmente asportabili e

curabili, mentre se sono collocati sopra l’epiglottide sono più pericolosi

croup: infezione contemporanea di laringe faringe e bronchi , avviene solo nei bambini tra i 3 e i 5 anni e va distinta da

epiglottide acuta e difterite

influenza – virus influenzali ortomixovirus A B e C

a differenza delle riniti sono infezioni che si concentrano solo in 3 mesi invernali dell’anno, compaiono molto velocemente, sono

fortemente infettivi e scompaiono altrettanto velocemente. Possono interessare sia le vie alte che quelle basse respiratorie

causando raffreddore, faringite, laringite, bronchite, sintomi sistemici

la caratteristica di questi virus è che causano direttamente citotossicità e quindi oltre a dare un danno più esteso, una risposta

infiammatoria più intensa rendono anche la zona più suscettibile a infezioni batteriche secondarie

l’influenza A causa le epidemie più estese e gravi perché è caratterizzata da una forte variazione antigenica che può causare

pandemie quando la mutazione è estesa o normale infettività quando la mutazione è puntiforme. Inoltre causa epidemie più

estese e con sintomi più gravi rispetto alla B mentre la C causa solo casi sporadici e non vede e proprie epidemie.

anche in questo caso posso solo curare la sintomatologia (come sempre quando ho solo un virus e non un batterio)

la complicazione più frequente è la polmonite che può essere causata dall’estensione del virus stesso (più grave ma meno

frequente) batterica secondaria o mista

1. malattie infettive delle vie respiratorie – polmonari

1. polmonite e broncopolmonite:

le infezioni polmonari sono quelle infezioni che colpiscono bronchi, bronchioli fino agli alveoli polmonari e sono quindi descrivibili 46

come infiammazioni del parenchima polmonare. Sono spesso causa della diffusione dell’antigene dalle vie aeree superiori o inferiori

viste prima, all’interno dei bronchi (dopo l’epiglottide) e questa infezione può avvenire in 2 modi:

secrezioni orofaringee

aspirazione di piccole quantità di : avviene normalmente soprattutto nel sonno (difetto di deglutizione)

o e consente l’ingresso dei microorganismi (Soprattutto batteri) nei bronchi. Questi causeranno polmonite solo se dotati di una

particolare carica batterica o virulenza (quantità e qualità) perché le difese immunitarie polmonari sono normalmente molto

efficienti grazie al continuo drenaggio del muco e ai macrofagi alveolari

nell’aria aspirata

microorganismi presenti : questa via di infezione è molto più rara perché nell’aria aspirata i virus o batteri sono

o presenti in quantità nettamente minore e quindi saranno in grado di causare infezione sono il caso di sistema immunitario basso o

in caso di un tasso di virulenza molto alto come il batterio della legionellosi

più raramente posso avere: diffusione ematica da infezioni distanti, diffusione diretta di un infezione in un organo adiacente

o come il fegato o per ferite penetranti

osserviamo quindi che le principali infezioni del polmone sono mediate da batteri ma possono essere , meno frequentemente, causa

da virus funghi o clamidie. Ricordiamo inoltre che, mentre le vie aeree (soprattutto superiori:nao-oro-faringeo) sono caratterizzate da

una normale flora batterica, il polmone (bronchi, bronchioli e alveoli) sono sterili.

Posso classificare le polmoniti in 2 diverse forme a seconda di come si manifesta la patologia:

polmonite tipica:

caratterizzata da febbre alta improvvisa, tosse produttiva, dolore pleurico, segni evidenti di addensamento polmonare.

Causata da batteri: soprattutto S. Pneumoniae, mentre in ospedale da gram meno più virulenti. Spesso dopo rinite acuta o infezioni

del tratto respiratorio superiore

polmonite lobare: più rara e si diffondono velocemente in un intero lobo del polmone grazie alla diffusione attraverso il liquido

prodotto dall’edema degli alveoli che diffonde da un alveolo all’altro grazie ai fori che li mettono in comunicazione invadendo

così tutto il lobo in esame

broncopolmonite: non interessa più sezioni estese del polmone ma si localizza in piccoli addensamenti in focolai sparsi. Coinvolge

prima i bronchioli e poi va a infiammare anche l’alveolo

entrambe queste forme di infiammazione attraversano gli stessi stadi:

congestione :

o congestione dei vasi che circondano gli alveoli e quindi è una forte vasodilatazione tipica dell’infiammazione. Segue aumento di

perleabilità con uscita di edema che riempie gli alveoli (essudato) e iniziano a penetrare i primi neutrofili.

se l’essudato è così esteso da passare attraverso i fori tra gli alveoli allora si innesca polmonite lobare, altrimenti o

broncopolmonite circoscritta in queste zone

epatizzazione rossa:

o la vasodilatazione persiste e quindi il polmone è di colore rosso. Il parenchima (essudato e spazi tra le cellule) inizia a diventare

solido grazie alla formazione massiccia di una rete di fibrina polimerizzata nell’alveolo (nell’essudato) e la quantità di neutrofili

aumenta molto

epatizzazione grigia:

o riduzione della congestione vasale (i vasi si restringono) e penetrano nell’alveolo i macrofagi deputati alla distruzione e rimozione

della fibrina che ostruisce l’alveolo dall’ingresso di aria

risoluzione:

o massima attività dei macrofagi con progressiva scomparsa per digestione della fibrina, l’essudato poi viene in parte riassorbito

dal sistema nelle vie linfatiche e in parte eliminato con l’espettorato. La digestione della fibrina permette quindi di liberare di

nuovo le vie aeree e soprattutto evitare il processo di cicatrizzazione che normalmente segue l’infiammazione e che

chiuderebbe gli alveoli.

