Patologia generale

PATOLOGIA GENERALE

(Prof. Paolo Magni) 29.09.2020

PATOLOGIA: È lo studio delle anomalie strutturali e funzionali che si estrinsecano sulla struttura

vivente. Termine molto genarle che parla di ciò che non è fisiologico, infatti la patologia molto

spesso è un’alterazione della fisiologia, in altri casi NON c’è una distinzione netta tra fisiologia e

patologia

Esempio infiammazione acuta: condizione patologica perché normalmente non c’è infiammazione

acuta, ma è anche una risposta fisiologica nei confronti di un agente che noi vogliamo eliminare,

se si conclude in pochi giorni. Tuttavia, se tale infiammazione diventa devastante mette a

repentaglio la vita del soggetto allora si è in patologia più o meno grave

PATOLOGIA GENERALE: È lo studio dei meccanismi che stanno alla base del fenomeno

morboso. La patologia generale studia quindi l'eziologia (le cause di malattia) e la patogenesi

(meccanismi con cui le cause agiscono).

è la “madre” di tutte le altre branche ed è molto importane la conoscenza della patologia

à

generale perché permette di capire la complessità di alcune patologie.

L’eziologia, cioè le cause (aitia in greco, da cui eziologia) di una patologia determinano la rottura

dell'equilibrio omeostatico della cellula possono essere di varia natura, ma si possono dividere in

cause intrinseche

- all’organismo: genetiche, neoplasiche, endocrine, immunologiche ecc..

cause estrinseche

- all'organismo: infettive, tossiche, da agenti fisici o chimici ecc…

Esempio: le microplastiche nei mari non danneggiano solo i mari poiché esse possono

veicolare sostanze anche molto dannose.

Molto spesso le cause di malattie sono multiple, per esempio un bambino con psoriasi ha un

predisposizione genetica di una condizione infiammatoria e se questo viene in contato con Sars-

CoV-2 può risultare fatale il connubio degli eventi scaturiti dalla psoriasi con quelli della Sars-

CoV-2.

i vari organi sono TUTTI collegati quindi bisogna sempre guardare l’organismo nel toto. Non

à

bisogna curare le malattie, ma la persona che può avere varie predisposizioni.

PATOGENESI: studia i meccanismi patogenetici con cui le diverse cause agiscono.

Questi sono i più vari, dalla sintesi di una proteina alterata, al blocco di un canale ionico,

all'alterazione di un meccanismo di feed-back ormonale ecc.

È fondamentale importanza conoscere i meccanismi patogenetici perché conoscendo qual è la

cusa è possibile andare ad attuare un intervento terapeutico/farmacologico con lo scopo di

risolverlo.

Esempi di eziologia e patogenesi

COLERA: infezione intestinale da parte del vibrione del colera (batterio) che colonizza l’intestino.

diarrea acquosa

I sintomi sono la che, se viene gestita con antibiotici e idratazione idro-salina, si

può risolvere l’infezione ma in anziani/bambini o dove non è possibile la cura il colera porta a

morte per disidratazione e deplezione idro-salina.

Il vibrione del colera ha una tossina, la tossina del colerica, la quale presenta due subunità: la

subunità A e la subunità B e quest’ultima è quella che permette il legame al ganglioside di

membrana permettendo l’entrata della tossina nella cellula epiteliale intestinale. La tossina

colerica utilizza il NAD come donatore, trasferisce un residuo ADP-ribosio dal NAD su uno

adenilato ciclasi.

specifico amminoacido della unità stimolatori della proteina G associata alla

L’attivazione dell’adenilato ciclasi porta ad una aumento dell’cAMP, con diminuzione

+ -

dell’assorbimento di Na e aumento dell’secrezione di Cl , con conseguente escrezione passiva di

1

+ - +

Na nel lume intestinale. Quindi, Cl e Na vanno nel lume intestinale e questo richiama anche

acqua, quindi il soggetto presenterà una diarrea acquosa con perdita anche di elettroliti.

