Patologia II

Adattamenti cellulari

Quando uno stimolo lesivo arriva sulle cellule, alcuni tessuti hanno la possibilità di adattarsi in modo che i danni non siano irreversibili. L’adattamento è di tipo funzionale, con una crescita normale.

Crescita neoplastica

La crescita neoplastica ha come aspetti:

• Autonomia rispetto agli stimoli che regolano la crescita normale
• Le crescite normali sono:
  • Atipica: le cellule assumono caratteristiche differenziative anomale rispetto al tessuto d’origine, legate all’espressione genica
  • Controllate: da parte di segnali e stimoli
  • Compensatorie
  • Reversibili
• Afinalistica: non serve per compensare una richiesta funzionale, è a se stante
• Irreversibile: una volta innescata, non è possibile tornare indietro. I primi danni al DNA si possono mantenere nella cellula anche per anni

Gli stimoli lesivi che colpiscono l’organismo danneggiano per prime le singole cellule, modificandone:

• Struttura
• Funzione
• Comportamento sociale, interazione con le altre cellule e con la matrice

Il danno si ripercuote a livello dell’intero organismo, condizione necessaria per definire lo stato di malattia. Le cellule possono contrastare questa azione lesiva in modo che non ne provochi la morte.

Adattamenti cellulari

Nei tessuti ci sono vari gradi di normalità (adattamento), che è un equilibrio instabile. Certe condizioni sono al limite fra la fisiologia e la patologia (ad esempio l’ipertrofia della ghiandola mammaria in gravidanza non è patologica ma fisiologica).

• Verso una maggiore funzionalità (ipertrofia, tipica delle cellule perenni come il muscolo striato, che possono accrescere di volume ma non aumentare di numero)
• Cellule stabili come gli epatociti o le cellule del rene (in generale ghiandolari) possono andare incontro a una crescita a livello superiore (iperplasia o rigenerazione). Sono cellule che possono dividersi, a differenza di quelle muscolari, quindi aumenta il volume dell’organo perché aumenta il numero delle cellule

Iperplasia e rigenerazione avvengono entrambe in organi con capacità replicativa; nell’iperplasia c’è un aumento netto di volume dell’organo, mentre la rigenerazione avviene conseguentemente a una perdita (es: necrosi o epatectomia) e quindi l’organo globalmente non aumenta di dimensione, si limita a compensare il volume perso.

Diminuzione di richiesta funzionale: ipotrofia

Diminuzione del volume di un organo per due meccanismi:

• Diminuzione del volume di una cellula
• Riduzione del numero delle cellule

Cause:

• Diminuita funzione
• Inadeguata nutrizione
• Ridotto apporto di sangue (le cause sono spesso concomitanti, ad esempio un ridotto apporto di sangue causa necessariamente una carenza di nutrizione)

Esempi:

• Disuso funzionale - es: muscolo atrofico per ingessatura
• Riduzione del flusso sanguigno (ischemia cronica atrofia) - es: sclerosi delle arteriole renali (arteriolosclerosi) ischemia

Diabete: compromissione dei grossi vasi ma soprattutto di quelli più piccoli, ad esempio le arteriole renali. Per un ispessimento delle loro membrane basali (aumento di fibronectina e laminina) a livello dei glomeruli si ha ischemia renale cronica, con conseguente sofferenza del tessuto e quindi atrofia.

Compressione locale

• Es: tumore
• Es: depositi di sostanza amiloide, comprime le cellule parenchimali che diventano atrofiche

Occlusione dei dotti delle ghiandole esocrine

• Es: occlusione uretere → Dilatazione vie urinarie (a monte dell’occlusione) → Rene atrofico (sottile come un foglio di carta) → Epitelio tubulare in apoptosi
• Es: pancreas esocrino: legatura dei dotti → no secrezione enzimi → atrofia (porzione esocrina)

Ormoni

• Es: assenza dell’ormone ACTH (adrenocorticotropo) per ipofisectomia (in caso ad esempio di tumore benigno ipofisario) → atrofia surrenalica
• Atrofia corticale:
• Monolaterale: per neoplasia monolaterale (↑ cortisolo, ↓ ACTH) → il surrene controlaterale va in atrofia. Il cortisolo agisce a feedback sull’ipofisi inibendo la produzione di ACTH, che quindi non agisce sul surrene controlaterale
• Bilaterale: per somministrazione di glucocorticoidi

