Patologia I

-DISTACCO DAL RIBOSOMA

$ Steatosi da CCl (ruolo dei radicali nella steatosi)

4

- Patologia spontanea: via inalatoria e transcutanea (dosi elevate→collasso cardiocircolatorio)

- Patologia sperimentale: 55

per bocca (100-200µl/100g) STEATOSI in 1 ora:

1. Le prime lesioni che si hanno sono a livello del RE,

frammentazione cisterne, dilatazione vescicole → alterazione della

sintesi, trasferimento e secrezione di lipoproteine

2. Accumulo trigliceridi

3. Lesioni ai mitocondri

Meccanismo steatogeno

! Metabolismo CCl

4

Scissione omolitica nel reticolo endoplasmico dipendente da

citocromo P450 nel MEOS.

Si formano CCl • (clorometile) e Cl•

3

La cloroalchilazione del CCl determina la steatosi (legame

3

covalente del radicale con proteine e acidi nucleici pre-

esistenti).

La lipoperossidazione è responsabile della necrosi.

⇒ scompaginazione delle membrane.

Steatosi da blocco della secrezione

(interferenza con i sistemi contrattili)

$ 56

Steatosi da etanolo

La steatosi in questo caso riguarda gli alcolisti

cronici.

1ª ossidazione:

- Assunzione acuta: ADH

- Assunzione cronica: MEOS

Da entrambi si formano equivalenti riducenti,

NADH e NADPH.

Si forma acetaldeide, che ha effetto steatogeno

di per sé.

2ª ossidazione: acetaldeide deidrogenasi, si forma altro NADH.

Il mitocondrio deve riossidare tutti gli equivalenti riducenti, questo

impedisce l’ossidazione degli acidi grassi.

Inoltre si forma molto acetato, che sottrae tutto il CoA impedendo ulteriormente la β-ossidazione.

Anche l’etanolo nel suo metabolismo produce radicali di due tipi, che danno processi di

lipoperossidazione impedendo l’esportazione di trigliceridi.

$ $

$ 57

$ NAD

etanolo

l +

ADH

Sulla molecola dell’etanolo si forma il radicale etossilico, si forma un acetaldeide O

complesso fra etanolo e P450 (usa il ferro eme e viene parzialmente NADH

2

ridotto l’ossigeno). AO

A livello dei MEOS si formano radicali collateralmente alle reazioni. acetato

t t NAD +

O 2

Steatosi epatica da ipossia AO=aldeide ossidasi

STEATOSI EPATICA

d

da IPOSSIA

-ipossia

ipossia ipossica cronica

[P parziale di O bassa= ]

notevoli

2 altezze

-riduzione [Hb] nel SANGUE

-ipossia anemica -Hb-CO

-ipossia

p stagnante

g (

fegato noce moscata)

(x scompenso CARDIACO)

-ipossia

i i i

istotossica

i Steatosi epatica: fegato

(cianuro: dosi subletali)

! a noce moscata

Dilatazione dei sinusoidi

Parti gialle: steatosi dove c’è ipossia

Anche nello shock si verifica questa condizione. 58

$ scheletrico

•muscolo

-intossicazioni

-anemie lipidiche

-miopatie

(deficienze CARNITINA o

CARNITINA PALMITOIL

TRANSFERASI)

•rene (gocce di grasso in posizione

basale)

-intossicazioni/avvelenamenti

intossicazioni/avvelenamenti

-carenze alimentari (es:colina)

-ipossia (es:anemie)

spesso

p associato a

NB NECROSI EMORRAGICA

$ 59

Ischemia e riperfusione

Ischemia: inadeguato flusso locale di sangue.

È diverso dall’ipossia → mancanza di ossigeno, una condizione in cui di solito nell’ambiente c’è

• una riduzione di pO per cui c’è una ridotta ossigenazione nell’organismo.

2

Per esempio c’è ipossia quando si va alle grandi altezze. Individui che vi abitano hanno ipertrofia

cardiaca perché il cuore compensa con maggiore attività, inoltre hanno più epo per aumentare le

cellule in grado di trasportare l’ossigeno.

L’ischemia è più grave perché il sangue non c’è, quindi oltre all’ossigeno manca l’apporto di

metaboliti e la rimozione dei prodotti di scarto.

Cellule endoteliali in vitro possono resistere in ipossia (1% O ) anche per 4 giorni, ma non

2

possono resistere se private di metaboliti.

L’ischemia è diversa anche dallo shock → ridotto apporto di sangue in tutto l’organismo, è una

• condizione sistemica. Esempi di shock: emorragia, setticemia (condizione infettiva sistemica con

difetto della funzione contemporanea di più organi), riduzione della funzione cardiaca.

Shock settico: Questi individui hanno una condizione di ipotensione per un difetto della funzione

vascolare, inoltre i vasi sono insensibili all’azione dei vasocostrittori come le catecolammine (che

compenserebbero l’ipotensione). Molti difetti sono correlati alla produzione di un mediatore

vasoattivo (il radicale NO•) e alla riduzione dei livelli di GSH. Si ha un danno della funzione

mitocondriale, ridotta utilizzazione dell’ossigeno per difetto nel complesso I e nella citocromo

ossidasi. L’ipossia aumenta ulteriormente il danno mitocondriale, l’NO• si lega alla citocromo

ossidasi e la blocca.

Enzima eNOS sintetizza dall’arginina piccole quantità di ossido nitrico che fisiologicamente sono

importanti per la protezione degli endoteli. Anche nel SNC c’è una sintetasi nNOS che sintetizza

NOS (sempre a partire dall’arginina), inoltre c’è una forma inducibile di questo enzima che si

attiva nel processo infiammatorio.