Il processo di addensamento ricordo che è visibile con le radiografie

polmonite atipica:

l’inizio è meno evidente infatti la febbre rimane bassa, la tosse non è produttiva (secca) e non si vedono segni di addensamento

parenchimale infatti la radiografia al torace non è così chiara.

causate soprattutto in casi particolari da micoplasma pneumoniae e clamidie

2. ascessi

sono causati principalmente dall’aspirazione di materiale orofaringeo infetto, oppure do complicazioni di bronchiti in atto. Più

comunemente di origine batterica aerobia o anaerobia o entrambe ma sempre caratterizzata da batteri in grado di produrre

necrosi tissutale. Se le zone necrotiche sono molte e di piccole dimensioni, parlo di polmonite necrotizzante se invece la zona di

necrosi è una o 2 e di dimensioni maggiore (>2 cm) allora parlo di un vero e proprio ascesso visibile anche con la radiografia come

47

una cavità piena di fluido.

una volta che il sistema immunitario ha ucciso il batterio, il materiale di necrosi viene eliminato dalla sua cavità con espettorato

maleodorante attraverso le vie aeree

3. tubercolosi

malattia infettiva SISTEMICA prodotta dal mycobacterium tubercolosis che nella maggior parte dei casi colpisce esclusivamente il

polmone causando una malattia granulomatosa sistemica.

si contrae per inalazione di goccioline respiratorie contenenti il micobatterio: caratteristica della malattia è che nella forma attiva

queste goccioline sono estremamente ricche di micobatteri (forte carica batterica determinante per l’instaurazione dell’infezione) e

rimangono in sospensione nell’aria a lungo e questo caratterizza la forte virulenza e continua comparsa di casi: infatti, sebbene nei

paesi occidentali sia drasticamente diminuita, è ancora fortemente presente nei paesi in via di sviluppo e oggi in ricomparsa

associata a AIDS e immigrazione.

la patogenesi è caratterizzata da diverse fasi:

fase iniziale – immunità aspecifica- asintomatica

il contatto con i micobatteri provenienti da goccioline respiratorie a alta carica batterica avviene a livello degli alveoli polmonari

in cui subito ho attivazione di una risposta aspecifica in cui i macrofagi tissutali fagocitano il micobatterio cercano di ucciderlo

per poi presentare gli antigeni ai linfonodi.

questi macrofagi aspecifici però non sono in grado spesso di uccidere il micobatterio che è caratterizzato da 4000 geni

impegnati nel meccanismo di virulenza come il gene katG in grado di produrre catalasi e quindi proteggere il micobatterio dalle

specie radicaliche dell’ossigeno, inoltre è caratterizzato da una parete batterica e da una capsula estremamente resistenti agli

attacchi.

per questo motivo i micobatteri che sopravvivono agli attacchi citotossici aspecifici dei macrofagi tissutali cominciano a

proliferare all’interno del macrofago stesso fino a causarne la lisi e quindi diffondere nel polmone

i macrofagi che sopravvivono portano l’antigene a livello dei linfonodi svolgendo il loro compito di cellule APC e attivando la

risposta immunitaria specifica ma se la lisi avviene a questo livello i micobatteri possono diffondere in tutto l’organismo attraverso

i vasi

formazione del granuloma – immunità cellulo mediata

dopo 2-4 settimane ho attivazione dell’immunità specifica: i macrofagi a livello linfonodale attivano le cellule T ,attivando una

H

risposta T 1 e quindi mediata da macrofagi e non da anticorpi: infatti le cellule Th producono IL 2, THF e interferone che

H

conferiscono ai macrofagi specificità e quindi la capacità di eliminare i micobatteri , assumono infatti la capacità di produrre

ossido nitrico fondamentale per l’attività battericida in questo caso di resistenza.

i macrofagi specifici quindi circondano la zona di infezione : nucleo centrale caseoso, composto dai residui dei macrofaci

tissutali lisati e dal micobatterio libero e bloccano così la proliferazione, esternamente alla capsula di macrofagi specifici ho una

corona di cellule giganti ci Langhans e i linfociti che continuano a produrre linfochine per attivare e richiamare macrofagi

specifici: ho formato il granuloma.

ricordo inoltre che il nucleo centrale caseoso non è formato solo dalla morte dei macrofagi aspecifici ma anche da una necrosi

caseosa causata dalla produzione delle citochine da parte di linfociti e macrofagi durante la risposta immunitaria e che hanno

carattere citotossico andando a lesionare il tessuto polmonare. Quindi il danno tissutale non è causato da tossine batteriche ma

dalla risposta immunitaria prodotta che però è fondamentale per circoscrivere l’infezione al granuloma e impedire che diffonda

in molti focolai (come avviene nell’HIV)

la formazione del granuloma, la stimolazione e infiammazione dei linfonodi mi da per definizione la formazione del complesso

primario di Ghon (granuloma specifico di queste infezioni)

l’importanza della risposta Th1 è stata dimostrata perché nei soggetti che soffrono di AIDS e ch hanno una scarsissima

popolazione di queste cellule, l’infezione propaga rapidamente e si diffonde in tutti il polmone con molti focolai e granulomi e le

lesioni non circoscritte si ingrandiscono causando necrosi di aree polmonari e di tessuti contigui