Denervazione

• Motoneuroni → muscolo striato
• Nervi sensori → mano
• Denervazione completa del simpatico → arterie (6-OH-dopamina)

Invecchiamento

• Atrofia di vari organi: pelle, endometrio quando mancano gli estrogeni e viene persa la porzione ghiandolare, cuore e SNC dove c’è un deposito di amiloide (transtiretina)

Meccanismi immunologici

• Es: anemia perniciosa → auto Ab → mucosa gastrica → no assorbimento vitamina B12
• Causa un’anemia megaloblastica non su base genetica, in cui il globulo rosso è più grande. Dall’omocisteina non si forma la metionina e da questa non si forma la desossitimidina, no differenziazione e divisione dei precursori delle emazie.

Ipoplasia e aplasia

Ipoplasia: organo poco sviluppato

• Aplasia:
• Organo mai sviluppato (1 rene)
• Organo le cui cellule hanno cessato di moltiplicarsi (aplasia del midollo osseo anemia aplastica)

Involuzione ≈ atrofia. Es: involuzione programmata di certi organi (come il timo)

Atresia: no orificio in un organo

Le anemie aplastiche acquisite hanno cause esogene, possono essere idiopatiche (non dipendenti da altra malattia, difetto della cellula staminale) o determinate da agenti chimici (farmaci, insetticidi…), fisici (radiazioni a forti dosi), infezioni virali…

Meccanismi di ipotrofia

La riduzione del volume di un organo può avvenire per:

• Riduzione del numero delle cellule
• Riduzione della dimensione per “shrinkage” (raggrinzimento)

Es: legatura dei dotti delle ghiandole esocrine, riduzione del numero cellulare per apoptosi.

Parte delle proteine possono essere rimosse per autodigestione negli autofagosomi, salvaguardando la cellula ma riducendone il volume (es: muscolo sottoposto a sforzo estremo).

Autodigestione:

• Vacuoli autofagici (+ enzimi lisosomiali)
• Idrolasi non lisosomiali (proteasoma)

I bronchi sono molto colpiti dall’azione del fumo, l’individuo reagisce modificandone l’epitelio per renderlo più resistente. Le ciglia scompaiono grazie all’azione del proteasoma, l’epitelio è più resistente ma perde le sue funzioni, non rimuove più le particelle irritanti.

I proteasomi sono sistemi multienzimatici con un ruolo specifico, richiedono ATP, le proteine alterate che devono essere ridotte vengono marcate con ubiquitina. L’ubiquitina viene attivata, un carrier la trasporta, una ligasi la lega alla proteina da rimuovere.

Nell’atrofia le proteine nel muscolo ingessato o denervato vengono estradate nel proteasoma e degradate. Si studiano gli inibitori del proteasoma per impedire condizioni di bilancio azotato negativo.

Atrofia della matrice extracellulare

- Tendine (proteoglicani)

- Osso (osteoporosi, c’è meno osso)

È reversibile (ad esempio nel caso di un muscolo denervato), ma dipende dal tempo che passa ed alla massa critica, in cui la cellula continua a mantenere la propria funzione. Questi limiti non sono standard, dipendono da cellula a cellula.

Aumento di dimensione di un organo

- Volume cellulare: ipertrofia

- Numero cellulare: iperplasia

Rigenerazione: rimpiazzo di cellule perse con cellule dello stesso tipo, senza aumento di volume dell’organo. Ipertrofia, iperplasia e rigenerazione non sono processi separati all’inizio (la cellula prima di dividersi deve aumentare il contenuto di citosol e proteine). L’opzione dipende dalle cellule su cui è esercitato lo stimolo.

Iperplasia o rigenerazione solo cellule in grado di dividersi. Le cellule stabili come epatociti o cellule renali si trovano in G₀ e possono riprendere il ciclo in presenza di fattori di crescita specifica. Le cellule perenni non replicano il DNA (es: neuroni) oppure lo replicano ma non si dividono (es: cellule muscolari).

Meccanismi di controllo della crescita

Fra gli stimoli specifici che determinano la crescita ci sono:

• Fattori di crescita (GF), citochine.

Le citochine sono una grande famiglia di molecole che comprendono anche i fattori di crescita, con caratteristiche completamente diverse dalle citochine infiammatorie. Possono far passare la cellula dalla fase G₀ alla G₁.

