Patologia: Lezione 04

Lezione 4 – Data: 22/04

Patologia cellulare

Risposte cellulari a stress e stimoli dannosi

Il padre della patologia generale, ma in particolar modo della patologia cellulare, è il Dr. Rudolph Virchow. Fu il primo ad usare il microscopio per studiare le condizioni di malattia. Inoltre, introdusse un concetto molto importante: la cellula è il paziente elementare, dunque le malattie potrebbero essere viste come alterazioni che alla base hanno difetti a livello del comparto cellulare. Come sappiamo, le cellule sono capaci di mantenere una condizione di omeostasi, cioè un sistema integrato capace di mantenere in armonia la fisiologia cellulare.

Ci sono condizioni che portano ad un'alterata omeostasi, come situazioni stressogene o esagerato sforzo fisico con uno stimolo intenso nei confronti della cellula che possono alterare gli stimoli cellulari. In queste condizioni, la cellula si adatta ma può andare incontro ad un danno cellulare che può sfociare nella morte della cellula stessa.

Adattamenti cellulari della crescita e del differenziamento

Le cellule possono rispondere ad eccessive sollecitazioni fisiologiche o a stimoli patologici andando incontro ad una varietà di adattamenti cellulari di tipo morfologico e fisiologico. In questa situazione, la cellula acquisisce un nuovo equilibrio, alterato ma solido, che ne preserva la vitalità e ne modula le funzioni in risposta a stimoli. La caratteristica fondamentale che distingue questi adattamenti dalla neoplasia è il fatto che una volta cessato lo stimolo, la situazione può tornare alla normalità. Si tratta di fenomeni limitati ad un distretto dell'organismo.

Si possono avere modificazioni cellulari attraverso le quali l'adattamento si estrinseca che riguardano:

• La proliferazione
• Le dimensioni cellulari
• Il differenziamento cellulare

Risposte adattative

• Iperplasia: aumento del numero delle cellule nel comparto tissutale
• Ipertrofia: aumento delle dimensioni delle cellule
• Atrofia: riduzione delle dimensioni delle cellule
• Metaplasia: si verifica quando ci sono alterazioni del fenotipo e si ha una sostituzione di un tipo cellulare con un altro.

Mentre le prime tre sono ascrivibili alla proliferazione delle cellule e alle dimensioni, l'ultima è ascrivibile ad una alterazione del differenziamento cellulare.

Se consideriamo la risposta cellulare ad un determinato stimolo dannoso, a seconda della natura dello stimolo, della sua intensità, del tessuto considerato ci possono essere risposte diverse. L'irritazione cronica, riportata in tabella, è tipica dei fumatori: è dovuta allo stimolo chimico del fumo di sigaretta. Aggiungere alla tabella alla necrosi e all'apoptosi anche la necroptosi, un nuovo meccanismo che studieremo.

Ipertrofia

Consideriamo l'ipertrofia cardiaca. È una particolare forma di ipertrofia patologica che va distinta da altre forme di ipertrofia fisiologiche (ad esempio dopo un'intensa attività muscolare dove vi è un aumento di domanda funzionale alla quale le cellule muscolari scheletriche rispondono attraverso l'ipertrofia).

Come possiamo osservare nelle due immagini a sinistra, l'aumentato stimolo meccanico porta ad un notevole incremento della massa miocardica. Se ciò persiste può determinare gravi conseguenze: l'aumento della massa miocardica non essendo controbilanciato da una sufficiente vascolarizzazione e da un miocardio completamente funzionale predispone a fenomeni come ischemiche e infarti del miocardio.