evoluzione del granulona

la lesione granulomatosa cicatrizza formando un nodulo fibroso che può calcificare. Alcuni micobatteri presenti nel cuore di

necrosi caseosa o in alcuni macrofagi aspecifici possono sopravvivere e rimanere in forma quiescente, per mesi o anni e nel

momento in cui il soggetto ha un abbassamento delle difese immunitarie può riattivarsi e causare un’infezione secondaria

possibile riattivazione

dopo una infezione primaria come visto fin ora, il micobatterio può risvegliarsi e causare una seconda infezione. infatti le infezioni

primarie sono tipiche nei bambini, in soggetti immunosoppressi e talvolta in adulti predisposti. 48

ricordo che nella presentazione dell’antigene al sistema immunitario avevo diffusione linfoematogena pre allergica in cui

appunto il micobatterio diffondeva in tutto l’organismo anche se non sempre causava granulomi extrapolmonari.

nella TBC primaria ho normalmente localizzazione del granuloma di primo contatto nella porzione superiore del lobo inferiore del

polmone (diciamo a metà del polmone)

nella TBC secondaria posso avere riattivazione del granuloma calcificato di localizzazione primaria oppure riattivazione di unoi

dei siti di diffusione linfoematogena pre-allergica . in questo caso ho la formazione di un nuovo focolaio che però è normalmente

localizzano nelle zone apicali del polmone e non rimane più localizzato in un solo granuloma ma si diffonde in modo miliare del

polmone (come tanti grani di miglio, questa situazione la vedo nelle infezioni primarie solo in malati di AIDS che non riescono a

fermare l’infezione) o in tutto l’organismo (più frequente la diffusione extrapolmonare rispetto all’infezione primaria)

l’immunizzazione contro il micobatterio (risposta Th1) non protegge da una riattivazione secondaria ma è riscontrabile per

osservare se un soggetto è venuto a contatto con il micobatterio in passato o per vedere se il vaccino (antigene vivo disattivato)

ha avuto effetto , e si riscontra tramite il test della tubercolina: proteina antigenica che causa una risposta di immunità cellulare

nelle cute

in conclusione ho : micobatterio entra, i macrofagi lo fagocitano non riescono a ucciderlo e lo presentano ai linfociti Th. I linfociti Th attivi migrano nel

polmone e producono linfochine attivatorie innescando la risposta Th1 che è resposabile dell’attivazione dei macrofagi, ho contemporaneamente

attivazione dei macrofagi specifici e danno tissutale causato dalle linfochine stesse. I macrofagi attivi riescono a uccidere i micobatteri e impedire che

l’infezioni proliferi, si forma quindi un granuloma che ricopre la zona di necrosi e annienta i micobatteri attivi. I micobatteri silenti presenti nel granuloma

possono in seguito riattivarsi non infettive :

2.

a. malattie granulomatose del polmone – tubercolosi e sarcoidosi

le malattie granulomatose del polmone sono la tubercolosi e la sarcoidosi e possono rientrare in questa classificazione anche alcuni

vasculiti granulomatose.

la sarcoidosi è una malattia multi sistemica idiopatica che colpisce con grande prevalenza i polmoni (ma non esclusivamente i

polmoni perché trovo granulomi in tutto l’organismo, ma con meno incidenza). Idiopatico significa che per questa malattia, come

altre, non è stata individuata con certezza una causa scatenante infatti sembrano giocare un ruolo importante il clima (diffusione

della malattia nel nord Europa) predisposizione genetica, infettività o agenti contaminanti. Sappiamo solo che la patologia si

manifesta a causa di una iper risposta immunitaria mediata dalla cellule T helper CD4+ tramite attivazione Th1 come nella tubercolosi

ma questa volta non conosciamo l’antigene scatenante che potrà essere un antigene esogeno o un auto antigene.

Ho attivazione delle cellule TH CD4+ che portano all’attivazione dei macrofagi specifici che circondano l’antigene ignoto, intorno ad

essi ho una corona di linfociti TH e esternamente ho cellule giganti di Langhans come nella tubercolosi , posso avere poi uno strato

esterno di calcificazione laminare ottenendo i corpi di Shaumann che sono granulomi non caseosi nel parenchima polmonare.

Anche in questo caso i linfociti T producono citochine e interferone gamma che attiva i macrofagi ma stimola anche la produzione di

collagene (addensamenti)

La sarcoidosi può quindi rimanere asintomatica perché non ho deterioramento del tessuto o infiammazione a catena ,ma si

presentano sintomi anche molto gravi , fino a causare la morte nel caso in cui la malattia rimane attiva troppo a lungo e l’eccessiva

formazione dei granulomi vada a intaccare la funzionalità dell’organo; nella maggior parte dei casi invece i granulomi, finito lo stimolo

immunitario dissolvono o causano solo piccoli cicatrici.

sintomi

I principali sono a livello polmonare proprio perché i granulomi si concentrano soprattutto a questo livello con una dispnea, a

secondo poi nel numero e portata dei granulomi negli altri organi posso avere miocardite, epatite granulomatosa, febbre.

esami di laboratorio

gli che mi permettono la diagnosi sono:

test di Kveim: strutta lo stesso meccanismo dell’esame con la tubercolina solo che non conoscendo l’antigene è complesso

inoculare specificatamente una sostanza che provochi una risposta allora viene ignettando un omogenato di tessuto contenente

granulomi e si verifica dopo ore una risposta ritardata mediata dalle cellule T H .