• Ormoni
• Fattori meccanici: l’ipertensione ad esempio provoca uno stiramento della componente muscolare e lo stimolo meccanico viene trasdotto come segnali biologici.
• ECM

Ruolo della matrice extracellulare

La matrice dà segnali alle cellule, è quindi legata al loro comportamento sociale. È importante per mantenere lo stato differenziativo cellulare e per inibirne movimento e proliferazione, oltre al mantenimento della forma. Nella cellula ci sono recettori integrinici per la matrice, per componenti del connettivo, che permettono un’interazione con gli elementi citoscheletrici interni (es: actina). L’asse permette di coordinare il connettivo con la cellula, che si ancora al connettivo.

La ECM manda segnali citosolubili alla cellula del tutto simili ai fattori di crescita. Le cellule stabili non proliferano e questo è fondamentale, quindi c’è un doppio meccanismo di salvaguardia:

• Mediante segnali dai fattori di crescita che controllano il ciclo cellulare (che comunque si trovano concentrati nella matrice)
• Dalla ECM tramite i recettori integrinici, che mandano messaggi solubili analoghi al nucleo.

Figura 2-8

Schema dei possibili meccanismi mediante i quali la matrice extracellulare (ECM) e i fattori di crescita influenzano la forma, la motilità e la crescita cellulare. Come desunto dall'illustrazione, recettori per la ECM, come le integrine-capaci di riconoscere la specifica sequenza RGD-interagiscono con diverse proteine citoscheletriche in corrispondenza di punti di adesione focale, dando vita alla produzione di secondi messaggeri diffusibili capaci di agire sia sul nucleo che nel citoplasma causando l’innesco della risposta cellulare. Anche i recettori per i fattori di crescita posti sulla superficie cellulare sono in grado di innescare l’attivazione di secondi messaggeri in grado di modulare la crescita, la locomozione e il differenziamento cellulari.

B, è un possibile scenario per le interazioni molecolari in corrispondenza di un complesso di adesione focale. Da notare il fatto che le integrine uniscono la ECM agli elementi contrattili (actina) attraverso un complesso di proteine citoscheletriche.

Nelle cellule in cui non si ha replicazione non c’è il sistema di controllo sul ciclo cellulare. Il controllo si esercita tramite un’espressione sequenziale dei protoncogeni, in modo che lo stimolo proveniente dai fattori di crescita provochi l’ingresso nel ciclo cellulare del 90-100% degli epatociti.

I protoncogeni sono dei geni presenti in tutte le cellule; in seguito all’attivazione da parte dei fattori di crescita sono attivati in sequenza nel passaggio da G₀ a G₁ e così le cellule stabili entrano nel ciclo cellulare.

I protoncogeni sono:

• Recettori per i GF
• Proteine della trasduzione del segnale a valle del recettore
• Fattori trascrizionali nel nucleo

I protoncogeni attivati sono gli oncogeni. Avviene solo nelle cellule in grado di proliferare e dare DNA. Nel rene la sintesi di DNA è limitata, non ci sono protoncogeni. Nel processo di crescita è importante la specificità dello stimolo e della risposta conseguente.

La prima parte del processo prevede:

• Una sintesi di citoplasma più basofilo
• Un nucleolo più grande per la maggiore sintesi proteica
• Un nucleo più grande e meno basofilo perché la cromatina è dispersa.

In alcuni casi nell’ipertrofia c’è poliploidia, più copie degli stessi cromosomi (la cellula divide i nuclei ma non si divide). Nel muscolo è ipertrofia vera, mentre nel rene c’è anche una divisione delle cellule dei tubuli.

Ipertrofia

Aumento di materia vivente strutturalmente e funzionalmente valida. Aumenta il volume della cellula e quindi dell’organo. Es: ipertrofia muscolo striato. Aumentata domanda funzionale di:

• Mitocondri → aumenta il numero e il volume dei mitocondri
• Apparato contrattile
• Letto capillare: non aumenta in proporzione alle fibre, che quindi soffrono di un difetto di ossigenazione.

Se è richiesto un lavoro di potenza si ha ipertrofia, mentre se c’è un lavoro di resistenza può esserci solo un adattamento di numero e funzione del mitocondrio senza necessariamente ipertrofia.

