Patologia generale

NECROSI

Può essere determinata da varie situazioni, alcune delle quali non ci immaginiamo o che dannonecrosi solo di poche cellule. Un esempio è il danno di riperufsione in cui si ha una coronaria ostruitada trombo su placca che causa una ischemia a valle e quindi necrosi. Al giorno d’ossi con lemetodiche si può risalire dalla vena femorale e in modo non invasivo si ricanalizza, ma bisognastare attenti al danno da riperfusione cioè al fatto che si butta tanto ossigeno in una zona che èstata ischemica e questo può provocare radicali liberi in eccesso rispetto alla condizione di ipossia-ischemia. Tale aspetto è moto importante nel cuore, ma è ancorapiù importante nel cervello (ictus e ischemia). Il cervello ha untessuto ancora più complicato del miocardio perchè si ha una zonaombra attorno alla lesione necrotica-ischemica che va supportatadal punto di vista del recupero. Quindi, si ha un discorso

immuno-infiammatorio sistemico si riesce a gestire meglio la malattia.

Evoluzione cellula necrotica: floculazione della cromatina, dilatazione del reticolo endoplasmatico con conseguente rilascio di calcio. La cellula si ingrandisce, poi si ha addensamento dei mitocondri con estroflessioni finché esse si rompono con rottura della membrana.

Le varie cause cellulari agiscono sulla cellula in modo diverso, ma l'effetto finale è una modificazione della funzionalità mitocondriale e della permeabilità selettiva della membrana cellulare. Infatti, si verifica entrata di Na e fuoriuscita di K, accompagnate da spostamento di liquidi e rigonfiamento cellulare. Il mancato funzionamento delle pompe cationiche o i danni diretti aumento soprattutto del calcio sulla membrana provocano un aumento intracellulare che entra nella cellula mosso da un alto gradiente di concentrazione.

Tale aumento:

• Attiva le fosfolipasi di membrana che contribuiscono ad aumentare il danno cellulare.

Attiva le endonucleasi, contribuendo al danno nucleare

Attiva fosfolipasi mitocondriali, producendo disfunzioni mitocondriali

Attiva proteasi Ca-dipendenti che distruggono il citoscheletro

La cellula con una membrana rotta non può essere aggiustata e quindi si può intervenire in necrosi iniziale, il punto di non ritorno è delicatissimo. In qualsiasi caso gestire il calcio è fondamentale. Con i diversi farmaci bisogna gestire i diversi pool di calcio.

Ripasso sul Ca: il calcio è il più abbondante ione presente nel corpo umano; il 90% è presente nelle ossa sotto forma di idrossiapatite; il rimanente calcio, ionizzato o solubile, ha un ruolo critico in molti processi che interessano la cellula.

Esiste un notevole gradiente di concentrazione tra concentrazione citoplasmatica ed extracellulare. Eventi mediati dal Ca extracellulare sono, ad esempio, l'adesione cellulare, che avviene alle concentrazioni millimolari presenti.

Nel siero. Eventi mediati dal Ca intracellulare (eccitazione-contrazione, stimolo-risposta); avvengono alle concentrazioni micromolari presenti nelle cellule stimolate. I livelli basali intra citoplasmatici sono 50-100 nM.

L'aumento di Ca2+ della cellula dipende da:

1. dalla mobilizzazione delle riserve di calcio intracellulari come quelle del reticolo endoplasmatico, calciosomi, mitocondri. Questo è il fenomeno più rapido ma date le modeste riserve di calcio si esaurisce rapidamente.
2. dalla mancata attivazione dei sistemi di ricantazione del calcio negli organuli intra-citoplasmatici e dall'entrata di calcio dall'ambiente extracellulare tramite i canali del calcio sia ormono-dipendenti che voltaggio dipendenti.
3. Dalla entrata di calcio dall'ambiente extracellulare ad opera di alterazioni della struttura di membrana.

15.10.2020 RADICALI LIBERI DELL'OSSIGENO

Meccanismo che è il punto di convergenza di un'ampia serie di agenti che causa uno

Lo stress alle cellule può essere causato dai radicali liberi. Un radicale libero è un atomo o una molecola che contiene uno o più elettroni non accoppiati. L'alterazione della struttura elettronica crea una specie molto più reattiva rispetto a quella di partenza.

Le molecole reattive, come l'ossigeno molecolare, possono danneggiare i tessuti e produrre necrosi. Queste specie reattive sono in grado di danneggiare macromolecole come lipidi, proteine e il DNA. Il danno al DNA è collegato all'oncogenesi.