è un esame molto specifico ma poco usato a causa della difficoltà di reperire il materiale da ignettare

anergia cutanea: visto che le cellule T sono tutte concentrate nelle zone di formazione dei granulomi sono molto meno

concentrate in circolo e quindi ignettando sotto cute un antigene generico ho una risposta molto blanda

ipercalcemia e associati calcoli renali: in molti casi ho livelli circolanti di calcio troppo alti a causa di maggiore vitamina D a causa

dell’attivazione delle cellule epiteliali (i macrofagi specifici hanno origine epiteliale)

la terapia è principalmente a base di corticosteroidi al fine di diminuire la risposta immunitaria, la maggior parte dei soggetti va

incontro a guarigione completa senza danni, una parte presenterà danni irreversibili ma di scarsa portata e senza conseguenze

(piccole cicatrici nel parenchima) mentre il 10% è soggetto a continue forme ricorrenti che possono dare conseguenze più importanti

2. non infettive

b. sindromi di sofferenza respiratoria 49

Questa sindrome è caratterizzata da atelassia e cioè mancata perfusione del polmone nella sua interezza a causa di una mancata

produzione di sulfafattante (acifi grassi antipatici che mantengono gli alveoli dilatati durante l’espirazione) e che quindi porta a

collasso e chiusura degli alveoli che non sono più in grado di riempirsi di aria.

Questa sindrome differisce del neonato e nell’adulto rispetto alle cause ma la conseguenza è sempre questa:

sindrome da sofferenza respiratoria del neonato NRDS .

Il collassa del polmone è causato dalla mancata produzione di sufattante dovuta a

parto prematuro (prima della 30° sett non ho produzione sufficiente di surfattante),

parto cesario: la prodzoine finale di surfattante è promossa dalla produzione di cortisolo durante il parto (situazione di stress)

infatti la sintesi di surfattante può essere incentivata somministrando cortisolo alla madre

diabete materno: la somministrazione di insulina inibisce la sintesi di surfattante

ricordo che il surfattante è quello strato di acidi grassi che permette di ridurre la tensione alveolare superficiale durante

l’espirazione , infatti so che la pressione di collassa aumenta quando il raggio dell’alveolo diminuisce (appunto espirazione) e

riducendo la tensione superficiale evito il collasso.

l’atelettassia causa shunt intrapolmonare e quindi il sangue che arriva al polmone non comunica con gli alveoli e non si riempie

di ossigeno inoltre ho formazione della membrana ialina e cioè una membrana liquida esterna agli alveoli causata dall’edema

dei vasi ricco di proteine

normalmente al neonato viene dato ossigeno al 100% che però ha molti effetti collaterali come retinopatie e displasia

broncopolmonare in cui il danno alveolare acuto viene riparato con tessuto fibroso causando ostruzione delle vie aeree

come vedremo l’ostruzione può portare a enfisema: cioè dilatazione alveolare con danno alle pareti e infine fibrosi a placche

sindrome si sofferenza respiratoria acuta o dell’adulto – ARDS

anche in questo caso il sintomo primario è atelettasia causata da mancanza di surfattante ma la causa scatenante è ben diversa

rispetto a quella del neonato in cui semplicemente non ne avevo la produzione in partenza;

il meccanismo alla base del danno alveolare infatti è una risposta infiammatoria anormale che porta a richiamo massiccio di

neutrofili che portano a produzione di citochine pro infiammatorie, leucotrieni e attivazione del complemento che portano a

danneggiare l’endotelio polmonare tra cui gli pneumociti deputati alla funzionalità e alla produzione di surfattante.

ho quindi atelettasia causata da mancata produzione di surfattante ma anche forte vasodilatazione dei capillari polmonari

(dovuta alla normale infiammazione) e produzione di radicali liberi e proteasi da parte delle cellule del sistema immunitario che

portano alla produzione di membrane ialine.

Ho quindi minore espansione polmonare (rigidità) massiccio shunt polmonare, grave dispnea (spesso mortale) e nei soggetti che

sopravvivono il forte danno infiammatorio si risolve con una fibrosi polmonare permanente

2. non infettive

c. malattie interstiziali del polmone

È un gruppo eterogeneo di malattie che però ha in comune un progressivo accumulo di collagene nello spazio interstiziale dovuto a

una infiammazione acuta alveolare con accumulo di cellule infiammatorie seguita da una successiva fibrosi (o in alcuni casi

immediata) che porta a rigidificazione della strutturar polmonare che ne riduce l’elasticità.

il tessuti interstiziale è infatti quello strato molto fine compreso tra la membrana basale degli alveoli e i vasi e che quindi può causare

mal funzionamento degli alveoli stessi

L’infiammazione in alcuni casi passa inizia con processi granulomatosi se quindi poi da una fase fibrosa mentre in altri casi ho

un’infiammazione fibrotica fin dall’inizio. Questa malattia porta a:

dispnea

tosse non produttiva

rantoli diminuzione generalizzata di tutti i volumi e le capacità polmonari

può evolvere in una patologia ostruttiva se il danno si sposta dagli alveoli ai bronchi e bronchioli

le cause scatenanti di questa malattia sono :

sarcoidosi : processo già visto di infiammazione granulomatosa che si sviluppa appunto nel liquido interstiziale e che può portare

a fibrosi in queste zone

pneumoconiosi o malattia da polveri (del lavoro):

gruppo di malattie professionali caratterizzate dall’inalazione di polveri che possono predisporre a una lesione polmonare.