Ipertrofia cardiaca

Cause di ipertrofia cardiaca, principalmente esogene:

• Esercizio (soprattutto di potenza)
• Ipertensione
• Difetti valvolari, soprattutto della mitrale a sx, perché ci sono condizioni (ad esempio nella sindrome di Marfan) in cui la valvola mitrale è incontinente → ipertrofia di quella camera. Ci possono essere vizi valvolari nell’aorta, con una stenosi aortica → restringimento per difetto congenito o fenomeni di calcificazione; l’aorta si oppone al passaggio del sangue e il ventricolo sx deve pompare maggiormente, si ha ipertrofia della camera.
• Disturbi endocrini, stimolanti dei recettori β adrenergici
• Fattori genetici

L’ipertrofia può interessare:

• Tutto il miocardio (normalmente pesa 250-300 g, può arrivare fino a 500g)
• Segmentaria: ad esempio nei vizi valvolari il cuore può raggiungere anche 1 kg

L’aumento di dimensioni è dovuto a:

• Aumento del numero dei sarcomeri
• Splitting della linea Z → le proteine si inseriscono nella linea Z e la aprono

L’ipertrofia può essere di due tipi:

• Ipertrofia eccentrica → Sarcomeri aggiunti in serie (per aumentare il volume) dilatazione delle camere cardiache es: insufficienza mitralica
• Ipertrofia concentrica → Sarcomeri aggiunti in parallelo (per sovraccarico pressorio) es: ipertensione o stenosi aortica

L’ipertrofia cardiaca è un’ipertrofia vera, con aumento di:

• Proteine contrattili
• Volume nucleo
• Contenuto DNA (poliploidia, aumenta il numero dei cromosomi)
• Numero mitocondri e volume
• Numero polisomi e RE

Funzione particolare dei mitocondri: in un esercizio di resistenza con piccoli carichi ripetuti di lavoro si consuma più ossigeno e si produce più energia nel mitocondrio, non c’è ipertrofia ma il mitocondrio si adatta per produrre l’energia necessaria. Sintesi della catena miosinica pesante per la contrazione lenta.

Allenamento alla potenza:

• Aumenta IGF in circolo, aumenta la sintesi proteica e diminuisce la degradazione
• Akt inibisce FOXO, è inibita la sintesi di degradatore delle proteine.
• mTOR regola la sintesi proteica e la biogenesi ribosomiale

Quando si esercita una forza sulle fibre striate, inizialmente compensa con aumento della gittata cardiaca. Poi secondariamente, se l’esercizio di potenza è intenso e prolungato, si ha un aumento della massa cellulare → ipertrofia cardiaca.

I processi di crescita compensatoria non sono patologici; in realtà l’ipertrofia si vede già durante l’embriogenesi nella prima fase di crescita del cuore. Prima della nascita cuore dx e sx sono collegati, poi alla nascita si chiude il foro ovale e il cuore sx comincia a pompare contro la circolazione sistemica, con maggiore resistenza, quindi aumenta il proprio volume rispetto alla camera dx. Dopo la nascita le cellule del cuore non si dividono più, quindi tutto l’ingrossamento del cuore dalla nascita all’età adulta è dovuto a ipertrofia (aumentano di 30-40 volte di dimensione). Quando aumenta la massa delle cellule, i nuclei per controllarle meglio diventano poliploidi e si possono scindere, ma la cellula non si divide. Nell’ipertrofia via via il corredo cromosomico aumenta sempre più. Insieme alla fibra cardiaca, anche lo spazio extracellulare subisce modificazioni, c’è una reazione fibrotica, può esserci una piccola quantità di capillari in aumento ma mai proporzionale alla dimensione che assumono le cellule e quindi via via si va verso una situazione di anossia. A un certo punto le fibre cardiache possono andare incontro a alterazioni patologiche:

• Aggregati di microtubuli
• Mitocondri anomali
• Figure mieliniche
• Eccesso di glicogeno
• Introflessioni nucleari
• Perdita di elementi contrattili
• Perdita di giunzioni intercellulari specializzate

Ci sono cardiomiopatie non solo ipertrofiche ma anche dilatative o restrittive su base genetica, che sono chaperonopatie. Alcune forme dilatative sono dovute a fattori ambientali che agiscono su proteine del citoscheletro.

Dal segnale alla risposta

I due stimoli principali dell’ipertrofia sono ipertensione/esercizio e vizi valvolari. Gli stimoli vengono trasdotti perché esercitano degli stress biomeccanici su dei meccanotrasduttori. Oltre a questi stress biomeccanici, gli stimoli rilasciano fattori biologici. Gli agonisti β adrenergici possono non essere molto rilevanti nell’uomo, più nell’animale.