Patologia generale

Patologia generale prof Leonardi lezione 1

Introduzione all'immunologia

L'immunologia riguarda lo studio di tutti gli aspetti del sistema immunitario. Il sistema immunitario è una complessa rete di mediatori chimici e cellulari, di strutture e processi biologici, sviluppatasi nel corso dell'evoluzione, per difendere l'organismo da qualsiasi forma di insulto chimico, traumatico o infettivo alla sua integrità. Per funzionare correttamente, un sistema immunitario deve essere in grado di rilevare e neutralizzare un'ampia varietà di agenti, noti come agenti patogeni, e distinguerli dal proprio tessuto sano dell'organismo. Quindi esso deve essere in grado di distinguere il "self" (sostanze endogene) dal "non-self" (sostanze esogene).

Disfunzioni del sistema immunitario

• Malattie autoimmuni: Se il sistema immunitario funziona in maniera eccessiva si vengono a sviluppare malattie autoimmuni. Ciò significa che c'è un'iperattività del sistema immunitario che va ad attaccare anche i tessuti normali come se fossero corpi estranei. Esempi di malattie autoimmuni sono l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico.
• Immunodeficienza: Se il sistema immunitario funziona in maniera minore ed è dunque meno attivo si vengono a sviluppare l'immunodeficienza, con conseguenti infezioni ricorrenti e pericolose per la vita. Negli esseri umani, l'immunodeficienza può essere dovuta a una malattia genetica o per l'uso di farmaci immunosoppressori.

Classificazione del sistema immunitario

Il sistema immunitario può essere classificato attraverso due sottosistemi: sistema immunitario innato e sistema immunitario specifico o adattivo. Negli esseri umani, la barriera emato-encefalica, la barriera sangue-fluido cerebrospinale, e altre simili barriere fluido-cerebrale, separano il sistema immunitario periferico dal sistema neuroimmune che protegge il cervello.

Il sistema immunitario innato

Il sistema immunitario innato, presente già negli organismi inferiori, è più antico di quello specifico. Questo consente il riconoscimento di un repertorio limitato di antigeni e va a riconoscere una condizione generica di pericolo che favorisce la risposta dell'immunità specifica. Dunque, immunità innata e specifica sono in comunicazione tra loro perennemente attraverso cellule e mediatori. Il malfunzionamento di una di queste due componenti provocherà di conseguenza il malfunzionamento anche dell'altra componente. Tutto ciò va a rappresentare un tipico sistema Darwiniano che si adatta all'evoluzione.

Il sistema immunitario innato comprende barriere epiteliali, leucociti, un sistema complemento. I leucociti (globuli bianchi) comprendono i fagociti quali macrofagi, neutrofili e cellule dendritiche, i linfociti, mastociti, eosinofili, basofili e linfociti NK (natural killer).

I linfociti NK e il sistema complemento

I linfociti NK non attaccano direttamente i microbi invasori, infatti il loro compito è quello di distruggere le cellule compromesse dell'organismo come quelle tumorali o cellule infette da virus. Esse sono denominate "natural killer" perché non necessitano di essere attivate per funzionare.

Il sistema complemento è composto da una classe di proteine sieriche, prodotte principalmente nel fegato e presenti in tutti i fluidi biologici, che sono capaci di azionare un meccanismo a "cascata" biochimica che va ad attaccare le superfici delle cellule estranee. Quindi tale sistema complemento serve a completare l'uccisione degli agenti patogeni da parte degli anticorpi. Il complemento è il principale componente umorale della risposta immunitaria innata. Molte specie hanno sistemi del complemento, compresi i non-mammiferi come le piante, i pesci e alcuni invertebrati.

Il sistema immunitario specifico

Il sistema immunitario specifico appare solo con i pesci cartilaginei ed è quella protezione che si è sviluppata grazie all'evoluzione della specie e consente una risposta immunitaria più forte. La risposta immunitaria specifica o adattiva è antigene-specifica e richiede il riconoscimento di specifici antigeni "non-self" nel corso di un processo detto "presentazione dell'antigene". Tale riconoscimento permette una risposta molto più specifica per il singolo agente infettivo.