Costituisce la causa più comune di malattie interstiziali del polmone.

la malattia è quindi molto influenzata dal tempo e grado di esposizione alla polvere, alle dimensioni di essa (che profondità può

raggiungere) e dalla reattività della sostanza. Il meccanismo principale riguarda le cellule del sistema immunitario infatti queste

sostanze estranee vengono fagocitate dei macrofagi tissutali che iniziano a produrre IL-1 che innesca la venuta di altre cellule ma

50

soprattutto innesca immediatamente la fibrogenesi. Per questo ho la formazione di noduli (non granulomi perché ora parlo di

fibrosi ) composti da collagene disorganizzato; ho associato anche danno polmonare dovuto ai neutrofili richiamati che quindi

vanno a distruggere il tessuto e rimpiazzato da fibrosi..

la fibrosi polmonare progredisce quindi lentamente nel corso degli anni (tranne nel caso di sabbia contenente quarzo che ha una

decorrenza molto più veloce).

principali forme (cause diverse) della pneumoconiosi:

antracosi: causata dal carbone (polmone nero)

può passare da una semplice deposizione di polvere sul fondo del polmone a una vera e propria malattia infavidante causata

da fibrosi progressiva generalizzata.

come abbiamo detto prima ho intervento dei macrofagi che richiamano neutrofili tramite IL-1 e immediata fibrogenesi.

la malattia però presenta anche caratteristiche ostruttive perché causa enfisema centro lobulare e quindi la polvere di

carbone è in grado di innescare un processo di deterioramento delle strutture di sostegno a livello dei bronchioli che quindi

rimangono troppo dilatati e intrappolano l’aria durante l’espirazione.

se questa malattia si associa all’artrite reumatoide (Che so avere anche conseguenze sul polmone come vedremo nelle

collagenopatie) allora la malattia si aggrava e va sotto il nome di sindrome di Caplan

l’antracosi non porta a carcinoma ma sensibilizza alla tubercolosi e alle malattie ostruttive

silicosi: causata da biossido di silicio cristallino presente nel quarzo

causano la formazione di noduli nel polmone circondati da fibrosi concentriche che possono anche dare calcificazione a

guscio d’uovo , questo perché il quarzo oltre a attivare i macrofagi come prima può anche causarne la morte perché li

danneggia e quindi ho maggiore attivazione del sistema infiammatorio che mi porta a danni (fibromi) maggiori.

la silicosi non porta a carcinoma ma sensibilizza alla tubercolosi e anche in questo caso a sindrome di Caplan

Asbestosi: causata dall’asbesto

è l’unica che porta anche a carcinoma rispetto alle altre. Sono fibre estremamente sottili in grado di raggiungere gli alveoli e

penetrare nel tessuto

presente nei rivestimenti termici nelle resistenze (crisotilo)a differenza del silicio non porta alla morte dei macrofagi ma

comunque li stimola a produrre IL-1 e quindi causare rischiamo di neutrofili e fibrinogenesi : fibrosi

Berillio:

causa invece una malattia granulomatosa cronica senza caseificazione come la sarcoidosi e anche in questo caso aumenta

l’incidenza di carcinoma al polmone

polmoniti da ipersensibilità:

è un’alveolite allergica: è infatti un’infiammazione cronica causata da una risposta immunitaria cellulo mediata di tipo T 1 e quindi

H

con l’intervento di macrofagi specifici.

questa reazione allergica viene innescata dalla ripetuta esposizione a particolari allergeni come le spore batteriche, funghi (nel

fieno) preoteine vegetali che si liberano nei processi di lavorazione. E porta a richiamo massivo di cellule immunitarie nello spazio

interstiziale: neutrofili e monociti che portano a granulomi.

Polmone dell’agricoltore: causato dall’esposizione al fieno insediato da un fungo

normalmente la malattia svanisce quando non sono più a contatto con il fungo ma se l’antigene persiste può evolvere in fibrosi

polmonare cronica; questo accada quando la malattia si presenta in modo subacuto e non acuto in cui non ho picchi di

febbre e tosse e quindi non riconosco la polmonite che procede a fibrosi

Bagassosi: residui di fermentazione della canna da zucchero

Bissinosi: durante il processo di lavorazione del cotone, canapa e lino

Polvere di cereali

fibrosi polmonare idiopatica:

ricordo che idiopatica significa che non conosciamo ancora la causa specifica di questa malattia caratterizzata da

infiammazione e fibrosi in risposta a un danno che non conosciamo.

è caratterizzata da dilatazione degli alveoli che presentano una parete ispessita e fibrotica con forte infiltrazione di cellule

infiammatorie

collagenopatie:

malattie autoimmuni che colpiscono anche o solo il collagene e che possono interessare con diverso grado anche il polmone.

Artrite reumatoide:si formano appunto noduli reumatoidi nell’interstizio polmonare oltre a pleurite cronica

Sclerodermia: si forma fibrosi sub pleurica

Lupus eritematoso sistemica

da farmaci:

possono presentare la malattia interstiziale acuta o cronica e quindi curabile con la sospensione del farmaco o più subdola che

degenera 51

malattie da riempimento alveolare:

causate dalla presenza di sangue o fluidi negli alveoli che sviluppano fibrosi interstiziale. Un esempio è la sindorme di Goodpasture

che è una malattia autoimmune che presenta anticorpi anti-membrana basale degli alveoli e che quindi casa la distruzione della

struttura tramite risposta anticorpale citotossica di tipo II causando così un’emorraggia intraalveolare , il sangue viene in parte

raccolto dai macrofagi 2. non infettive

d. malattie ostruttive del polmone

Le malattie croniche ostruttive del polmone COPD possono essere causate dalla distruzione delle unità respiratorie (bronchioli dotti

alveolari e infine alveoli) oppure da un’alterazione che produce ostruzione dei bronchioli terminali.

