Patologia Molecolare

Anemie da carenza di vitamina B12 e folati

Queste anemie fanno parte delle anemie carenziali che riguardano ferro, vitamina B12 e acido folico. Sono chiamate anemie megaloblastiche perché i globuli rossi che vengono immessi in circolo hanno un volume molto più grande del normale. La carenza di vitamina B12 e folati è correlata perché la vitamina B12 è necessaria per la produzione dei folati. Caratteristiche comuni sono la ridotta sintesi del DNA e alterazioni morfologiche delle cellule del sangue.

La ridotta sintesi del DNA è causata dalla mancanza di vitamina B12 e folati, che sono cofattori essenziali per la sintesi delle basi azotate. Anche i neutrofili, un tipo di globuli bianchi, possono apparire diversi dal normale con nuclei formati da 5 o 6 lobi. La vitamina B12 ha una struttura simil-porfirinica.

Le cause di deficit di vitamina B12 possono essere nutrizionali, come la malnutrizione o diete vegane. La vitamina B12 è presente in tutte le carni, nei latticini e nelle uova. Tuttavia, possono essere necessari anni per esaurire le riserve di vitamina B12 nel corpo.

Autoimmunità: anemia perniciosa. I soggetti producono auto-anticorpi non contro la vitamina B12, ma contro un fattore utile per il suo assorbimento.

• Malassorbimento: celiachia o morbo di Crohn
• Aumentato turn-over
• Farmaci

La trasformazione della vitamina B12 è importante per i folati. È importante la trasformazione della deossiuridina tramite la B12 in deossitimidina. Se manca la B12 non avviene la trasformazione e non si ha più la sintesi delle basi, così la deossiuridina-3-fosfato si accumula nel nucleo, viene incorporata nel DNA al posto della timina-5'-trifosfato e si avrà rottura del DNA per la base sbagliata.

Le cellule sono più grandi del normale perché la sintesi del DNA è ridotta quindi le cellule prolungano la fase S del ciclo e non è più sincronizzata la produzione del nucleo rispetto al citoplasma. Il nucleo non si divide e aumenta di dimensioni e nel frattempo il citoplasma inizia a crescere.

Quindi la cellula sarà più grossa ma non va incontro a divisioni. Si avrà inoltre distruzione intramidollare con immissione in circolo di macro-megalociti. Ciò comporta la situazione di anemia. Assorbimento vitamina B12 Si trova negli alimenti strettamente legati a quelli di natura animale. Le riserve ammontano a 3-5 mg e si esauriscono in 3-5 anni. Infatti i sintomi da carenza iniziano a manifestarsi dopo quel periodo. L'assorbimento avviene a livello ileale ad opera del fattore intrinseco (FI) che è una glicoproteina prodotta dalle cellule parietali del fondo e del corpo dello stomaco. - Nello stomaco arriva legata alle proteine animali. L'ambiente acido e la pepsina staccano la B12 dalle proteine animali che poi si lega al fattore R o fattore HC che è una proteina secreta nella saliva. Poi passa nel duodeno. - Nel duodeno il fattore R viene separato dalla B12 e così questa si lega al FI e viene assorbita a livello degli intestini.

enterociti.

• Nell'ileo la B12 viene riconosciuta da recettori che riconoscono il fattore intrinseco. Così passa a livello della vena porta legata ad una proteina detta transcobalamina II che serve per veicolare la proteina. Il complesso B12-TCII viene riconosciuto da recettori di membrana che lo internalizzano per endocitosi e così viene portata in circolo.

Metabolismo della vitamina B12

Oltre alla sintomatologia legata all'anemia, il soggetto può andare incontro anche a disturbi neurologici. La vitamina B12 funziona come coenzima in due importanti reazioni metaboliche sia sottoforma di metil-cobalamina che di adenosil-cobalamina.

• Come metil-cobalamina è cofattore della metionina sintasi che trasforma l'omocisteina in metionina. Se la B12 non c'è, la via non funziona. Si accumula l'omocisteina che è un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari, la mancanza di metionina, invece, porta a riduzione.

della mielina perché è un componente importante per la sintesi della colina e della proteina basica della mielina.

Come adenosil-cobalamina è cofattore della mutasi che trasforma metilmalonil-CoA in succinil-CoA. Questa trasformazione è importante nel catabolismo di alcuni acidi grassi. Se manca questa via per la carenza di B12 si accumula il metilmalonil-CoA che potrebbe spiegare l'alterato metabolismo degli acidi grassi che portano ai deficit neurologici e alla perdita di mielina.

Se manca la B12 manca anche necessariamente il folato perché le due vie metaboliche sono associate. I sintomi dell'anemia sono stanchezza, pallore, cefalea, insonnia, mal di testa, irritabilità, debolezza, vertigini. Oltre ai sintomi e alle manifestazioni neurologiche ci possono essere anche manifestazioni gastroenteriche perché questo è un epitelio che prolifera molto e la sintesi del DNA in queste cellule è importante ed essendo

alterata provoca problemi come: glossite-ipo/atrofia dellalingua, aftosi, cheilite angolare, diarrea, malassorbimento.

Dati di laboratorio

• MGV avrà un valore altissimo
• Globuli rossi diminuiti
• Ematocrito sarà più basso e quindi anche il contenuto di Hb sarà più basso
• I livelli di omocisteina saranno elevati
• Le cellule vengono colorate e si rendono visibili i megaloblasti così come i meutrofiliipersegmentati.
• Possibile leucopenia e piastrinopenia: il numero di leucociti e piastrine può essere più basso sempre per problemi nella sintesi del DNA
• Iperbilirubinemia indiretta e aumento di LDH: le cellule rilasciano la lattico-deidrogenasiperché sono presenti cellule morte. I GR sono andati incontro ad emolisi per questo la bilirubina è più alta.

