Patologia: Lezione 02

E’ una patologia dei globuli rossi (ereditaria) ed è una tipologia di anemia

emolitica che prevede la distruzione prematura dei globuli rossi. Queste

cellule presentano una normale emivita di circa 120 giorni mentre in questa

patologia l’emivita di un g.r. è di ca. 20 gg. Questa distruzione prematura

causa un accumulo di prodotti di catabolismo dell’emoglobina.

La distruzione dei globuli rossi in questa patologia avviene

principalmente ad opera di macrofagi della milza, del fegato

e del midollo osseo quindi abbiamo Emolisi EXTRAVASCOLARE.

Piccolo appunto:

Emolisi intravascolare (anche se non è il caso di questa patologia):

E’ causata principalmente da : Danno meccanico, infezione da parassiti

intracellulari come il Falciparum della malaria, fattori esogeni.

Oltre all’anemia, poiché il g.r. è distrutto prematuramente, presenta segni

caratteristici come aumento dell’emoglobina nel sangue e l’emoglobina libera

viene ossidata a metaglobina, quindi va nelle urine. L’accumulo di ferro che

era presente nei g.r. si accumula soprattutto a livello renale causando

emosiderosi e infine l’ittero dovuto ad un eccesso di bilirubina derivata dal

catabolismo dei gruppi eme.

Nel caso della sferocitosi ereditaria abbiamo invece Emolisi extravascolare :

avviene quando i globuli rossi diventano meno plastici. Anche in questo caso

le caratteristiche sono: anemia, ittero e splenomegalia, ingrossamento

notevole della milza.

Questa è l’immagine della membrana di un g.r., in basso si vedono le

proteine che collegano il citoscheletro dell’eritrocita con proteine della

membrana e sono molto importanti per l’elasticità della membrana del g.r,

questa cellula necessita di elasticità proprio per essere veicolato nel sangue

e passare nei vasi. Abbiamo due catene di spettina, α e β, che si uniscono in

maniera testa-coda e si associano all’actina che a sua volta è legata alla

proteina 4.1 che si associa quindi ad un’altra proteina di membrana, la *forina

(???). Un’altra importante proteina è l’Anchirina che fa da ponte con delle

proteine di membrana (lega la proteina della banda 4.2 e la banda 3). Nella

sferocitosi ereditaria è possibile che vi siano mutazioni nei geni codificanti

una di queste proteine, come ad es. l’anchirina, la proteina della banda 4.1,

4.2, 3 e spettrina. Queste mutazioni, pur colpendo geni diversi, causano tutte

la sferocitosi ereditaria e questo è un esempio di eterogeneità di locus geni

diversi danno luogo alla stessa patologia.

Come si può vedere la patologia fa sì che la membrana del g.r. sia molto

meno elastica e più debole in modo che la cellula nel suo scorrimento nel

circolo ematico perda pezzi di membrana e assuma una forma sferica (da qui

“sferocitosi”). Questi g.r. sono più piccoli, ipercromici e hanno forma sferica

che li rende meno flessibili. Essi tendono, soprattutto dove il flusso è più lento

come nella milza, tendono ad accumularsi e ad essere individuati dai

macrofagi che li fagocitano.

Questo schema riassume perfettamente ciò che avviene: un difetto della

membrana fa sì che la membrana venga persa. Il rapporto superficie/volume

varia dal momento che la cellula assume una forma sferica e la cellula viene

intrappolata nella milza e distrutta dai macrofagi splenici. Inoltre cambia tutto

il metabolismo, abbiamo una diminuzione del glucosio e un’acidificazione

dell’ambiente (calo del pH). Quello che succede alla fine è proprio l’emolisi.

Per quanto riguarda l’ereditarietà della patologia siamo in bilico tra

dominanza e recessività, intanto sono tutti geni autosomici non legati a

cromosomi sessuali e la diffusione e la prevalenza è di 1/5000, inoltre la

patologia è maggiormente diffusa nel Nord Europa. A seconda del gene

colpito e del tipo di mutazione l’ereditarietà può essere dominante o

recessiva.

Infatti come possiamo vedere nel caso di mutazione all’ANCHIRINA 1, che è

quello più comune(40-70% dei casi), se abbiamo mutazioni frameshift (quindi

che spostano la cornice di lettura) o mutazioni nonsenso ovvero mutazioni

che in entrambi i casi non permettono di produrre una proteina funzionante

avremo ereditarietà di tipo dominante per cui basta un solo allele mutato e la

patologia si manifesta. Questo avviene quando le mutazioni fanno sì che

l’anchirina non venga proprio prodotta. Mentre nel momento in cui abbiamo

una mutazione di senso e quindi l’anchirina viene prodotta ma presenta degli

amminoacidi diversi allora abbiamo un’ereditarietà di tipo recessivo, affinché

si manifesti entrambi gli alleli devono essere mutati. Dunque il tipo di

ereditarietà è differente a seconda della mutazione che colpisce il gene

(frameshift, nonsenso, senso). Le mutazioni che riguardano la proteina della

banda 3 (20%) sono sempre dominanti, quindi vuol dire che

indipendentemente dal tipo di mutazione basta che un allele sia mutato e la

patologia si manifesta. Invece le mutazioni della proteina 4.2 sono sempre

recessive. Per quanto riguarda la SPETTRINA il tipo di ereditarietà cambia a

seconda che si parli dell’ α o della β-spettina. Poiché l’ α-spettrina è

sintetizzata in quantità doppia rispetto alla variante β se il 50% è funzionante

la patologia non si manifesta, mentre mutazioni a livello della β-spettrina

determinano ereditarietà dominante. Come si nota sono tutti casi particolari

che fanno sì che la patologia oscilli tra dominanza e recessività.

