Patologia: lezione 05

CAVERNE.

• Steatonecrosi: (o necrosi grassa) molto seria, si osserva quando il paziente ha gravi

infiammazioni come la pancreatite acuta fulminante. Il tessuto pancreatico (componente

esocrina) viene completamente distrutto e le lipasi pancreatiche rilasciate in cavità

addominale, dove provocano la degradazione dei lipidi del mesentere, con deposizione di

placche di sapone. Si fa si che si ha una alterazione dei lipidi, si formano degli esteri

saponificati con il calcio e non è raro individuare nella cavità addominale pezzi simili a

gesso che sono esteri lipidici che si sono complessaticon i calcio.

• Necrosi fibrinoide: si verifica al livello di grosse arterie in quadri patologici come le

vasculiti autoimmunitarie (es: malattia da siero). Si ha la deposizione di immunocomplessi

(complessi antigene-anticorpo) nel sottoendotelio e si ha il passaggio della fibrina che torna

quindi al vaso infiammato in questo caso il danno tissutale provoca la rottura della

membrana basale su cui poggiano gli endoteliociti e quindi il fibrinogeno presente nel

sangue passa nel tessuto presente intorno alla arteria generando un coagulo fibrinoide che

dà un aspetto rosa pallido alla lesione.

Danno cellulare: principi fondamentali.

• La risposta cellulare ad un danno dipende dal tipo di danno, dalla durata e dalla gravità

della noxa, nonché dal tipo di cellula (esempio la capacità di un epatocita di adattarsi ad

un'ischemia è molto maggiore a quella di un neurone della corteccia ad esempio, grazie

alla sua capacità di mettere rapidamente in atto una glicolisi anaerobia, che invece è molto

ridotta nel neurone).

Esempio: un’ischemia che dura poco tempo danneggia il miocardio in maniera ben meno

grave rispetto ad una ischemia cronica ripetuta nel tempo e questo si riflette poi sul

benessere del tessuto stesso. Oppure se consideriamo un determinato agente chimico

dannoso vi può essere che lo stesso agente chimico che genera un insulto in un soggetto

provoca un danno di un certo livello in un latro soggetto invece no, e qui rientra il

polimorfismo (un soggetto A rispetto a uno B può reagire in maniera diversa perché ci sono

polimorfismi tali per cui lui reagisce in maniera diversa rispetto al B. Oppure anche un

trattamento terapeutico tant’è vero che oggi si parla di medicina personalizzata, perché

soggetti rispondono in modo diverso al farmaco).

• Bersagli del danno cellulare:

Stabilità e integrità membrana cellulare

o respirazione cellulare e produzione di ATP (si danneggiano i mitocondri)

o sintesi proteica

o integrità del materiale genetico

o

I bersagli di uno stimolo dannoso sono i mitocondri ( importante per la dinamica vitale

della cellula ovvero la respirazione e quindi formazione di ATP; inoltre altro danno

cellulare può essere causato da ingresso di calcio (perché il calcio può attivare molti

enzimi pericolosi); inoltre importante è il danno membranale (perché la membrana è il

sistema che ci permette di mantenere l’integrità e l’individualità della cellula stessa);

inoltre importante è l’alterazione del folding proteico (le proteine devono assumere una

certa conformazione regolato da una serie di sistemi, quando viene meno un

ripiegamento corretto si ha una sofferenza cellulare).

• Un danno a carico di un dato bersaglio può portare con sé anche altri effetti secondari

(esempio: se danneggio la membrane cellulare, si ha ingresso di calcio che attiva enzimi

che possono danneggiare i mitocondri e quindi la respirazione cellulare).

Danno da deplezione di ATP, Danno mitocondriale, Danno da alterazione

dell'omeostasi del Calcio, Danno alle Membrane plasmatiche, Danno da ROS,

Danno ischemico-ipossico

Danno da deplezione di ATP

Bersaglio classico di danno cellulare è l'ATP. L'ATP è la benzina della cellula e serve per numerosi

processi: sintesi proteica, trasporto di membrana, metabolismo dei lipidi e molto altro. La

deplezione di ATP è quindi un meccanismo primario di danno cellulare. L'ATP può essere

prodotto tramite due processi:

• Fosforilazione ossidativa: produzione di ATP a livello mitocondriale, si associa la

riduzione di ossigeno nella catena respiratoria alla produzione di ATP.

• Glicolisi: tramite fosforilazione a livello del substrato si può ottenere ATP da glucosio e

glicogeno (previa sua degradazione a glucosio).

La deplezione di ATP si verifica a seguito di ischemia o di intossicazione da tetracloruro di

carbonio, barbiturici, paracetamolo.

Il glucosio viene scisso in seguito ad una serie di reazioni, perché se venisse trasformata in una

sola reazione la cellula si brucerebbe (perché l’energia associata a questo processo sarebbe

troppo elevata); invece c’è l’accoppiamento di reazioni graduali che permettono di avere substrati

per altre reazioni e anche energia.

La glicolisi avviene sempre, sia in condizioni aerobiche che anaerobiche. Il glucosio viene demolito a due molecole di

piruvato. In condizioni aerobiche il piruvato entra nel ciclo di Krebs, ed avviene la fosforilazione ossidativa, mentre in

condizioni anaerobiche il piruvato viene convertito in lattato (fermentazione omolattica). Nel ciclo di Krebs è possibile

completare l'ossidazione del piruvato ad anidride carbonica e tramite la fosforilazione ossidativa liberare molto più ATP di

quanto non se ne possa ottenere dalla sola glicolisi in condizioni anaerobiche. Nelle varie fasi del ciclo di Krebs infatti

vengono prodotti NADH e FAH2 . questi due trasportatori di elettroni partecipano alla catena respiratoria, dove cedendo

elettroni prendono parte alla fosforilazione ossidativa, ottenendo infine la riduzione dell'ossigeno ad acqua, ottenendo

infine ATP.