Il fumo di sigaretta è la principale causa di COPS sotto forma di bronchite cronica e enfisema che sono le principali forme di questa

malattia, ma sotto questa definizione cadono anche l’asma, la fibrosi cistica e altre.

A differenza delle malattie polmonari interstiziali non ho contrazione del polmone ma al contrario un aumento di distensibilità e

diminuita elasticità polmonare, gli esami infatti dimostrano un aumento della capacità totale del polmone e del volume residuo come

se fosse sempre in massima espansione, ma nonostante questo si va in contro a ipossiemia perché questa maggiore espansione non

determina un respiro più profondo ma un intrappolamento dell’aria che non riesce più a uscire per espirazione perché gli alveoli non si

contraggono più avendo peso elasticità

Bronchite cronica e enfisema

Tratto queste 2 patologie insieme perché hanno la stessa eziologia e quindi spesso si presentano insieme, e il quadro clinico sarà dato

dalla prevalenza di un fenomeno sull’altro. Entrambi sono principalmente causati dal fumo.

Bronchite cronica : eccessiva produzione di escreto a causa di ipertrofia ghiandolare, ho anche ipetrofia delle cellula

caliciformi, infiammazione e perdita delle ciglia (metaplasia: diverso differenziamento) a livello dei bronchioli terminali che presentano

anche ipertrofia della muscolatura liscia.

nell’insieme ho infatti la formazione di tappi di muco che ostruiscono le vie e fibrosi delle pareti che rappresenta la componente

irreversibile della malattia.

quindi il fumo di sigaretta stimola eccessivamente i tessuti causando queste proliferazioni e infiammazioni che però non sono distribuite

in modo omogeneo nel polmone e i bronchioli si occludono in modo casuale nei 2 polmoni e in modo discontinuo causando marcate

variazioni tra ventilazione e perfusione (rapporto ventilazione perfusione), e vado quindi incontro a situazioni in cui alveoli perfusi non

vengono riempiti di nuova aria e quindi non ho arricchimento del sangue in ossigeno, ristagno di CO e quindi evidente cianosi.

2

per questo i soggetti colpiti da bronchite cronica vengono descritti come “gonfi blu” perché sono caratterizzati da cianosi e gonfiore

(edema provocato da insufficienza cardiaca)

Enfisema : causa un vero e proprio danno a livello dei tessuti degli alveoli provocato da una risposta infiammatoria dovuta al

fumo di sigaretta e allo spegnimento dei normali meccanismi di difesa contro di essa che quindi porta a danneggiare il tessuto

elastico degli alveoli e dei vasi che vi sono a contatto.

infatti questa malattia non presenza una vera e propria ostruzione che impedisce all’aria di entrare come prima ma ho difficoltà nel

farla uscire a causa della perdita di elasticità degli alveoli che rimangono dilatati e quindi ho un’ostruzione al contrario.

il fumo di sigaretta infatti oltre a causare infiammazione e quindi richiamo di neutrofili, inibisce anche l’enzima - antitripsina che

1

normalmente neutralizza le proteasi (elastasi : metabolizzano il tessuto elastico) che liberano i neutrofili in risposta all’infiammazione.

quindi ho contemporaneamente attivazione dell’infiammazione e inibizione dei meccanismi di difesa tissutale causando un

deterioramento dei tessuti

in questo caso non ho ipossia perché ho mantenimento del rapporto ventilazione-perfusione perché pur avendo meno scambio ho 52

perdita contemporanea di aria ricca di ossigeno e vasi che si deteriorano e quindi i vasi che sopravvivono riescono comunque a

raccogliere quantità sufficienti di ossigeno ma solo se il soggetto respira velocemente e serrando le labbra in modo da aumentare la

pressione dell’aria in entrata e permettere lo scambio (che avviene per differenza di pressioni dei bas) con i vasi . infatti prima questo

equilibrio non era mantenuto perché alcune zone del polmone era proprio prive di aria e gli scambi non erano permessi

la malattia in questo caso si presenta come “sbuffatori rossi” perché non ho cianosi ma ho una respirazione molto rapida

l’enfisema può essere causato anche da fattori genetici nel momento in cui il soggetto non presenta il gene che codifica per -

1

antitripsina e quindi ogni piccola infiammazione porta a danno dei tessuti e quindi enfisema.

posso avere diversi tipi di enfisema

enfisema centro lobulare: colpisce i lobi superiori e è caratterizzata dall’alterazione delle strutture di supporto dei bronchioli e l’aria

rimane intrappolata appunto nei bronchioli. Fumo di sigaretta

enfisema pan acinoso: ho l’attacco dell’intera unità respiratoria (bronchioli, dotti e alveoli) e questa volta colpisce principalmente i

lobi inferiori. Causata da fumo di sigaretta e carenza ereditaria d i∝ - antitripsina

1

enfisema acinoso distale: molto rara e si presenta quasi esclusivamente in maschi alti e magri. Colpisce la parte periferica

dell’acino e si associa a pneumotorace spontaneo

riassumendo: bronchite cronica enfisema

ostruzione è a carico dei bronchioli e è causata da non ho una vera e propria ostruzione ma un danno a livello

maggiore produzione di muco, fibrosi, ipertrofia muscolare dell’unità respiratoria o in una sua parte che mi porta a

intorno ai bronchioli e edema infiammatorio della mucosa perdita di elasticità e quindi a dilatazione del polmone

