Patologia generale - lo stress cellulare

CICLO CELLULARE

Ciclo cellulare-G1 preparazione del DNA-S sintesi del DNA-G2-Mitosi.

Dal punto di vista istologico possiamo classificare le popolazioni cellulari in:

• cellule in continua replicazione (dove c'è un continuo insulto); labili
• cellule (neuroni, miociti): non si replicano più; perenni
• cellule (epatociti): restano in fase G0 che in determinate condizioni passano in fase G1; stabili (nelle iperplasie).

PROLIFERAZIONE CELLULARE

TABLE 3-1 -- Growth Factors and Cytokines Involved in Regeneration and Wound Healing

Growth Factor	Symbol	Source	Functions
Epidermal growth factor	EGF	Platelets, macrophages, saliva, urine, milk, plasma	Mitogenic for keratinocytes and fibroblasts; stimulates keratinocyte migration and granulation tissue formation
Transforming growth factor	TGF-α	Macrophages, lymphocytes, keratinocytes, and many others	Similar to EGF; stimulates replication of hepatocytes and most epithelial cells

Tissue	Heparin-binding EGF (HB-EGF)	EGF	Hepatocyte growth factor (HGF)	Vascular endothelial growth factor (VEGF)	Platelet-derived growth factor (PDGF)	Fibroblast growth factor 1 (FGF-1)	Fibroblast growth factor 2 (FGF-2)
Macrophages, Keratinocyte replication	HB-EGF
Mesenchymal cells		EGF	HGF
Enhances proliferation of hepatocytes, epithelial cells, and endothelial cells; increases cell motility, keratinocyte replication
Many types of cells				VEGF
Platelets, macrophages, endothelial cells, fibroblasts, and smooth muscle cells					PDGF
Macrophages, mast cells, T lymphocytes						FGF-1
						FGF-2

fibroblasts and keratinocytes; stimulates(basic), and family endothelial cells, keratinocyte migration, angiogenesis,fibroblasts wound contraction, and matrix depositionTransforming growth TGF-β Platelets, T Chemotactic for PMNs, macrophages,factor (isoforms 1, lymphocytes, lymphocytes, fibroblasts, and smoothβ2, 3); other members macrophages, muscle cells; stimulates TIMP synthesis,endothelial cells, angiogenesis, and fibroplasia; inhibitsof the family areBMPs and activin keratinocytes, smooth production of MMPs and keratinocytemuscle cells, proliferationfibroblastsKeratinocyte growth KGF Fibroblasts Stimulates keratinocyte migration,factor (also called proliferation, and differentiationFGF-7)Tumor necrosis factor TNF Macrophages, mast Activates macrophages; regulates othercells, T lymphocytes cytokines; multiple functionsPer quanto riguarda la proliferazione i fattori di crescita sono importanti. Molecola che mediano lacrescita. Il meccanismo per fare questo è

LIGANDO- RECETTORE. Il recettore è in grado di scatenare una risposta con espressione di geni per formare proteine per la crescita cellulare. Questi fattori possono agire in maniera diversa:

• Segnalazione in modo autocrino (epatociti, nei tumori) che produce da sé i fattori per crescere.
• Segnalazione paracrina: cellule vicine stimolano la crescita delle cellule. Per esempio gli ormoni agiscono a distanza.

Come funzionano ROBBINS pag. 105 e immagine delle slides.

Per quanto riguarda i recettori possiamo avere varie famiglie:

• Con attività tirosin chinasica intrinseca.
• Proteine G associate a proteine a 7 domini transmembrana.
• Recettori che non hanno attività tirosin chinasica intrinseca.
• Recettori per gli ormoni steroidei.

TIROSIN CHINASICA: Il fattore di crescita arriva sulla cellula. Ci sono 2 porzioni di questi recettori. Nel momento in cui arriva il fattore di crescita le 2 componenti si avvicinano con dimerizzazione. A seguito di questa dimerizzazione nella

molecole i residui tirosinici siautofosforilano. I recettori si attivano dando vita a risposta intracellulare. Le risposte possono esseredi vario tipo:

• via della fosfolipasi C-γ (attivata anche dai GPCR)
• via fosfatidil inositolo3k.
• Oppure grazie a molecole adattatrici possono interagire con proteine della famiglia RAS. Si può modificare il meccanismo delle proteine fosforilando. Quando si ha fosforilazione delle proteine adattatrici stimolano la risposte cellulari.

La via dell'IP3 k: giunge un segnale di sopravvivenza cioè fattorie di crescita con dimerizzazione e autofosforilazione dei residui tirosinici. A seguito dell'attivazione del recettore viene reclutato il fosfatidil inositolo 3 chinasi che è un enzima in grado di attaccare i fosfati. Quando si attiva, favorisce il legame di un terzo fosfato che trasforma il fosfatidil inositolo difosfato a trifosfato. Poi viene attivata la protein chinasi b(PKB o Akt) importante perché è in grado

di andare al livello cellulare ad attivare un segnale di inibizione apoptosi. Quindi questo meccanismo evita la morte programmata favorendo la crescita. Un'altra via che compete al recettore ad attività tirosin chinasica intrinseca. Dopo l'interazione del fattore di crescita si ha il reclutamento di proteine adattatrici coinvolte nel circuito di attivazione della proteine ras (legate al versante citoplasmatico) che può passare dallo stato inattivo ad attivo. Passa allo stato attivo (ancorata al GTP) Altrimenti è staccata. Tramite la Ras scatena le MAP chinasi. Inizia una serie di fosforilazione All'interno del nucleo favorisce la crescita dei geni che portano alla crescita cellulare. RECETTORI ASSOCIATI ALLE PROTEINE A 7 DOMINI TRANSMEMBRANA. Una famiglia di recettori abbinati a 7 domini transmembrana. -Una delle modalità per funzionare prevede che l'ormone interagisca col recettore stesso per l'attivazione della proteina G attivando una

fosfolipasi C-γ. Le fosfolipasi sono enzimi che rompono fosfolipidi. LA FOSFOLIPASI c agisce sul fosfatitil inositolo trifosfato. Per idrolisi Si forma il diacil glicerolo e il diinostolo trifosfato. Il diacil glicerolo attiva la protein chinasi C in grado di fosforilare (attivare una serie di proteine utilizzate per la risposta cellulare). Il diinositolo permette di liberare gli ioni Ca importantissimi nella vita cellulare perché può legarsi alla calmodulina. Questa via è condivisa anche dai recettori tirosin chinasici.

Possono agire anche con un altro meccanismo. Quando si ha l'interazione con il mediatore si ha l'attivazione della proteina G (sub alfa). Questa è in grado di attivare l'adenilato ciclasi. Questo trasforma l'ATP in AMP ciclico. Questo è in grado di attivare una protein chinasi A. La quale entra