Il sistema immunitario specifico è formato principalmente da linfociti, che a loro volta si dividono in B e T ed entrambi presentano molecole recettoriali che riconoscono obiettivi specifici. I linfociti B vanno a produrre anticorpi. Il linfocita B identifica gli agenti patogeni che vengono attaccati da un anticorpo, e il complesso antigene/anticorpo si lega al linfocita B che ha poi il compito di degradarlo. Gli anticorpi circolano nel plasma sanguigno e nel sistema linfatico, si legano agli agenti patogeni che esprimono l'antigene e li segnalano per la loro distruzione tramite l'attivazione del complemento o per diffusione tramite fagociti.

I linfociti T

I linfociti T si dividono in linfociti T CD4 detti anche helper e linfociti T CD8 detti citotossici. I linfociti T helper aiutano la risposta immunitaria modulando l'attività delle altre cellule, infatti questi vanno ad attivare i linfociti B che andranno ad attaccare l'agente patogeno. I linfociti T citotossici o detti anche linfociti T killer sono in grado di uccidere cellule infettate da virus e altri agenti patogeni, o comunque cellule che risultano danneggiate o disfunzionali.

Come abbiamo detto ogni linfocita è specifico per ogni antigene di un determinato microrganismo e esso mantiene tale specificità sempre. La specificità di un linfocita è uguale a 1 per 10⁶ (cioè un milione): un solo linfocita su un milione sarà in grado di riconoscere un determinato antigene e rispondere contro di esso.

Immunità innata e specifica: differenze

L'immunità innata, fatta da cute e mucose e cellule fagocitarie, è sempre presente e funziona sempre allo stesso modo. Essa non è dotata di memoria, dunque un primo contatto e azione contro un microrganismo non favorirà una nuova risposta immunitaria a seguito di un secondo contatto a distanza di tempo con lo stesso microrganismo. Essa è preesistente all'infezione stessa.

L'immunità specifica, invece, è dotata di memoria, cioè risponde in maniera più efficiente la seconda volta in cui entreremo in contatto con un microrganismo contrastato in precedenza. Questo succede per esempio per il virus dell'epatite.

La memoria immunologica

Quando i linfociti B e T vengono attivati e cominciano a replicarsi, alcuni dei loro discendenti diventano cellule di memoria a lunga durata. Durante tutto il corso della vita di un animale, esse sono in grado di ricordare ogni agente patogeno specifico incontrato e, se l'agente viene rilevato nuovamente, può stimolare una forte risposta. Questo è un sistema "adattativo" in quanto consiste in un adattamento alle infezioni causate da quel dato patogeno e prepara il sistema immunitario ad incontrarlo in futuro.

Mentre l'immunità innata fornisce una protezione immediata attraverso specifici meccanismi, l'immunità specifica ha bisogno di alcuni giorni per rispondere in maniera efficiente. Durante l'evoluzione la produzione degli anticorpi è diventata fondamentale per contrastare gli agenti infettivi.

Barriere del sistema immunitario innato

Fanno parte del sistema immunitario innato cute e mucose. La cute e le mucose funzionano con tre meccanismi, andando a costituire tre diversi tipi di barriere: meccanismo meccanico, meccanismo chimico, meccanismo microbiologico.

Meccanismo meccanico

Il meccanismo meccanico consiste nel fatto che cute e mucose rappresentano una barriera fisica fondamentale per separare lo spazio esterno dallo spazio interno. Dunque per il corretto ruolo come barriera meccanica è fondamentale l'integrità di tali componenti per evitare che agenti patogeni possano arrivare nello spazio interno. Come sappiamo, nell'epitelio le cellule si trovano una affianco all'altra, in comunicazione tramite sistemi giunzionali che hanno il compito di isolare ma anche di mettere in comunicazione. La comunicazione è garantita attraverso le gap junctions. L'isolamento degli spazi è assicurato tramite: desmosomi che sono delle giunzioni meccaniche che vanno a ridurre la pressione su determinate zone dell'organismo, zonula occludens e aderens che delimitano e sigillano lo spazio tra cellule adiacenti per evitare che i microrganismi arrivino al di sotto dell'epitelio.

Si può dire che l'obiettivo degli agenti patogeni sarebbe quello di arrivare fino al circolo ematico dove ci sono le condizioni ideali per la loro proliferazione. Cosa analoga accade considerando l'epitelio della mucosa intestinale: i microrganismi si trovano al di sopra della superficie dell'epitelio della mucosa intestinale e non all'interno.