Ricapitolando, la sferocitosi ereditaria :

1. è un’anemia emolitica

2. può essere compensata da iperproduzione di EPO (eritropoietina) da

parte del midollo osseo che induce quindi una maggiore produzione di

g.r.

3. i pazienti possono andare incontro ad infezioni da parvovirus nel

momento in cui si tratta il pz che è andato incontro a splenomegalia

4. splenomegalia viene in genere trattata con splenectomia che aumenta

tuttavia il rischio di infezioni

5. ittero da eccessiva produzione di bilirubina (derivante dal metabolismo

della emoglobina liberata in seguito alla distruzione dei g.r.)

La gravità della patologia e l’ereditarietà dipendono dal tipo di mutazione. Un

gene mutato in membri della stessa famiglia avrà una espressione simile.

Distrofie muscolari

Le distrofie muscolari sono un gruppo eterogeneo di malattie ereditarie

caratterizzate da debolezza muscolare.

Ne esistono vari tipi, le principali sono le Distrofie muscolari di Duchenne e di

Becker. I geni che vengono colpiti da questo tipo di mutazioni sono

generalmente proteine che collegano il citoscheletro delle cellule muscolari

con la membrana, detta sarcolemma.

Vedete la membrana di una cellula muscolare,la distrofina è una proteina che

fa da ponte tra le proteine del citoscheletro e quindi l’actina e la membrana

plasmatici. Ovviamente sono coinvolte altre proteine nel meccanismo di

contrazione come le distrobrevine, lasintrofina e la caveolina e poi vi sono

altre proteine della matrice che sono comunque importanti come i

distroglicani e i sarcoglicani. Tuttavia quella che viene colpita nella distrofia di

Duchenne è proprio la distrofina, importante perché stabilizza la membrana

durante i cicli di contrazione e rilassamento della muscolatura e fa sì che la

membrana non si rompa in seguito allo sforzo meccanico. Nel momento in cui

la distrofina manca o non funziona correttamente è molto più probabile che in

seguito allo sforzo muscolare vi sia una lacerazione delle fibre e quindi danno

a livello della membrana dei miociti con ingresso di calcio che induce la

necrosi di queste cellule che vanno incontro a morte progressiva.

Il gene della distrofina è molto grande se paragonato ad altri geni, presenta

infatti 79 esoni ed è presente sul cromosoma X quindi la patologia colpisce

soprattutto i maschi, con un’ incidenza di 1/3500 maschi (Duchenne). Anche

le femmine vengono colpite ma dipende da quale dei due cromosomi X viene

inattivato a causa della lyonizzazione. Quindi se per sfortuna viene inattivato

principalmente il cromosoma X sano, la patologia sarà più grave e viceversa.

Distinguiamo due tipi di patologia, legate alla mutazione della distrofina:

1. la Distrofia muscolare di Duchenne (DMD), la più grave tra le distrofie

che ha un’insorgenza precoce. In questo caso vi sono delle mutazioni

che fanno sì che la proteina non venga proprio prodotta

2. la Distrofia muscolare di Becker (BMD) è dovuta a mutazioni che invece

permettono la sintesi di una proteina anomala (con aa diversi o che

manca di alcune porzioni) che ha una funzionalità ridotta e quindi il

quadro sarà meno grave, inoltre l’insorgenza sarà più tardiva

Per quanto riguarda la Duchenne l’insorgenza varia tra i 3 e i 5 anni. I

bambini colpiti hanno difficoltà a deambulare o ad alzarsi da terra e mostrano

una degenerazione dei muscoli della coscia e del bacino. La malattia diventa

molto grave già entro i 10/15 anni di età quando i soggetti non sono già più in

grado di camminare. Un enzima importante che si dosa già quando si fanno

le normali analisi del sangue è la creatinina fosfochinasi (CPK),un enzima

che serve per l’energia del muscolo, il cui aumento nel sangue è indice di

danno muscolare proprio perché quando le cellule muscolari hanno un danno

di membrana liberano questa proteina in circolo. In genere questi pz muoiono

intorno ai 20 anni per indebolimento della muscolatura soprattutto cardiaca

ma anche polmonare andando incontro a insufficienza respiratoria.

Per quanto riguarda invece la Distrofia di Becker, è più rara con un’incidenza

di 1/20000 circa maschi. Questo tipo di patologia provoca debolezza nella

muscolatura ma l’esordio è tardivo e la capacità di camminare viene persa

più tardi intorno ai 25/30 anni. Dunque, comunque la patologia si manifesta

ma più tardivamente, e i pz possono vivere sino ai 50 anni. La morte

sopraggiunge sempre per insufficienza respiratoria e l’ interessamento

cardiaco è meno frequente.

Questo schema fa vedere la complessa gamma di mutazioni che colpiscono il

gene della distrofina. Generalmente le mutazioni che colpiscono il gene della

distrofina sono delle delezioni, cioè si perdono ei frammenti del gene (75%

dei casi). Se la delezione causa sfasamento della cornice di lettura ovvero

mutazioni frameshift, la proteina non verraà proprio prodotta. Quindi ance se

viene persa solo una parte di esoni, la restante parte di esoni rimanente

determinerà u