Enterocita normale vs enterocita con tossina colerica. Quando

la tossina colerica, grazie alla subunità B, entra nell’enterocita

la subunità A legata al NAD blocca la GTP-asi. Quindi, viene

bloccato il circuito di degradazione di GTP a GDP e quindi la

GTP-asi rimane attivata costantemente, quindi aumenta il

cAMP e per questo aumenta la secrezione di cloro e sodio e

quindi di acqua.

patologia esogena perché se c’è il vibrione del colera si

à

avrà un aumento di cAMP con le conseguenze che ne

derivano. Quindi, se si elimina con una terapia antibiotica il batterio si risolve il problema, ma

bisogna anche supportare il soggetto con acqua e Sali

FALCEMIA: malattia monogenica, cioè è una mutazione puntiforme dove si ha che una timina

b

sostituisce un’adenina a livello del gene che codifica per le catene dell’emoglobina che produce

la sostituzione di un amminoacido: un acido glutammico in posizione 6 viene sostituito con una

valina.

la malattia monogenica presenta la mutazione a livello dell’esone provocando una patologia,

à

solo se la sostituzione amminoacidica impatta sulla funzione della proteina. Quindi, per avere una

proteina mutata con impatto patologico si deve avere una mutazione che modifica il codone, che

codifica per un amminoacido diverso dall’originale il quale deve essere radicalemnte importante

per cambiare la struttura e la funzione della proteina.

È sufficiente l’inserimento della timina al posto

dell’adenina per generare una catena che porta alla

formazione di un’emoglobina mutata, detta HbS

perché al posto del glutammato, in posizione 6, si

avrà una valina.

Al microscopio luce si nota che il globulo rosso risulta “a falce” quindi anche dal

punto di vista morfologico un globulo rosso modificato porta problemi perché tale

b

emoglobina porta meno O , forma ponti con alcuni amminoacidi di altre catene

2

causando una rigidità di membrana porta a disidratazione dell’eritrocita per uscita

di sodio e potassio ed entrata di calcio.

HbS è quindi instabile ed aumenta la produzione di radicali liberi dell’ossigeno che partecipano a

danneggiare le membrane eritrocitarie.

In conclusione, la vita mena degli eritrociti risulta accorciata e la milza e gli altri organi deputati

meno eritrociti circolanti

alla loro eliminazione li elimineranno prima, quindi si avranno con

anemia

conseguente con minore trasporto di O . Inoltre, si avrà anche ostruzione del flusso di

2

sangue nei letti capillari con danno tissutale (necrosi) perché il globulo rosso modificato perde la

sua flessibilità.

deformabilità eritrocitaria è una peculiarità importantissima quindi i globuli rossi a falce,

àla

perdendo questa deformabilità, non riescono a passare nei capillari provocando anche ostruzione

NO (modulatore) è un gas prodotto on-demand che dà una

modulazione del tono vascolare e per questo è indicatore della

salute dell’endotelio, proprio perché è l’endotelio a produrlo.

I modulatori lipidici invece sono prodotti su richiesta perché non

possono esser accumulati in un ambiente acquoso come quello

che è la cellula

il concetto di NON immagazzinamento ma di produzione su richiesta ha un valore fisiologico

à

2

Esistono diversi meccanismi omeostatici che convergono a causare la patologia. Più si conoscono

tali meccanismi più si riesce a centrare il bersaglio per pervenire la malattia, diagnosticarla se c’è e

curarla

Esistono poi patologie più comuni e meno comuni:

- Patologie rare o meno comuni: esistono, quindi è necessario conoscere anche queste

patologie perché se non si conoscono non saranno mai nemmeno ipotizzate e quindi non

saranno mai diagnosticate.

- Patologie comuni: in questo caso a livello preventivo e terapeutico si hanno anche

problemi di costi

LIVELLI D’INDAGINE: come si studia la fisiopatologia?

L'evoluzione della patologia generale a partire dalla patologia d'organo, con impronta

prevalentemente morfologica, alla patologia cellulare, subcellulare e molecolare è stata

condizionata dalla evoluzione delle tecniche d'indagine.

con l’introduzione del microscopico molte intuizione teoriche che erano state solo ipotizzate

à

sono state sostanziate dall’indagine morfologica/micromorfologica. Al girono d’oggi, per le

tecniche usate, si è arrivati a un livello d’indagine molecolare

biopsia liquida,

Infatti, al girono d’oggi sono interessante le indagini di cioè si preleva il sangue

circolante e si osserva quali cellule circolanti ci sono oltre agli eritrociti. Per esempio, le cellule

staminali vascolari e quindi andare a studiare in diversi pazienti come variano anche in quantità in

funzione, per esempio, di patologie cardiovascolari.