Barriera chimica

Abbiamo poi la barriera chimica formata da sostanze all'interno del nostro organismo che hanno una funzione antibatterica. Una barriera chimica è rappresentata dal muco. Esso è prodotto dalle cellule mucipare delle alte vie respiratorie ed ha azione antibatterica perché ingloba il materiale che entra attraverso la respirazione. Infatti uno dei posti più sporchi del nostro organismo è la bocca perché respirando entrano microrganismi che devono essere neutralizzati tramite il muco. Inoltre, l'azione del muco è coadiuvata da quella delle cellule ciliate che spingono il muco con il materiale verso l'esterno.

Come il muco sia un'importante componente del sistema immunitario innato è evidente in malattie come la fibrosi cistica. Essa è una malattia genetica molto frequente soprattutto in Occidente. La fibrosi cistica è dovuta a una mutazione a carico del canale del cloro, tali mutazioni non fanno funzionare correttamente il canale e di conseguenza a causa della minor presenza di cloro c'è una differenza ionica anomala nell'organismo. Tale condizione comporta un muco più denso che non è capace di inglobare il materiale infettivo. Questa condizione può presentarsi nei bambini che per questo motivo vanno più facilmente incontro a infezioni delle alte vie respiratorie. Dunque, quando il muco non funziona si diventa suscettibili ad infezioni a carico di diversi microrganismi.

Sostanze specifiche come i lisozimi, presenti per esempio nelle lacrime e nella saliva e nel latte materno, hanno un ruolo immunitario. Il lisozima ha il compito di tagliare il peptidoglicano (che è una componente strutturale fondamentale dei batteri che dona loro rigidità) inattivandoli. Il lisozima è preesistente alle infezioni, non ha memoria e fa dunque parte della risposta immunitaria innata. Esso agisce sulla struttura di tutti i batteri.

Peptidi antimicrobici

Esistono inoltre piccoli peptidi antimicrobici, secreti da pelle e vie respiratorie, come le defensine beta che sono presenti in tutto l'organismo e vanno a destabilizzare la struttura dei batteri. Non esistono casi di resistenza di microrganismi a queste defensine che sono dunque dei antibiotici naturali.

Barriera biologica e microbiota

La barriera biologica è rappresentata per esempio dalla flora intestinale. I microrganismi che partecipano alla costituzione di tale barriera erano precedentemente detti commensali mentre oggi l'insieme di microrganismi che colonizzano la mucosa dell'intestino prendono il nome di microbiota. Questi microrganismi si trovano nel tratto della mucosa gastrointestinale e genitourinario, sempre situati al di sopra dell'epitelio e non al di sotto.

Per esempio, la mucosa dell'intestino presenta più di mille e cento specie diverse di microrganismi. Tali batteri non sono presenti in numero uguale in tutti i tratti del tubo digerente, ma hanno una disposizione e un numero diverso in base al punto in cui ci troviamo. Infatti, nello stomaco la percentuale di questi batteri è quasi nulla; nel duodeno ci sono pochi batteri, soprattutto lattobacilli; nel colon invece i batteri sono molto più numerosi e di tante specie diverse. Tale disposizione ci suggerisce che questi microrganismi svolgono nei diversi tratti una funzione specifica. In alcuni casi, infatti, questi microrganismi vanno a modificare le condizioni del loro ambiente, come il pH o la disponibilità di ferro, riducendo la probabilità che gli agenti patogeni possano proliferare e causare una malattia.

Tra i batteri la maggior parte è anaerobica, ma molti in ogni caso sopravvivono in assenza di ossigeno. Il batterio intestinale più conosciuto nell'uomo è l'Escherichia coli. Il microbiota umano si sviluppa nel corso dei primi giorni di vita e sopravvive a lungo. Ogni individuo possiede un proprio microbiota, ciò dipende anche dalle diverse attitudini alimentari e dal corredo genetico, ma esistono alcuni ceppi batterici che sono comuni alla maggior parte dell'umanità. L'80% dei batteri provoca la fermentazione (come Lactobacillus e Bifidobacteria), mentre il restante 20% provoca la putrefazione dei resti (come Escherichia, Clostridium, Eubacteria).

Funzioni del microbiota

Nell'intestino il microbiota ha tre funzioni principali: metabolica, trofica, protettiva.

Funzione protettiva

La funzione protettiva è quella ovvia: i batteri ricoprono tutta la superficie esterna della mucosa intestinale e di conseguenza lo spazio che potrebbe essere attaccato da agenti patogeni si riduce drasticamente, dunque questi batteri vanno a formare una barriera che impedisce agli agenti patogeni di attaccarsi alla mucosa.

