Patologia Molecolare

LINFOCITI B E B CELL RECEPTOR

Anche nei linfociti B è l'antigene che riconosce il linfocita che produrrà anticorpi contro di lui. In questo caso l'antigene per stimolare la risposta anticorpale ha bisogno di essere extracellulare, cioè il sistema immunitario ha bisogno di vederlo. L'antigene ha tantissime proteine di superficie e queste proteine hanno tanti siti antigenici, cioè ha tanti non-self che sono visti dal sistema immunitario. Ci sono tanti linfociti B che sono presenti nei linfonodi e solo il linfocita B, che ha il B-cell receptor (ossia immunoglobulina sulla sua superficie) che riconosce e poi si lega a questo antigene, andrà in contro ad una selezione clonale di espansione. Per cui un linfocita B che ha un B cell receptor che non riconosce un certo antigene, non prolifera. Un linfocita B che non ha il B cell receptor che riconosce un certo antigene non prolifera. Il linfocita B che ha il B cell receptor che si riconosce e si lega all'antigene,

Va in contro allaselezione clonale: rilascia citochine, si espandono i cloni di linfociti B e si producono due tipi di linfociti; le cellule di memoria (quei linfociti B che hanno B cell receptor che producono delle immunoglobuline specifiche per quel tipo di antigene a cui è legato (?)) e linfociti B che sotto l'influenza delle citochine diventano plasmacellule – fabtiche degli anticorpi rilasciati in circolo.

7.1 IMMUNOGLOBULINE; PRODUZIONE E STRUTTURA, COS'È L'EPITOPO?

Le immunoglobuline (Ig) legano gli antigeno (Ag). Gli anticorpi (immunoglobiuline Ig) hanno una struttura di base a forma di Y. Questa molecola ha delle caratteristiche specifiche. L'immunoglobulina di base si chiama IgG ed ha quattro catene polipeptidiche, tenute insieme da ponti disolfuro. Una IgG è formata da due catene pesanti (azzurro) e due catene leggere (rosa). Le catene pesanti e le catene leggere sono formate da delle zone che si chiamano ''costanti''.

unaproteina può avere diversi siti antigenici, perché è vista da tanti anticorpidiversi. Dunque un battere che presenta sulla sua superfice può essere copertoda tante Ig diverse.

Un EPITOPO è un determinante antigenico, cioè una Ig vede un epitopo. Quando abbiamo una proteina fatta a bastoncino (in natura non si vede mai)dopo l'elettroforesi; l'epitopi diventano lineari, cioè in struttura primaria. In vivole proteine hanno una loro conformazione, quindi un epitopo potrebbe esseredato da AA che non sono successivi ma hanno una struttura 2a e 3a, el'anticorpo rinoscone la struttura 2a e 3a, non la 1a. L'anticorpo può legarsi adun epitopo.

In questo caso (foto sopra) l'antigene ha tre epitopi (cubo, cono, sfera) diversi edunque può legare tre Ig diverse, le Ig sono a Y ed ogni braccio può legarsi adun epitopo. Ovviamente in un Ig le due braccia della Y saranno identiche percui si legano allo

stesso epitopo. Però anticorpi diversi riconoscono epitopi diversi.

7.2 TIPI E CLASSI DI ANTICORPI

IGG: Le immunoglobuline di sottoclasse tipo G sono abbreviate IgG, sono quelle più abbondanti in circolo, perché ci sono tanti linfociti B che si sdoppiano proliferando in plasmacellule producendo IgG. Le IgG sono monomeriche, cioè solo una forma: ad Y. Le IgG hanno bisogno di due IgG vicine per attivare il complemento*.

IGM: Quando si ha una risposta immunitaria il primo tipo di Ig che viene sintetizzato dalle plasmacellule, sono le IgM. Hanno una struttura simile alle IgG ma a differenze di queste sono pentameriche e non monomeriche come le IgG. Le IgM vengono prodotte dalle plasmacellula SENZA l'influenza della citochina rilasciata dei linfociti Th (helper). Qual'è il vantaggio? Il fatto che sono pentameriche, per cui anche se il loro sito Fab che deve legarsi all'antigene non si lega benissimo, ossia ha bassa affinità, il fatto che ci siano 5

Ig si legheranno meglio perché hanno un'alta AVIDITÀ. Le IgM in circolo sono pentameriche e sono tenute insieme da una proteina che si chiama proteina J (Proteina Jay codificata da 4 geni diversi). Le IgM, visto che sono pentameriche, una volta che sono legate al loro antigene, possono attivare il loro complemento*. Le IgM sono pentameriche, per cui attivano subito il complemento.

*il complemento può essere attivato dalla via estrinseca o dalla via intrinseca, la via intrinseca parte quando si attiva il complemento attraverso il legame ad L delle Ig.

Le IgM sono le prime che rilasciamo durante la risposta immunitaria. Per cui la plasmacellula per default rilascia le IgM. Poi, man mano che matura, e quando matura non solo c'è uno switch da IgM che può diventare IgG, ma può diventare anche migliore la porzione Fab che si lega all'antigene perché va incontro a dei meccanismi di mutazione per cui viene selezionata l'Ig che si lega.

Dimerica per cui sono due braccia tenute insieme da una proteina J, e questa catena J le protegge nelle secrezioni. Nella saliva abbiamo IgA, nel latte passa le IgA della madre, nella placenta passa solo la IgG. La caratteristica biologica della Ig non è data dal sito Fab ma dalla catena costante, quindi per il fatto che le IgG passano dalla placenta è perché la catena costante ha delle caratteristiche che le permettono di passare la placenta. Dunque le IgA possono passare le secrezioni perché la catena J le protegge.

Tutte: alla fine sono costituite da 2 catene pesanti, 2 leggere, con catene costanti che danno attività biologica e la porzione Fab che è quella che si lega all'antigene.

7.3 UN PICCOLO PROBLEMA

Il numero di Ag nei microorganismi è di gran lunga superiore al numero totale di geni presenti nel genoma umano. Se un gene è responsabile della produzione di un anticorpo, non ci sarebbe informazione genica sufficiente per la risposta.

umorale. È possibile produrre più di 100,000,000 anticorpi diversi tra di loro avendo a disposizione appross. 30,000 geni? Cioè come si formano delle Ig diverse da un genoma limitato? Una Ig prodotta da un linfocita B (poi plasmacellula) riconosce un solo tipo di Ag e il nostro sistema immunitario produce anticorpi per tanti antigeni diversi. Cosa succede all'interno della plasmacellula affinché possiamo produrre plasmacellule che producono anticorpi diversi tra loro? Abbiamo detto che le catene delle Ig sono due: catena costante e catena variabile. Quella costante è codificata da un gene specifico, quindi una IgG di classe IgG1 avrà una catena costante codificata da un gene specifico. Una IgM avrà una catena costante codificata da un gene specifico, idem per le IgE, IgA e IgD. Le catene variabili sono codificate da un milliaio di geni. In realtà le Ig nella catena variabile ha una zona che si chiama J che è codificata da 4