Patologia: Lezione 02

Introduzione alle malattie genetiche: dominanza e recessività

Eravamo arrivati a definire il concetto di dominanza e recessività. Le malattie dominanti si manifestano quando uno solo dei due alleli è mutato, mentre le malattie recessive si manifestano quando entrambi gli alleli sono mutati.

Malattie autosomiche dominanti

• Circa la metà delle malattie monogeniche sono autosomiche dominanti, contando circa 3000 patologie. A differenza delle malattie autosomiche recessive, mostrano una serie di variabilità per quanto riguarda le manifestazioni fenotipiche, quindi sono molto eterogenee. Mostrano penetranza incompleta; la probabilità che un determinato genotipo dia un determinato fenotipo non è del 100%, ci possono essere casi in cui un individuo portatore del gene malato non manifesti la patologia (può esserci un salto di generazione). Abbiamo espressività variabile ed effetti ad ampio raggio.
• Un’altra caratteristica è che si manifestano in età tardiva rispetto alle malattie recessive che si manifestano subito dopo la nascita. Es.: malattia di Huntington, che tra l’altro è una malattia da triplette ripetute, si manifesta generalmente in età avanzata.

Questo è un pedigree, ovvero un albero genealogico tipico di una malattia dominante. Gli individui affetti sono indicati con il colore rosso. Come si può notare, vi sono individui affetti ad ogni generazione. Fondamentalmente un padre può trasmettere la malattia ai figli, e questo le differenzia dalle malattie legate al cromosoma X. Il rischio che i figli di un individuo affetto presentino la patologia è del 50%, a meno che non vi sia un salto di generazione. Questo è un albero genealogico tipico di una malattia AD.

Per le malattie autosomiche dominanti, infatti, può succedere che nell’arco di un pedigree non vi siano individui affetti fino a un certo momento, e poi, improvvisamente, in una generazione compare la mutazione che poi si trasmette alle generazioni successive. Il motivo è che può esserci stata una mutazione de novo nello spermatozoo o nell’oocita del genitore. Bisogna precisare che lo spermatozoo è più suscettibile a mutazioni, soprattutto con l’avanzare dell’età. Quindi un genitore anziano ha maggiore probabilità di trasmettere una patologia che poi compare de novo nei figli.

Come si vede in figura, la malattia ricompare in un determinato momento ed in una determinata generazione (nell’esempio: mutazione de novo in neurofibromatosi di tipo 1).

Tipologie di mutazioni nelle malattie autosomiche dominanti

• Mutazioni che causano la perdita di funzione: generalmente non riguardano enzimi, perché se espressi al 50% in eterozigoti riescono a sopperire alla loro generale attività. In generale, le malattie riguardanti gli enzimi non sono dominanti. In generale, sono dominanti le malattie che riguardano:
  • Proteine regolatorie, Recettori. Es.: recettore per le LDL o proteine a bassa densità la cui mutazione causa ipercolesterolemia familiare.
  • Proteine strutturali multimeriche. Es.: collagene che causa diverse patologie.
• Mutazioni con aumento di funzione: determinano una proteina con una funzione eccessiva. Esempi possono essere gli oncogeni che funzionano troppo, facendo crescere in modo esagerato la cellula, oppure la malattia di Huntington, in cui la proteina prodotta è anomala e tossica per i neuroni ed è prodotta in abbondanza.

Principali malattie autosomiche dominanti

• Sistema nervoso:
  • Malattia di Huntington
  • Neurofibromatosi
  • Distrofia miotonica
• Sistema urinario:
  • Malattia del rene
• Sistema gastrointestinale:
  • Poliposi familiare del colon
• Sistema ematopoietico:
  • Sferocitosi ereditaria
  • Malattia di von Willebrand
• Sistema scheletrico:
  • Sindrome di Marfan
  • Sindrome di Ehlers-Danlos
  • Osteogenesi imperfecta
• Sistema metabolico:
  • Ipercolesterolemia familiare

Malattie autosomiche recessive

Le malattie autosomiche recessive si manifestano solo quando entrambi gli alleli sono mutati. Solitamente, proprio perché è improbabile che entrambi gli alleli siano mutati, si manifestano come casi isolati nel pedigree. Generalmente, i genitori di un figlio affetto sono entrambi eterozigoti portatori sani e non manifestano i sintomi della patologia. In questo caso, il rischio che ci sia un altro figlio affetto è del 25%. La probabilità di malattia è uguale in maschi e femmine, se parliamo di malattie autosomiche non legate al cromosoma X.