Funzione metabolica

La funzione metabolica è molto importante perché la flora intestinale o commensale ci permette di digerire alcune sostanze e assorbire alcuni nutrienti che non saremmo in grado di assimilare senza la loro presenza. Per esempio, i microbiota ci permettono di assorbire la proteina K, una proteina che le nostre cellule non sono in grado di produrre. La proteina K (di cui la vitamina K2 è sintetizzata da batteri appartenenti alla famiglia dell'Escherichia coli) viene assunta in parte tramite l'alimentazione e in parte sono i batteri stessi che costituiscono la flora intestinale a produrla. L'assorbimento di tale proteina da parte dell'organismo è molto importante perché permette che siano attivati diversi fattori della coagulazione e anche elementi importanti per la formazione dell'osso.

Attraverso la loro funzione metabolica dunque il microbiota favorisce l'emopoiesi (produzione e maturazione degli elementi corpuscolati del sangue), favoriscono il metabolismo e la formazione dell'osso (il metabolismo dipende dall'assorbimento di calcio, magnesio e altre componenti), regolano l'assorbimento di acqua a livello del tratto intestinale ma soprattutto regolano anche il rapporto idrico di tutto l'organismo e la densità delle feci.

Funzione trofica

Per funzione trofica si intende che questi microrganismi presenti sulla superficie delle cellule epiteliali sono in grado di inviare segnali di benessere all'organismo. Vengono definiti probiotici (termine che significa: in favore della vita) tutti quei ceppi di microrganismi che ingeriti migliorano il bilancio (eubiosi) del microbiota umano, contribuendo al benessere dell'organismo. "Un probiotico una volta assunto dona benefici" (detto dall'OMS). Un prebiotico invece è un alimento non digeribile che ha effetti positivi sulla salute perché va a stimolare la crescita o l'attività di un numero specifico di batteri presenti nel colon.

I segnali di benessere inviati dai batteri al resto dell'organismo dipendono ovviamente dalla presenza o assenza del microbiota, e in base a ciò il benessere delle cellule cambia. Molti di questi batteri sono utili e innocui come costituenti del microbiota, ma presi singolarmente possono essere pericolosissimi per l'organismo.

Effetti della terapia antibiotica

Consideriamo per esempio la terapia antibiotica: quando si fa tale terapia, dopo qualche giorno si va ad alterare la composizione del microbiota che è sensibile alla terapia antibiotica. Quando avviene tale alterazione si presenta la diarrea perché la terapia ha alterato la normale flora intestinale e dunque l'organismo non funziona in modo corretto, non c'è benessere. Per questo motivo la terapia antibiotica è sempre accompagnata dall'assunzione di sostanze come i fermenti lattici che altro non sono che batteri, soprattutto lattobacilli quindi non si riforma il microbiota nella sua totalità ma solo parzialmente.

La colite pseudomembranosa

Consideriamo ancora la colite pseudomembranosa: essa è una malattia che provoca l'infiammazione del colon caratterizzata da placche bianco-gialle in rilievo che si uniscono a formare una pseudomembrana sulla mucosa. Tale malattia provoca diarrea, dolore addominale e febbre. La volite pseudomembranosa è causata dalle tossine prodotte dal Clostridium difficile che normalmente fa parte del microbiota umano. Generalmente vengono colpiti soggetti sottoposti a terapia antibiotica che produce alterazioni del microbiota che diventa favorevole a infezioni resistenti agli antibiotici. Tale malattia se non trattata soprattutto nei bambini può risultare letale.

Il trapianto delle feci

Oggi per contrastare l'azione del Clostridium difficile avviene il trapianto delle feci, infatti le feci umane sono composte dalla maggior parte delle componenti del microbiota e nei casi di disordine del microbiota, detto disbiosi, sono praticati trapianti che hanno una grandissima percentuale di successo. Il trapianto delle feci avviene tramite l'utilizzo di un sondino naso-duodenale e viene fatto con un consanguineo. Le feci prima di essere messe nel sondino vengono disciolte con la soluzione fisiologica. (non si mettono nello stomaco perché il pH dello stomaco è 2 quindi acido e andrebbe ad eliminare quasi la totalità delle componenti del microbiota)