(visibile con una radiografia) senza mai contrazione

gonfi blu: tipica cianosi per alterazione di V\Q sbuffatori rossi: no cianosi ma respiri frequenti per garantire

una pressione sufficiente alla perfusione

si presenta in modo intermittente come una semplice progressivo, costante e grave

infiammazione ma la fibrosi è costante

Asma bronchiale

Malattia respiratoria di tipo infiammatorio ad andamento episodico, caratterizzata da un aumento della responsività dell’albero

tracheobronchiale a stimoli di diverso tipo portando a restringimento diffuso delle piccole vie aeree dovuto a bronco costrizione e

infiammazione delle mucose (diminuiscono il lume dei dotti)

lo stimolo che innesca un attacco asmatico può essere un allergene che normalmente in soggetti sani non porta a nessuna reazione

oppure uno stimolo aspecifico che pur non innescando la risposta immunitaria allergica porta a bronco costrizione, secondo questi

diversi stmoli posso dividere la malattia in 2 categorie: asma allergico, di cui conosciamo meglio il meccanismo e asma idiosincratico

asma allergico: in soggetti sensibili un allergene (polline, pelo di gatto o altro) porta all’attivazione delle cellule T portando a una

H

risposta di tipo T 2 e quindi con stimolazione dei linfociti B a produrre IgE tipici delle allergie che come vedremo in questo

H

particolare caso innescano una serie di eventi che porta alla bronco costrizione.

questo tipo di asma è riconosciuto tramite ritrovamento di IgE circolanti e per test cutanei per le allergie

asma idiosincratico: fattori aspecifici come polveri, fumo, inquinanti, stres o sforzi provocano bronco costrizione ma senza

interessare IgE

l’asma, di entrambi i tipi, si basa soprattutto su uno stato infiammatorio subacuto di partenza che quindi porta a infiltrazione di cellule

del sistema immunitario come mastociti, eosinofili, neutrofili e linfociti (T 2) pronti a reagire nel momento in cui entrano in contatto con

H

l’allergene scatenante ma che di per se costituiscono lo stato di sensibilizzazione polmonare che è fondamentale per questa malattia.

Con proseguire degli anni i continui stati infiammatori postano a ispessimento della parete bronchiale a casa della deposizione di

collagene, ipertrofia ghiandolare e della muscolato ria liscia, questo ispessimento rende il soggetto ancora più suscettibile agli

attacchi acuti perchè il lume dei bromchioli è già diminuito di diametro e basta una piccola costrizione per occluderlo

completamente

La bronco costrizione vera e propria è poi innescata contemporaneamente da più fattori:

bronco costrizione causata dalla stimolazione nervosa

edema: tipico degli stati infiammatori 53

ipersecrezione di muco: sempre dovuta allora stato infiammatorio

osserviamo ora i meccanismi che portano alla bronco costrizione dell’asma allergia di cui conosciamo il meccanismo

SENSIBILIZZAZIONE : il soggetto come in tutte le allergie viene a contatto per la prima volta con l’allergene che viene raccolto dalle

cellule APC e invece che essere presentato ai linfociti T 1 che normalmente si occupano delle sostanze estranee al polmone,

H

viene presentato al linfocita T 2 che quindi libera IL-4, IL-5 IL-13 [invece che IL-2 e interferone come faceva T 1)

H H

questa differenza di stimolazione sembra dovuta a un equilibrio sbagliato T 1 /T 2 che si instaura nei bambini che hanno poche

H H

infezioni delle vie aeree e che quindi mantengono nel polmone anche T 2 che normalmente non ha un ruolo rilevante

H

IL-13 porta all’attivazione dei linfociti B che producono IgE

IL- 4 richiama mastociti nel tessuto. Fondamentali per l’attacco asmatico precoce

IL-5 richiama eosinofili. Fondamentali per l’attacco asmatico tardivo

FASE PRECOCE DELL’ATTACCO ASMATICO : Gli IgE prodotti vanno al legarsi sulla membrana dei mastociti che quindi vanno incontro

a de granulazione e liberano istamina che avevano immagazzinato

L’istamina porta a apertura delle giunzioni tra cellule epiteliali e quindi permette l’ingresso di tutte le cellule del sistema immunitario

richiamate con i mediatori chimici : oltre a istamina ho infatti liberazione di leucotrieni che oltre a essere fattori infiammatori di per

se sono bronco costrittori diretti e potenti fattori chemio tattici che richiamano eosinofili

tutti i mediatori chimici e l’infiammazione acuta in corso attivano gli afferenti del nervo vago che rilasciano maggior quantità di

AcH che quindi provoca bronco costrizione, ho inoltre edema e ipersecrezione di muco, ulteriore infiltrazione di cellule immunitarie

(oltre a quelle già presenti dalla sensibilizzazione questa fase di infiammazione acuta porta a moltiplicazione dell’effetto)

FASE TARDIVA DELL’ATTACCO ASMATICO: mentrela fase acuta si innesca dopo pochi minuti e si risolve o spontaneamente o con

somministrazione di farmaci, ho poi una fase tardiva a distanza di ore in cui ho un secondo attacco dovuto principalmente agli

eosinofili che si sono infiltrati in massa nelle mucose durante la fase acuta e che ora sono attivi e producono nuovi mediatori

chimici diretti che causano danno all’epitelio cellulare che causa esposizione delle terminazioni nervose che innescano una

seconda bronco costrizione

il danno all’epitelio è mediato da proteolisi e da radicali liberi tipici della de granulazione degli eosinofili che oltre a causare questo

secondo attacco di asma producono nel tempo ispessimento della membrana basale, iperplasia e ipertrofia delle ghiandole

mucipare e formazione di tappi mucosi che sono la caratteristica cronica della malattia asmatica

Nell’asma idiosincratico non ho produzione di IgE quindi avrò un altro agente scatenante che porterà ugualmente all produzione

locale di mediatori chimici che portano alla vasocostrizione.