Le cause endogene dei radicali liberi possono essere prodotte a livello mitocondriale. Infatti, a livello fisiologico, esiste una quantità fisiologica di radicali liberi dell'ossigeno e un sistema fisiologico che cerca di contenere il danno dei ROS (SOD, glutatione, ecc.), così come le radiazioni UV.

Quando c'è un eccesso di danno, i sistemi endogeni non riescono più a gestirlo. Ad esempio, il ferro è un metallo di cui abbiamo bisogno, ma un eccesso di ferro può causare stress alle cellule.

Fondamentale per l'emoglobina, mal'eccesso causa un'aumentata stress ossidativo.

Nella cellula sono strutture che producono ROS grazie alle ossidasi presenti nel REL, nei lisosomi, nei mitocondri ecc.. e vi sono anche sistemi antiossidanti, come la catalasi, la SOD, la glutationeperossidasi-reduttasi e questo permette di contenere il danno e trasformare i radicali ad acqua.

Tuttavia, se questo circuito è poco funzionante per uno squilibrio del sistema ossido-reduttivo si ha un danno patologico. Quindi, si può avere un eccesso di radicali liberi o una riduzione dei sistemi antiossidanti o entrambi.

È facile in un soggetto valutare l'equilibrio ossido-reduttivo c'è? In un soggetto è complesso valutare il quantitativo di ROS perché nelle matrici che si possono valutare (es. sangue) non si ha necessariamente il valore che si ha a livello delle cellule. Inoltre, ci sono biomarcatori più complessi infatti, per esempio

L'attività fisica di alto livello è stressante dal punto di vista dei ROS perché i mitocondri sono spinti al massimo e i soggetti che fanno tali attività hanno stress ossidativo elevato e quindi bisognerebbe, su questi atleti, rafforzare il loro sistema antiossidante.

NON si può avere con esattezza il bilancio ossido reduttivo in un soggetto. Quindi si sa che c'è questo stress ma non è semplice nei singoli soggetti capire quando, in quell'individuo, c'è un disequilibrio o meno.

Si hanno diversi antiossidanti: b-carotene. Antiossidanti non enzimatici come la vitamina E e la C o Le vitamine- liposolubili si accumulano un po' nell'organismo quindi se per qualche giorno si ha una carenza va bene, mentre le vitamine idrosolubili (es C) non si accumulano quindi è necessario un apporto giornaliero.

Proteine plasmatiche: ceruloplasmina, transferrina- Composti che catturano i metaboliti.

dell'ossigeno come il glucosio- SOD extracellulare-Se la produzione di radicali liberi è eccessiva o i meccanismi protettivi vengono alterati si hadanno cellulare in quanto essi possono interagire con:

• I lipidi di membrana in cui sia una perossidaizone dei lipidi con aumento della permeabilità- e della deformabilità delle membranele membrane cellulari sono strutture molto attive e che regolano una serie di scambi quindi se aumenta la permeabilità può entrare, per esempio, il sodio causando un'entratadi acqua che provoca un ingrossamento idropico
• Le proteine ed in particolare con le proteine contenenti gruppi SH come ad esempio le- pompe Na-K ATPasi e Ca ATPasi di membranai ponti servono anche per la struttura 3D delle proteine quindi si possono avere problemi a carico di proteine di membrana molto importanti
• Con il DNA perché con stress ossidativo si ha rottura della catene ed induzione di enzimi- poli(ADP-ribosio)

polimerasi, coinvolti nella riparazione di tali danni come la enzima ingrado di ridurre la quantità dei nucleotidi adeninici cellulari, ATP compreso. Tutto questova bene per un po’ ma se si hanno più rotture eterolitiche non va più bene.

Alterazione del potenziale ossidativo riduttivo della cellula perché si può andare ad interferire con enzimi sensibili a tale potenziale come per esempio come nella deplezione del NADPH intramolecolare che produce una fuoriuscita di calcio nel citoplasma.

DI AZOTO molecola idrofobica. L’OSSIDO è un gas ed è una checome tante altre molecole è prodotto on-demand, cioè non si accumula ma viene prodotto quando alla cellula serve. L’NO è L-arginina, NADPH prodotto grazie alla al e all’O che vengono gestiti da 3 isoenzimi, le NOS (No sintasi Ca dipendente), che oltre a produrre NO producono NADP.