Omeostasi della popolazione cellulare di un tessuto

Se consideriamo il comparto tissutale, la popolazione che è presente nell'organo stesso è in una situazione di equilibrio con il comparto proliferativo e con un comparto di cellule che vanno in apoptosi (accade questo per esempio nelle cellule della mucosa intestinale in cui le cellule staminali possono supplire quelle che vanno incontro ad apoptosi). La cosa più importante è la presenza di cellule che, in base al ciclo cellulare, possono essere inquadrate in varie categorizzazioni. Pensiamo per esempio alle cellule dell'epidermide o alle cellule epiteliali del tratto intestinale: esse sono in continua proliferazione. Se invece consideriamo le cellule che chiamiamo "stabili" come gli epatociti: nel loro normale stato funzionale sono in fase G0, ma in determinate situazioni possono cominciare a proliferare ed entrare nella fase G1. Ci sono poi cellule permanenti come i neuroni o i cardiomiociti che, dopo la divisione, escono e rimangono nella fase G0 senza più replicarsi. Possiamo effettuare una classificazione in cellule stabili, labili e perenni.

Classificazione delle cellule

• Cellule labili: sono attivamente proliferanti e lo sono per tutta la vita, sostituendo quelle che vengono perdute. Dove si trovano? Negli epiteli di rivestimento (epitelio squamoso stratificato della cute, cavità orale, vagina, cervice uterina; epitelio dei dotti secretori delle ghiandole; epitelio del tratto gastroenterico e utero; epitelio di transizione del tratto urinario). Ciò che è fondamentale ricordare è che queste cellule derivano dal comparto staminale che si trova generalmente nelle porzioni basali.
• Cellule quiescenti o stabili: esse mostrano una bassa attività replicativa. Possono però essere indotte a replicarsi in risposta a determinati stimoli. Sono in fase G0 ma possono essere stimolate ad entrare in fase G1. Ne sono un esempio le cellule parenchimali di organi ghiandolari (fegato, reni, pancreas), cellule mesenchimali (fibroblasti e cellule muscolari lisce) ed endotelio vascolare.
• Cellule perenni: hanno abbandonato il ciclo cellulare e non possono intraprendere divisioni mitotiche dopo lo sviluppo fetale. Ne sono un esempio i neuroni e le cellule della muscolatura cardiaca e scheletrica. Quando i neuroni del SNC vengono distrutti (ictus, emorragia intracranica), vengono sostituiti dalle cellule della Glia. I muscoli scheletrici hanno una capacità di rigenerarsi attraverso il differenziamento di alcune cellule satelliti che si trovano nella guaina endomisiale. Le cellule del muscolo cardiaco hanno capacità rigenerativa inesistente; infatti, il tessuto funzionale viene sostituito da cicatrici di tessuto connettivo.
• Cellule staminali: gli embrioni contengono cellule staminali pluripotenti che possono dar vita a tutti i tessuti del corpo umano. Oltre alle cellule staminali del midollo osseo (nel midollo osseo ci sono le cosiddette cellule HSC che sono in grado di dare origine a tutte le componenti corpuscolate del sangue), molti tessuti adulti contengono riserve di cellule staminali, localizzate in nicchie, che mostrano minore capacità di differenziamento e maggiore specificità per una linea cellulare. Le nicchie vanno considerate come un ambiente chimico e anche fisico/meccanico in cui sono presenti le cellule staminali e costituiscono qui un comparto di riserva che dà origine a precursori che poi si specializzano.

Proliferazione cellulare

Dunque, soltanto quando la cellula risente di questa molecola segnale (ligando) può entrare in proliferazione cellulare. Nel caso della regolazione autocrina, la cellula secerne un segnale di crescita che poi interagisce con un recettore della cellula stessa. Per quanto riguarda la proliferazione dei linfociti (vedi slide sopra), essi vengono stimolati da un antigene, un agente estraneo, secernono l'interleuchina 2 che agisce sul linfocita stesso per determinarne la crescita e la proliferazione. Purtroppo molte cellule tumorali hanno la capacità di produrre fattori di crescita che, con un meccanismo autocrino, servono alla stessa cellula per moltiplicarsi.

Segnalazione paracrina: la cellula...