L’asma viene quindi riconosciuto da : sibili, tosse, sovra distensione del polmone (come nelle altre malattie ostruttive ai raggi X vedo

maggiore diametro e diaframma appiattito) inoltre dagli esami di laboratorio osservo ipossiemia, sbilanciamento tra ventilazione e

perfusione (come nella bronchite cronica)

L’asma vien trattata con farmaci agonisti beta-adrenergici per inalazione , volti a curare esclusivamente il sintomo della costrizione,

ma più importanti sono corticosteroidi e antileucotrienici che tengono a bada l’infiammazione che è la vera fonte della patologia

[esiste un asma causato dall’aspirina e si pensa sia dovuto alla minor produzione di leucotrieni in sito che mi da maggiore disponibilità

di sintetizzarli a livello polmonare e ho visto che svolgono un ruolo importante nell’attacco d’asma]

Fibrosi cistica

Già analizzata nelle patologie ereditarie comporta una produzione di secrezioni dense e di difficile rimozione in tutto l’organismo ma

che danno i principali sintomi e cause di morte (insufficienza respiratoria). Ricordo che è autosomica recessiva.

ho infatti per qeusto motivo ostruzione delle vie aeree con presenza di tappi mucosi

Bronchi ectasie

Particolare malattia che unisce un problema ostruttivo con una infezione infatti sono fondamentali entrambe le cause perché si

manifesti: successivamente a un’ostruzione (dovuta a tappo mucoso della fibrosi cistica o a un corpo estraneo, discinesia ciliare, TBC)

gli alveoli sottostanti vengono normalmente svuotati per riassorbimento da parte dell’organismo andando in contro a atelettasia. Se

però sopraggiunge anche un’infezione ho degenerazione della struttura con distruzione di collagene e elastina che porta a eccessiva

dilatazione (tipica delle patologie ostruttive)

i bronchi dilatati vengono riempiti di pus a causa dell’infezione (spesso il soggetto è immunodeficente) e alla distruzione delle strutture

di sostegno che vengono riempite con materiale fibroso.

la malattia si manifesta con febbre alta, tosse e ascessi polmonari

Discinesie ciliari primaria

È una malattia genetica caratterizzata dall’incapacità di sintetizzare le componenti del reticolo endoplasmatico necessarie per far

muovere le ciglia di tutte le strutture dell’organismo. A livello polmonare causa ristagno di muco con suscettibilità alle infezioni mentre

nello spermatozoo causa immobilità e quindi sterilità 54

3. tumori del polmone

Il tumore al polmone è la causa di morte più comune per tumore e è secondo per frequenza di comparsa il fattore predisponente più

importante è senza dubbio il fumo di sigaretta che è presente nel 90% dei casi dei malti di tumore e che aumenta di 10 volte il rischio

di insorgenza del tumore (20 volte per > 40 sigarette), anche il fumo passivo aumenta il rischio e solo dopo 10 anni di “astinenza” il

soggetto torna a un fattore di rischio normale come il non fumatore.

nel fumo di sigaretta sono infatti presenti più di 1200 sostanze diverse tra cui cancerogeni diretti come gli idrocarburi policiclici

aromatici e potenti promotori come i derivati fenolici.

in quasi tutti i fumatori (96,7%) ho la presenza di cellule atipiche nelle vie respiratorie (mentre nei non fumatori solo lo 0,9% dei soggetti

le presenta)la cui progressione porta alla formazione del carcinoma broncogeno.

Altri fattori di rischio sono asbesto, Sali di cromo. Arsenico.

Il carcinoma può originare da diverse cellule presenti nell’epitelio bronchiale portando a diversi tipi di tumore:

Tumore a cellule piccole – microcitoma [20% dei casi]

deriva dalle cellule di Kulchitsky presenti in modo sporadico nel tessuto epiteliale e che sono di origine neurale (neuroendrocrine). Il

carcinoma che origina da qeuste cellule si presenta come piccoli granuli con nucleo denso e che producono in eccesso nero

secrezioni: infatti qeuste piccole cellule rotonde sono in grado di produrre ACTH , ADH e serotonina (simile a neuroni


ACQUISTATO

2 volte

PAGINE

173

PESO

2.80 MB

PUBBLICATO

+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in farmacia (a ciclo unico - durata 5 anni)
SSD:
Università: Milano - Unimi
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher topolosco di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di PATOLOGIA GENERALE e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Milano - Unimi o del prof Celotti Fabio.

Acquista con carta o conto PayPal

Scarica il file tutte le volte che vuoi

Paga con un conto PayPal per usufruire della garanzia Soddisfatto o rimborsato

Recensioni
Ti è piaciuto questo appunto? Valutalo!

Altri appunti di Patologia generale

Danno cellulare
Dispensa
Patologia endocrina
Appunto
Patologia parte 1
Appunto
Appunti di Igiene
Appunto