Diversi sono gli aspetti del fenomeno morboso che possono venire indagati:

Morfologico-macro e microscopico (microscopia ottica, microscopia elettronica, ecc.)

• Biochimico

• Genetico: clonaggio, ingegneria genetica ecc.

•

Esempio analisi proteomica: si può prendere un campione d sangue/urine e osservare tutte le

proteine presenti e confrontare questi risultati con un campione di un soggetto con uno stato

firma molecolare,

patologico osservando quindi le differenze. Si va quindi a descrivere la cioè

quei metaboliti che descrivono la differenza. Questo è fondamentale perché si può pensare che

chi ha una certa firma molecolare può essere a rischio di infarto e quindi sapendo quella firma si

può andare a di intervenire precocemente.

Quando nasciamo noi abbiamo dei polimorfismi genetici, cioè un cambiamento di una singola

base NON nella sequenza codificante, quindi per esempio nella regione regolatrice. Quindi, fin

dalla nascita noi abbiamo piccole differenze e queste giustifica il fatto che in funzione degli stili di

vita siamo predisposti a sviluppare più o meno una certa patologia

score genomico,

lo cioè l’insieme dei polimorfismi, descrive il rischio di malattia cioè quanto

à

pesa un certo polimorfismo a dare una certa malattia e sopra una certa soglia si rientra così nel

rischio, per esempio, di infarto

il profilo genetico ha un grosso impatto fin dalla nascita

à

Le tecnologie moderne hanno il grande vantaggio di dare moltissimi dati infatti, con costi

accettabili, è possibile andare a studiare diversi polimorfismi presenti nel singolo soggetto con un

unico esame. Questo esame permette di dirci quale potrebbe essere la traiettoria di malattia o di

salute del soggetto in rapporto ad alcuni polimorfismi.

il polimorfismo NON è causa di malattia, ma è PREDISPOSIZIONE di una malattia

à

Questo può avere anche un impatto sociale perché quando si dice alla persona che è predisposto

ad una certa malattia questo può agire con atteggiamenti differenti, infatti può fregarsene oppure

avere un atteggiamento positivo. enorme massa di dati

Inoltre, con queste nuove tecnologie nasce il problema di come gestire la

macchinari di intelligenza artificiale machine learning

che si hanno quindi bisogna basarsi su e che

danno un’integrazione di tutte le informazioni. Queste macchine ogni volta che si mettono dentro

dei dati affina sempre più la risposta e quindi dice sempre più con maggiro precisione il rischio.

la medicina di precisione si accompagna all’approccio di machine learning

à 3

Il futuro è quello di avere sempre più una precisione individualizzata e in funzione di questa agire

con assoluta precisione sul singolo individuo per dare una risoluzione migliore. Quindi, dà un lato

è sempre importante avere l’occhio sull’innovazione, ma dall’altro sull’applicazione sull’uomo che

deve essere sempre testata anche dal punto di vista etico.

STATO DI MALATTIA

Nell'800, Rudolf Virchow, introdusse il concetto che alla base di ogni fenomeno patologico vi

CELLULA

fosse un danno della più piccola unità vivente: la

Questo rimane tuttora il fondamento della patologia moderna che tende ad interpretare il danno

cellulare come risultante di un'alterazione o di un superamento dei meccanismi omeostatici che

permettono alla cellula di sopravvivere nell'ambiente

Esempio: epatocita compone il fegato, quindi molti epatociti che soffrano si riverberano su una

sofferenza epatica e poi sull’intero organismo

DANNO CELLULARE

molteplici insulti nocivi

Le cellule sono esposte a che vanno dalla carenza di sostanze nutritizie

essenziali o di ossigeno, all’esposizione ad agenti dannosi di tipo microbiologico, fisico, chimico,

immunologico e metabolico.

Esempi: nell’anziano si ha un deficit di apporto di proteine e in particolare di amminoacidi

essenziali, quindi ci possono esser carenze che noi non vediamo, ma che impattano sulla salute

dell’organismo.

