Patologia generale - le neoplasie

Meccanismi molecolari dell'evento neoplastico

Dal punto di vista molecolare i meccanismi che caratterizzano l'evento neoplastico sono i principi fondamentali che coinvolgono danni genetici. Questi danni non devono portare alla morte della cellula e permettono alla cellula di acquisire il fenotipo mutatore, in grado di accumulare mutazioni che possono portare a neoplasia. Questi danni possono essere acquisiti o ereditati nella linea germinale.

Mutazioni e ipotesi monoclonale

Le mutazioni coinvolte nel cancro hanno un meccanismo: il cancro deriva da una singola cellula. Questa è l'ipotesi monoclonale, osservata analizzando le fattezze delle neoplasie.

Glucosio 6 P deidrogenasi e mosaico molecolare

La glucosio 6 P deidrogenasi ha due isoforme: a e b. Quando si forma lo zigote femmina, se la madre portava l'isoforma a e il padre portava l'isoforma b, lo zigote femmina porterà su un cromosoma l’isoforma a e sull’altro cromosoma l’isoforma b. Si forma la blastocisti, con un mosaico molecolare: in alcune cellule c’è l’isoforma a e in altre la b. Analizzando la massa neoplastica in una zona, tutte le cellule o presentano a o b. È ovvio che comunque si può avere insorgenza policlonale con entrambe le isoforme nella massa neoplastica.

Associazioni a siti polimorfici

Questo vale anche per le associazioni ad altri siti polimorfici (siti sul DNA altamente polimorfici) come l’Humara (Human Androgen Receptor Gene). I siti sul DNA dei cromosomi per lo Humara sono molto polimorfici con piccole variazioni nei nucleotidi. Queste variazioni sono associate a determinati tumori.

Prove per l'ipotesi monoclonale

Altre prove per l'ipotesi monoclonale vengono dalle leucemie mieloidi, dove traslocazioni cromosomiche compaiono in tutte le cellule di quella leucemia. Se si considera un cromosoma con un precursore mieloide differenziato, si può avere traslocazione di un pezzo, e questa traslocazione si avrà in tutta la progenie, verificando l’ipotesi monoclonale.

In altre leucemie si hanno riarrangiamenti nei recettori delle immunoglobuline (nei linfomi a cellule B e nelle leucemie T). Se c’è un riarrangiamento genico primordiale nella prima cellula, lo si trova in tutte le cellule. Quindi la cellula si è divisa e si ha una popolazione monoclonale.

Bersagli molecolari nel cancro

• Protoncogeni (alleli dominanti)
• Oncosoppressori (alleli recessivi)
• Geni che regolano l’apoptosi
• Geni coinvolti nella riparazione del DNA

Negli alleli dei protoncogeni, basta che uno sia alterato perché ci possa essere alterazione significativa.