Importanza dell’ischemia:

- Dopo l’infarto si ha morte per necrosi ischemica del cuore

- Trapianti: gli organi da trapiantare per un certo periodo di tempo si trovano in condizione

ischemica, non c’è flusso di sangue, poi avviene la riperfusione. Quando si rimette l’organo nel

ricevente, può essere danneggiato in maniera tanto grave da non permettere il riafflusso di

sangue. 60

Patogenesi dell’ischemia

Con ostacolo al flusso di sangue:

• Intrinseco nel vaso

• Totale

• Parziale

• Intermittente

•

Estrinseco (riguarda le vene, che hanno pressione minore)

•

Senza ostacolo al flusso di sangue

•

Le condizioni di ostacolo intrinseco (totale o parziale) sono dovute

principalmente ai trombi, formati da piastrine ed elementi della

coagulazione, sempre adesi alla parete del vaso. Un trombo può essere completamente o

parzialmente occludente.

Embolo → è un pezzo di trombo che si stacca e circola.

Ischemia cardiaca → trombo che si forma nelle coronarie

Ischemia cerebrale → embolo

I trombi si formano sempre nelle arterie o di medio calibro (es:

coronarie) o grandi. Questo perché il trombo è una complicanza della

lesione ateromatosa.

Aterosclerosi

La porzione centrale dell’ateroma è una porzione di tessuto necrotico

+ colesterolo.

Il colesterolo è portato all’interno dell’intima del vaso dai macrofagi,

le cellule continuano a ingolfarsi del materiale perché non c’è un

controllo a livello recettoriale, muoiono e rilasciano il materiale

all’esterno insieme al loro contenuto enzimatico.

Il danno è nell’intima, ma il resto delle tonache del vaso soffrono

perché il materiale schiaccia la tonaca media → si rompono le fibre

elastiche.

Poiché la lesione sporge verso il lume del vaso, l’endotelio via via

tende ad avere delle sollecitazioni. Spesso l’ateroma tende a formarsi

nelle biforcazioni. La parete del vaso viene attivata, vengono rilasciati

mediatori di richiamo per i fibroblasti che formano un cappuccio

fibroso. C’è quindi anche una componente sclerotica, un indurimento

determinato dallo strato fibroso esterno.

Sull’endotelio cominciano ad aderire le piastrine.

L’endotelio sano sintetizza PGI (prostaciclina) a partire dalla PGH,

2

ma quando l’endotelio è alterato l’intermedio ciclico viene convertito in trombossano TXA .

2 61

Sull’endotelio quindi si ha la sintesi del trombossano e l’esposizione dei fattori di Von Willebrand,

che determinano l’innesco del processo di formazione del trombo. È sempre adeso alla parete

perché le piastrine devono aderire all’endotelio o al sottoendotelio.

L’ostacolo al flusso del sangue è

diverso se avviene in un’arteria

terminale o in una non terminale.

Il blocco in un’arteria terminale

determina ischemia; se è grave e

⇒

completo si ha infarto necrosi

ischemica, morte del tessuto

conseguente all’ischemia.

Organi interessati:

- Cuore

- Retina

- Cervello

- Rene

Riduzione del flusso di sangue

che dura nel tempo → cronica. La riduzione cronica è meno grave perché permette nel cuore la

formazione di vasi collaterali; è il motivo per cui nell’eta avanzata l’infarto è meno grave, perché

col tempo una diminuzione può aver permesso la formazione di collaterali che portino comunque il

sangue nella zona. Nei più giovani invece il blocco è improvviso e si ha impedimento completo del

flusso di sangue. La riduzione dell’ossigenazione di un tessuto determina l’induzione

del fattore HIF-1α, la subunità α del fattore trascrizionale Hypoxia-

inducible factor 1.

HIF-1α viene sempre prodotta (insieme alla subunità β costitutiva),

ma solitamente la presenza di ossigeno ne determina l’idrossilazione

e viene quindi degradata nei proteasomi.

L’induzione non è quindi dovuta a nuova sintesi ma a diminuzione

della degradazione. HIF-1α si lega con la subunità β costitutiva, si

attiva quindi HIF-1 che agisce come fattore trascrizionale per il gene

VEGF (vascular endothelial growth factor).

VEGF agisce sulle cellule endoteliali dei vasi del cuore adiacenti alla

regione in cui c’è la zona di ipossia. Dai vasi di zone limitrofe il

⇒

VEGF fa migrare e dividere le cellule endoteliali proliferazione

degli endoteli, regola l’angiogenesi (formazione di vasi da vasi

vicini).

Nell’organismo nessuna cellula si divide se non c’è un fattore di crescita. 62

Si tenta di fare un precondizionamento a distanza creando segnali che arrivino sul cuore e diano

cardioprotezione. Il cuore da solo non rigenera, perché le sue cellule non possono dividersi. Se

l’individuo è colpito da ischemia con occlusione grave e improvvisa non si può fare nulla, ma un

individuo a rischio può esser protetto con interventi non dannosi. Si cerca quindi di fare

precondizionamenti ischemici remoti con ischemia e riperfusione blanda e studiare come mai un

organo lontano dal cuore può agire sul cuore.

Ipotesi:

1. Via neurale: il precondizionamento di un organo/tessuto lontano dal cuore genera sostanze

endogena come adenosina, bradichinina, CGRP, che poi attivano una via neurale afferente, che

a sua v