La cellula ha diverse attività:

- un’attività di sintesi proteica: che costa moltissima energia alla cellula stessa

- un’attività di respirazione cellulare

- un’attività di integrità delle membrane cellulari: le membrane non sono solo un involucro

passivo, ma sono strutture che contengono proteine intrinseche quindi essa deve essere

flessibile. Quindi, anche le membrane sono strutture molto delicate e importanti

- un’attività di integrità del genoma: la sua integrità è importantissima, infatti esistono dei

“guardiani del genoma”

Non tutte le cellule possono subire lo stesso danno, ma comunque i

danni che può subire una cellula sono più o meno sempre quelli come

danno da radicali liberi.

il Infatti, si ha una fisiologica quantità di

radicali liberi prodotti e per questo abbiamo anche una serie di

meccanismi di contrasto per poter generare un equilibrio. Tuttavia, se

si hanno situazioni dannose come l’infiammazione, le radiazioni,

piuttosto che agenti chimici che possono aumentare la produzione dei

ROS creando un disequilibrio.

degli ioni

Di fondamentale importanza è l’equilibrio che nell’uomo, in

vivo, non è possibile misurare. Tuttavia, l’equilibrio intracellulare-

+ + - 2+

extracellulare è fondamentale soprattutto per gli ioni Na , K , Cl e Ca

ed è la membrana a gestire questi gradienti quindi è di fondamentale

2+

importanza che questa rimanga integra. Il Ca è un mediatore

importantissimo, infatti è presente sia all’esterno della cellula, ma

anche all’interno nel reticolo endoplasmico e nel mitocondrio. Quindi,

la liberazione di calcio dai depositi presenti all’interno del nostro

2+

organismo, piuttosto che introduzione di Ca dall’esterno con

agente lesivo.

aumento di calcio intracellulare è un improntate Infatti,

2+

se aumenta il Ca :

- diminuisce l’ATP

- diminuisce i fosfolipidi

- si ha un’alterazione delle proteine di membrana e nel citoscheletro

4 - per attività sulle endonucleasi può portare a danni della cromatina nucleare

modulare le concentrazioni di Ca2’ è FONDAMENTALE

à 01.10.2020

Esistono eventi stressanti che molto spesso convergono nella riduzione dell’apporto di ossigeno,

un aumento di ROS, oppure la presenza di agenti infettivi/ batteri che possono portare a molecole

dannose come le tossine (es: tossina colerica). Se tale stress va oltre alle capacità di adattamento

acuto) cronico)

della cellula per intensità (danno o per durata (danno si va incontro a alterazioni

IRREVERSIBILI. Il punto di non ritorno è influenzato da molteplici fattori legati alla natura e

all’intensità dello stimolo, piuttosto che dal tipo di cellula o tessuto interessato

si può avere un danno/evento stressante che può danneggiare la cellula in modo reversibile,

à

quindi quando il bilancio tra ciò che danneggia e ciò che è la capacità di difesa si sbilancia a

favore delle difese il danno viene risolto

Esempio infiammazione acuta: si ha un primo momento in cui si ha febbre, edema e arrossamento

e una successiva diminuzione dell’evento stressante con incremento delle capacità di difesa fino

alla risoluzione

È improntante capire se c’è un evento stressante e se questo è un danno acuto o cronico, ma

capire anche se tale evento che ha colpito la cellula ha superato o meno il punto di non ritorno,

perché se questo è superato si ha un danno permanente.

La risposta cellulare è molto complessa e dipende da diversi fattori poiché ogni cellula ha le sue

caratteristiche proliferative (es: epiteli/mucose) e non proliferative (es: neuroni). Quindi, la risposta

dipende da:

Tipo di noxa patogena

Intensità e durata:

- Tipo e stato metabolico-funzionale: se una cellula ha bisogno di poca energia sarà poco

- sensibile al calo di apporto energetico

Esempio cuore: i miocardiociti devono funzionare sempre, quindi non ha mai uno stato di riposo

metabolico. Il cuore è un organo importante, ma delicato perché ha bisogno di un apporto di

energia e ossigeno basali elevati e quindi un calo può dare ipossia/ischemia, proprio perché NON

ha la capacità di adattarsi.

Quando si ha una lesione dell’epitelio o della mucosa non è così grave come averlo a livello dei

neuroni perché una volta che è stata individuata ed eliminata la causa patogena, l’epitelio per la

sua capacità proliferativa si aggiusta, generanno nuove cellule. Invece, la cellula danneggiata di

cuore e cervello muore e NON può essere sostituita da alte cellule con le stesse caratteristiche

quindi rimane una lesione cicatriziale

STRESS ACUTO

La cellula esposta a stress risponde inizialmente con l'aumento della