Quando la deplezione di ATP è al di sotto del 10% si ha un evento ischemico: si verifica una

riduzione della fosforilazione ossidativa (perché si consuma l’ossigeno) e la quota di ATP che

può venire prodotta dalla cellula stessa si riduce, e nel contempo essa non viene rifornita di

nutrienti.

Il danno dovuto deplezione di ATP è particolarmente evidente a carico della pompa sodio-

potassio, la quale smette di funzionare, con conseguente ingresso di acqua nella cellula. Si ha

anche ingresso di calcio (le pompe per il calcio che lo sequestrano nel reticolo endoplasmatico

liscio e lo pompano all'esterno della cellula smettono di funzionare) ed efflusso di potassio. Di

conseguenza la cellula si gonfia, lo stesso fa il reticolo endoplasmatico, i ribosomi si staccano dal

reticolo endoplasmatico, si formano i "blebs" e scompaiono i microvilli, mentre aumenta la glicolisi

anaerobia ("bisogna salvare il salvabile") e viene attivata la glicogeno fosforilasi con conseguente

demolizione di glicogeno e liberazione di glucosio usato per la glicolisi anaerobia.  ciò tuttavia

porta ad accumulo di acido lattico e riduzione del pH cellulare. L'abbassamento del pH porta

ad un addensamento della cromatina del nucleo. Inoltre il distacco di ribosomi dal reticolo

endoplasmatico rugoso provoca riduzione della sintesi proteica e viene inibita la sintesi degli

enzimi necessari per la sintesi dei fosfolipidi di membrana con conseguente danno anche alla

membrana cellulare. Vi è pertanto una interconnessione tra vari elementi che portano ad un danno

cellulare serio.

Danno mitocondriale: avviene in seguito a ipossia, tossine (che agiscono direttamente sul

mitocondrio), oppure per esempio l’aumento del calcio che attiva enzimi in grado di distruggere il

mitocondrio, lo stress ossidativo, la degradazione di fosfolipidi (in questo caso si può avere

formazione di ceramidi in grado di danneggiare membrane mitocondriali). Il danno si traduce nella

formazione a livello della membran.a del mitocondrio del COMPLESSO DEL PORO DI

TRANSIZIONE della permeabilità membranaria (MPT), attraverso questo poro formato da

proteine, si dissipa il gradiente protonico responsabile della formazione di ATP e quindi si ha

deplezione di ATP. Inoltre si ha la fuoriuscita dalla membrana mitocondriale del citocromo c e

questo comporta lo scatenamento del processo apoptotico (morte per apoptosi).

Alla formazione di MPT concorre la ciclofilina in particolare la V. E si è dimostrato che se

utilizziamo farmaci come ciclosporina questa è in grado di impedire alla ciclofilina l’apertura del

canale.

Danno da alterazione dell'omeostasi del Calcio. (IL CALCIO NON E’ LIBERO NEL COMPARTO

CITOPLASMATICO, ma viene liberato solo in seguito a certe segnalazione; il calcio a livello

intracellulare ha una concentrazione bassissima rispetto al comparto extracellulare)

Il calcio nella cellula è sequestrato a livello mitocondriale, reticolo endoplasmico, e ci sono pompe

in grado di favorire questo sequestro di calcio in depositi intracellulari. In caso di ischemia si ha

aumento di calcio intracellulare perchè il calcio può entrare attraverso la membrana plasmatica che

è danneggiata e il calcio viene liberato dalle riserve mitocondriali e RE. Il calcio è dannoso perché

attiva una serie di enzimi, quali le ATPasi ( consumano ATP), fosfolipasi ( danneggiano le

membrane biologiche, si possono formare dei saponi che distruggono la membrana), proteasi

( distruggono proteine di membrana, ma anche strutturali) endonucleasi (possono disintegrare il

DNA nel nucleo).

Domanda: ma nella cellula muscolare non avviene l'attivazione di questi enzimi quando arriva lo

stimolo contrattile, che causa ingresso di calcio nella cellula? Risposta: nella cellula muscolare

la liberazione del calcio avviene al momento giusto e nel posto giusto, non casualmente nella

cellula.

Danno da alterazione della permeabilità delle membrane biologiche.

E' un evento che si manifesta precocemente nel processo di danno cellulare. Può verificarsi a

seguito di:

• deplezione di ATP

• attivazione di fosfolipasi attivate dal calcio

• azione di esotossine batteriche o proteine virali

• componenti litiche del complemento

• perforine

• agenti fisici e chimici

Il danno della membrana plasmatica porta a perdita dell'equilibrio osmotico e ionico.

Il danno di membrane lisosomiali, libera nella cellula sistemi enzimatici di digestione di RNA DNA e

proteine. La digestione delle proteine citoscheletriche porta inoltre a danno della membrana

cellulare (cane chi si morde la coda).

Il danno di membrane mitocondriali porta a riduzione della produzione di ATP e perdita di enzimi

coinvolti nella sintesi dei fosfolipidi di membrana, con conseguente danno anche alla membrana

plasmatica.

Anche i linfociti possono concorrere alla formazione di buchi su cellule bersaglio (cellula tumorale,

infettata da virus,…) e da qui riescono a passare proteine in grado di favorire l’apoptosi.

Danno da ra