Anemia perniciosa

L'anemia da carenza di B12 viene così chiamata quando il problema alla base è a livello

Autoimmunità: sono implicati Ab contro il FI o contro le cellule della parete gastrica. È caratterizzata dall'assenza del fattore intrinseco nella secrezione gastrica. L'autoimmunità determina nel tempo una progressiva atrofia della mucosa gastrica che non produce più FI. I sintomi sono rappresentati da quelli tipici dell'anemia cronica, disturbi neurologici, atrofia delle papille. La sintomatologia regredisce prontamente in seguito a somministrazione parenterale di B12.

L'acido folico è contenuto nei cereali, legumi, verdure, carni e uova. Dopo essere stato assorbito viene ridotto a metilato (metil-FH4). Il fabbisogno è di 50 µg/die; i depositi pari a 2000-5000 µg, qualche mese. Le scorte di folati, a differenza di quelle di B12, sono scarse. La causa più comune di carenza è un inadeguato apporto con la dieta. L'assorbimento dei folati avviene nel digiuno sotto forma di poliglutammati. Nella cellula

intestinale la di-idrofolato reduttasi riduce l'acido folico a diidrofolico e a tetraidrofolico. Dopo l'assorbimento i folati sono trasportati al fegato che li accumula e li distribuisce ai tessuti. La somministrazione di acido folico è necessaria in gravidanza perché previene il rischio di difetti del tubo neurale. Il deficit di acido folico può essere dato da:

• Insufficiente apporto
• Malassorbimento intestinale
• Aumentato consumo soprattutto in gravidanza
• Perdita eccessiva come dialisi

L'enzima MTHF reduttasi è importante perché trasforma l'FH2 in FH4. DTN (difetti del tubo neurale) L'acido folico è molto importante in caso di gravidanza perché lavora insieme alla B12 alla sintesi del DNA anche a livello dell'embrione. Si può avere un maggior rischio congenito di malformazioni particolari che prendono il nome di DTN. Queste sono un gruppo di patologie caratterizzate da

malformazioni del sistema nervoso centrale: si ha un difetto nella struttura di certe strutture anatomiche sia cefaliche che dorsali. Queste interessano gli embrioni durante le primissime settimane di gestazione. Queste malformazioni non hanno una causa ben precisa, probabilmente sono di natura ambientale e sono abbastanza frequenti. L'eziologia è multifattoriale. È importante dosare αfeto-proteina sia nel siero materno sia nel liquido che si preleva nell'amniocentesi perché è una proteina fetale analoga dell'albumina prodotta dal feto. Un livello alto può significare che forse ci possono essere questi difetti di chiusura nel tubo neurale e quindi la proteina passa in circolo. Si può prevenire la formazione di DTN con l'assunzione di folati nel primo trimestre di gravidanza, riduce di circa il 70% il rischio. Il ruolo dell'omocisteina è ancora da valutare in queste patologie. Tra queste vi sono:

• Spina

bifida§ Anencefalia§ Exencefalia Un ruolo importante in questi difetti viene svolto dall'enzima MTHFR. Esistono dei polimorfismi genetici a carico di questo gene come il 677 CàT (sostituzione) che se presente in omozigosi spiega il fatto che i soggetti possono andare incontro ad un rischio maggiore di questi difetti. L'attività dell'enzima è ridotta. Si ha il rischio pari al 5.9% per madri che non hanno assunto folati, 1.2% per madri che hanno assunto i folati. La supplementazione di acido folico che incrementa la sintesi di DNA può sviluppare il rischio di tumori? In uno studio del 2013 su due gruppi di persone a cui è stato somministrato ad uno e non somministrato all'altro acido folico si è visto che non c'è nessuna maggiore o minore incidenza di sviluppare neoplasie. Inoltre l'acido folico è molto simile al METOTREXATO come struttura che è un farmaco antitumorale che impedisce laproliferazione di tutte le cellule. Blocca il metabolismo dei folati perché essendo simile all'acido folico è un inibitore competitivo della diidrofolato reduttasi.

ANEMIE DA DEFICIT MATURATIVO DEI GLOBULI ROSSI

ANEMIA SIDEROPENICA O DA CARENZA DI FERRO

È la più comune anemia. Il volume dei globuli rossi è inferiore a 80 femtolitri. Si manifesta quando la quantità di ferro disponibile nell'organismo risulta insufficiente per una adeguata sintesi di emoglobina. Quindi si ha quando la perdita o l'uso del ferro da parte del nostro organismo supera la quantità che viene assimilata.

Quindi è caratterizzata da:

• Ridotta sintesi di emoglobina
• Globuli rossi piccoli

Le cause sono:

• Ridotto apporto di ferro con gli alimenti
• Ridotto assorbimento di ferro
• Aumentata perdita di ferro col sangue

Il ferro è così essenziale dell'organismo perché fa parte dell'emoglobina, della

io di mioglobina presente nei muscoli varia a seconda dell'individuo e del tipo di muscolo. La mioglobina è una proteina che si trova nelle cellule muscolari e ha la funzione di trasportare l'ossigeno ai muscoli durante l'attività fisica. Gli enzimi eminici sono enzimi presenti nel sangue che sono utilizzati per valutare la funzionalità degli organi e dei tessuti. Questi enzimi possono essere rilevati tramite analisi del sangue e possono fornire informazioni importanti sulla salute di una persona. La quantità di mioglobina e di enzimi eminici presenti nel corpo può variare a seconda di diversi fattori, come l'età, il sesso, l'attività fisica e lo stato di salute generale. È importante monitorare regolarmente i livelli di questi marcatori per valutare la salute e il benessere complessivo.