Patologia

MALATTIE GENETICHE

Le patologie congenite sono presenti dalla nascita; possono essere ereditarie o no.

Le patologie ereditarie sono trasmesse da una

generazione all’altra tramite le cellule germinali; possono

essere congenite o manifestarsi più avanti nel tempo.

Alcune patologie congenite non sono ereditarie, cioè

derivano da cause che colpiscono l’embrione o il feto

durante la gravidanza.

Le malattie monogeniche sono date da un singolo gene;

sono più facili da diagnosticare, ma non curabili.

Le malattie poligeniche sono date da più geni, perciò è più difficile capire come ognuno di

essi agisca nel provocare malattia.

Le alterazioni cromosomiche possono riguardare modifiche nella struttura o nel numero dei

cromosomi, e sono facilmente distinguibili.

Le malattie mitocondriali riguardano le tante molecole di DNA ad ereditarietà materna

presenti nella matrice mitocondriale: si manifestano quando le copie di DNA mutato

superano quelle di DNA sano.

C’è variabilità genetica, dovuta a continue modifiche. Tuttavia non sempre queste

comportano malattia: ricordiamo che il codice genetico è ridondante, perciò una base

scorretta può comunque portare alla sintesi della stessa proteina, oppure si traduce un

amminoacido diverso ma non nocivo.

Invece le malattie sono associate a ciò che si definisce mutazione.

- Malattie monofattoriali

Un gene alterato porta ad un fenotipo malato. Il gene mutato può trovarsi su un autosoma, di

cui abbiamo sempre due copie (ex. fibrosi cistica); oppure può trovarsi su un cromosoma

sessuale, e qui abbiamo un singolo dosaggio allelico (nota! nelle femmine ci sono due

cromosomi X ma uno è silenziato =mosaicismo). Queste malattie sono trasmesse secondo

le leggi dell’ereditarietà di Mendel.

Ci può essere espressività variabile della malattia, ossia una variabilità clinica legata a

compensazioni genetiche, come geni a funzione analoga, modificazioni epigenetiche,

condizioni ambientali.

Inoltre è possibile che la malattia salti una generazione, e in questo caso si parla di

penetranza incompleta. Anche questa è dovuta a diversi fattori.

● Malattia autosomica dominante

Basta un allele malato per avere fenotipo malato: Aa, aa. Non esistono portatori sani. E’

indipendente dal sesso.

Nelle dominanti un solo gene mutato fa perdere metà della funzionalità proteica, ma la parte

che resta sana non riesce a compensare: si ha aploinsufficienza.

Oppure la porzione malata inibisce la porzione sana, e questo avviene soprattutto in

complessi di più proteine, come se ci fosse una cooperatività negativa: si ha effetto

dominante negativo.

Oppure la proteina mutata assume una nuova funzione nociva: si ha gain of function.

● Malattia autosomica recessiva

Serve che entrambi gli alleli siano malati per avere fenotipo malato: aa. Chi ha un solo allele

malato Aa è sano ma portatore, e se si accoppia con un altro portatore allora potrebbe

generare figli malati o figli sani o figli portatori.

Nelle malattie recessive la mutazione fa perdere la funzione della proteina: si ha loss of

function. Se un solo gene è mutato allora metà della proteina resta sana e continua a

funzionare bene.

● Malattie dominanti legate al cromosoma X

E’ sufficiente che il cromosoma X presenti la mutazione per avere la malattia.

● Malattie recessive legate al cromosoma X

Se un uomo presenta il cromosoma X mutato allora sarà sicuramente malato, perché il

cromosoma Y non riesce a compensare. Invece la femmina può essere portatrice se ha un

solo X mutato, o malata se li ha entrambi (ex. nella distrofia di Duchenne le donne sono

spesso solo portatrici: o perchè X malato è inattivo; o perchè X malato è espresso ma anche

X sano lo è e può compensare).

- Mutazioni

Le mutazioni possono avvenire in una regione del genoma codificante, oppure in

una non codificante: in un introne→alterazione dello splicing e no maturazione

dell’mRNA; in un promotore o enhancer→riduzione o blocco della trascrizione. Ci

possono essere diversi tipi di mutazioni:

● Le puntiformi silenti si verificano quando una base viene inserita al posto di un’altra,

ma non varia l’amminoacido tradotto. Ciò si deve al wobble base pairing e al codice

genetico ridondante.

● Le puntiformi di senso o missense si verificano quando viene tradotto un

amminoacido diverso. Se questo si trova in un sito critico allora potrebbe

manifestarsi malattia. Nella proteina intera si può avere acquisizione di una funzione

nociva cioè gain of function, oppure riduzione della funzionalità cioè loss of function.

● Le puntiformi non senso si verificano quando viene scorrettamente tradotto un

codone di stop UAG/UAA/UGA, perciò la proteina prodotta sarà più corta. Si ha loss

of function.

● Delezioni ed inserzioni alterano tutto il frame di lettura, con conseguente loss of

function. Se però la mutazione riguarda un numero di nucleotidi multiplo di 3 allora si

ha l’eliminazione o l’aggiunta di un amminoacido.

- Anomalie cromosomiche

E’ possibile che sia alterato il numero di cromosomi, a causa di errori avvenuti durante la

meiosi.

● La poliploidia si verifica se tutti i cromosomi sono presenti in numero variato; è una

condizione non vitale e infatti causa sempre aborto.