Le malattie AR sono più diffuse in quei gruppi ristretti di popolazione che magari hanno dei gradi di parentela e che si accoppiano tra di loro. In questo modo, il gene mutato può essere più diffuso e quindi propagarsi con maggiore frequenza, come per esempio tra consanguinei o in un gruppo etnico ristretto. Questo tipo di accoppiamento si chiama inbreeding; in questo caso, la patologia può essere più frequente.

Quindi, come dicevo, si verifica tra gruppi geneticamente isolati, come minoranze etniche o religiose o abitanti di isole, quindi questa consanguineità aiuta la diffusione di malattie recessive. Un po' quello che succedeva in passato fra i regnanti che si accoppiavano tra di loro diffondendo malattie AR nella famiglia.

A differenza delle malattie AD, quelle AR hanno manifestazioni cliniche più uniformi ed omogenee. Un’altra differenza è che la penetranza completa è frequente, cioè nel momento in cui l’individuo ha entrambi gli alleli mutati manifesterà al 100% la malattia. Inoltre, l’esordio avviene in età precoce rispetto alle AD. Questo tipo di patologia riguarda soprattutto gli enzimi che regolano il metabolismo dell’organismo.

Principali malattie autosomiche recessive

• Sistema metabolico:
  • Fibrosi cistica
  • Deficit di α1-antitripsina
  • Fenilchetonuria
  • Malattie da accumulo lisosomiale
• Sistema ematopoietico:
  • Anemia falciforme
  • Talassemie
• Sistema scheletrico:
  • Sindrome di Ehlers-Danlos (alcune varianti)
  • Alcaptonuria
• Sistema nervoso:
  • Atrofie muscolari neurogeniche
  • Atassia di Friederich
  • Atrofia muscolare spinale

Malattie legate al cromosoma X

Il cromosoma X è piuttosto grande e presenta numerosi geni, quindi è soggetto a numerose mutazioni che causano diverse patologie. Tra le più importanti abbiamo:

• Distrofia muscolare di Duchenne
• La sindrome dell'X fragile che causa ritardo mentale, e molte altre.

Una cosa importante da dire è che per quanto riguarda la donna, uno dei due cromosomi X viene inattivato in ogni cellula casualmente ed è solo un cromosoma X ad esprimersi effettivamente mentre l’altro subisce una modifica chimica (metilazione) tramite cui viene silenziato. Questa inattivazione è casuale (non si conosce il motivo), nel senso che può essere disattivato quello di derivazione materna in alcune cellule o paterna in altre cellule. Questo fenomeno venne scoperto dalla scienziata Mary Lyon ed è anche definito lyonizzazione.

L’inattivazione del cromosoma X materno o paterno avviene casualmente in tutte le cellule della blastocisti al 16° giorno della vita embrionale, quindi la donna può essere definita un “mosaico genetico” perché in alcune cellule esprime il cromosoma X di origine materna in altre paterna.

Ovviamente, in questo caso, la distinzione tra dominante e recessivo si fa molto più sfumata, proprio perché il maschio ha un solo cromosoma X (è emizigote), quindi, se vi è una patologia legata all’X, la malattia si manifesta, mentre nella femmina dipende da quale dei due cromosomi viene inattivato (quello che porta la mutazione o quello sano).

La maggior parte delle malattie legate all’X sono espresse solo dalle portatrici di due alleli mutati (e quindi sono recessive, proprio perché la donna presenta un cromosoma X che può compensare la mutazione). Al contrario, vi è un piccolo numero di malattie dominanti in cui un singolo allele mutato è in grado di dare la patologia. La patologia è molto più frequente tra i maschi che tra le femmine per lo stesso motivo di cui parlavo prima. L’altra caratteristica tipica delle malattie legate all’X è che non c’è trasmissione da padre affetto a figlio maschio affetto, proprio perché il padre dà il cromosoma Y e non l’X. Le madri portatrici del cromosoma X con la mutazione hanno il 50% di probabilità di avere figli maschi affetti (dipende da quale cromosoma il figlio maschio eredita).

Quindi, come si vede nella figura, le femmine con pallini rossi sono le portatrici e i maschi indicati col quadrato rosso sono quelli affetti dalla patologia. In caso di inbreeding, aumenta la trasmissione del gene malato e quindi la probabilità che si manifesti la malattia recessiva.

Questa immagine fa capire come parecchi geni del cromosoma X vengano inattivati per il fenomeno della lyonizzazione, mentre è presente un piccolo numero di geni che comunque non viene inattivato nella donna e si esprime lo stesso. Per silenziare il cromosoma X intervengono una serie di proteine enzimatiche che inattivano i geni da silenziare. Es: Distrofia di Duchenne.