● La aneuploidia si verifica se un solo cromosoma è presente in numero sbagliato, e si

può quindi avere monosomia o trisomia. Di solito la sua probabilità aumenta con

l’aumentare dell'età della madre.

E’ inoltre possibile che l’alterazione riguardi la struttura dei cromosomi. Spesso queste

anomalie sono causate da radiazioni o agenti chimici.

● L’inserzione si verifica quando un pezzo di cromosoma N si inserisce in un

cromosoma di numero diverso N’. Entrambi i cromosomi saranno alterati.

● La delezione è la perdita di un frammento cromosomico.

● La duplicazione di un frammento porta ad avere un cromosoma più grande.

● La traslocazione si verifica quando c’è uno scambio incrociato e simultaneo tra

cromosomi vicini.

Fibrosi cistica

E’ una malattia genetica monofattoriale, autosomica recessiva. I portatori sono circa 1 su 25.

E’ una malattia sistemica, che colpisce le ghiandole esocrine di più organi; per esempio gli

effetti si notano nel lume delle vie aeree, nell’intestino fetale, nei dotti biliari e pancreatici (qui

si formano cisti, le cellule muoiono e vengono sostituite da tessuto cicatriziale: ecco perché il

nome “fibrosi cistica”).

- Meccanismo e cause

E’ una malattia eterogenea, che può essere causata da 150 diverse mutazioni,

ma la più comune è la ∆F508.

E’ dovuta ad una mutazione del gene CFTR, cioè il regolatore della conduttanza

transmembrana della fibrosi cistica, che si trova nel cromosoma 7: se il gene è mutato allora

viene alterata la conduttanza. In particolare si può avere delezione di 3 basi, con

conseguente mancanza della fenilalanina in posizione 508.

Il canale è costituito da oligomeri che attraversano più volte la membrana; è un trasportatore

ABC che necessita di ATP, legata ai nucleotide binding domains; trasporta ioni Cl-. C’è un

dominio regolatorio, una proteina glicosilata nel Golgi, che deve poi essere fosforilata dalla

PKA per attivarsi. Quando la fenilalanina manca, la proteina regolatoria non viene glicosilata

e si ripiega su se stessa in maniera scorretta: viene riconosciuta come aberrante e

degradata dal sistema ERAD (=endoplasmic reticulum associated degradation). La proteina

che rimane è comunque difettosa nel gating.

In realtà le mutazioni che causano fibrosi cistica possono essere diverse:

mancata sintesi; dovuta a mutazioni nei promotori, o mancanza del gene,

● o mutazioni di senso e nonsenso→ proteina non prodotta oppure creata

male e eliminata

blocco nella maturazione; dovuto alla mutazione ∆F508→ proteina

● degradata

alterazione nel gating; dovuta a mutazioni che alterano i siti di binding per

● ATP o di fosforilazione→ proteina c’è ma non funziona

ridotta conduttanza; dovuta a mutazioni che alterano il trasporto di Cl-,

● come l’aggiunta di amminoacidi carichi negativamente→ proteina c’è ma

funziona meno

ridotta sintesi; dovuta a mutazioni nel promotore, o a splicing aberrante→

● proteina in parte degradata

accelerato turnover; dovuta a mutazioni nonsenso o frameshift alle

● estremità→ proteina instabile.

In condizioni fisiologiche il CFTR fa uscire dall’epitelio secernente gli ioni cloro e gli ioni

bicarbonato: questi prevengono l’acidificazione del muco; inoltre il HCO3- evita che il Ca2+

precipiti nella mucina e che il muco sia troppo

viscoso. Il canale del sodio viene bloccato: il Na+ non

entra e con lui nemmeno l’acqua. Il muco è

correttamente idratato.

In condizioni patologiche il CFTR non funziona, non fa

uscire cloro e bicarbonato, e accumula sodio e acqua

nelle cellule. Il muco è acido e denso, con precipitati

di mucina; viene facilitata la crescita di microbi

infettivi; le defensine non funzionano. Ma questo è ciò

che succede nelle vie aeree e nei dotti biliari e

pancreatici.

Invece nelle ghiandole sudoripare, in condizioni fisiologiche, si ha l’ingresso di Cl-

e Na+ nell’epitelio: il muco è ipotonico. In condizioni patologiche NaCl e H20 non

vengono riassorbiti nell’epitelio: il sudore è ipertonico; il paziente è disidratato e

perde elettroliti.

- Conseguenze

Ricordiamo che la malattia è multisistemica, perciò ci possono essere

conseguenze diverse.

Si possono verificare occlusioni di vie aeree e alterazioni polmonari, che rendono

più frequenti le infezioni e i casi di mortalità.

Nell’intestino si può verificare un’occlusione, causata da feci dure (ex. ileo da meconio).

Nel fegato si può avere ristagno della bile, malassorbimento di nutrienti e cirrosi biliare.

Nell’apparato sessuale si possono verificare ostruzioni di vasi e conseguente ridotta fertilità.

Nel pancreas si verifica un danneggiamento del parenchima, con infiammazioni,

occlusione dei dotti, fibrosi, mancata produzione di enzimi digestivi, diabete

mellito (la pancreatite è nel pancreas esocrino ma si estende anche nel pancreas

endocrino→ no cellule di Langerhans), diarrea.

Alterazioni nella composizione e perdita di sali fanno sì che il paziente sia più soggetto a

colpi di sole e collassi da calore.

- Diagnosi

La diagnosi può essere