Patologia generale

GENI DELLA RIPARAZIONE DEL DNA:

I geni della riparazione del DNA svolgono un ruolo cruciale nel prevenire l'accumulo di

mutazioni. Questi geni codificano per proteine che identificano e correggono i danni al

DNA. Quando questi geni subiscono mutazioni, la capacità di riparare il DNA viene

compromessa, portando a instabilità genomica, ovvero ad un accumulo di errori

genetici. Ciò favorisce la trasformazione neoplastica. 13

Questo significa che la cellula diventa più suscettibile a ulteriori mutazioni che possono

favorire lo sviluppo di tumori.

Un esempio di ciò è la sindrome di Xeroderma pigmentoso, una malattia genetica in cui

i soggetti affetti non riescono a riparare i danni al DNA causati dai raggi ultravioletti, con

un conseguente forte aumento del rischio di sviluppare tumori cutanei

Le cellule tumorali, accumulando mutazioni e alterazioni, acquisiscono la capacità di

crescere in modo incontrollato, invadere i tessuti circostanti e, in molti casi, di

diffondersi in altre parti del corpo attraverso il processo di metastasi, formando tumori

secondari. Questo processo è favorito dalla capacità di indurre l'angiogenesi, cioè la

formazione di nuovi vasi sanguigni, per ottenere l'apporto di ossigeno e nutrienti

necessari per la crescita. Inoltre, le cellule tumorali possono anche eludere il sistema

immunitario, evitando di essere riconosciute e distrutte, e possono anche manipolare la

risposta immunitaria a loro vantaggio.

GENI ONCOSOPPRESSORI:

I geni oncosoppressori sono fondamentali per il controllo della crescita cellulare e la

prevenzione dei tumori. Si possono immaginare come dei veri e propri "freni" che

impediscono alle cellule di proliferare in modo incontrollato. A differenza dei proto-

oncogeni, che promuovono la divisione cellulare (come un acceleratore), i geni

oncosoppressori servono a mantenere l’equilibrio, evitando che le cellule si

moltiplichino troppo o in maniera anomala.

Questi geni regolano diversi aspetti cruciali del ciclo cellulare. In particolare:

• Bloccano la crescita cellulare eccessiva, garantendo che le cellule si dividano

solo quando necessario.

• Favoriscono l'apoptosi, cioè la morte cellulare programmata, un meccanismo di

difesa contro cellule danneggiate o potenzialmente pericolose.

• Partecipano alla riparazione del DNA, prevenendo l'accumulo di mutazioni che

potrebbero portare alla formazione di tumori.

Come funzionano le mutazioni nei geni oncosoppressori?

Perché una cellula perda la funzione di un gene oncosoppressore, devono essere

danneggiate entrambe le copie del gene (una ereditata dalla madre e una dal padre).

Questo significa che i geni oncosoppressori si comportano in modo recessivo: se una

sola copia è mutata, l’altra può ancora funzionare e mantenere il controllo della crescita

cellulare. Solo quando entrambe le copie sono inattivate, la cellula perde

completamente il freno alla proliferazione, favorendo lo sviluppo tumorale.

Le mutazioni in questi geni possono portare a tre conseguenze principali: 14

1. Perdita della funzione → La proteina prodotta dal gene non viene più sintetizzata

o diventa non funzionante, quindi il controllo sulla crescita cellulare viene meno.

2. Proliferazione incontrollata → Senza il freno dato dagli oncosoppressori, le

cellule iniziano a dividersi senza controllo.

3. Instabilità genomica → Alcuni geni oncosoppressori sono coinvolti anche nella

riparazione del DNA. Se mutano, il DNA accumula errori più facilmente,

aumentando il rischio di trasformazione tumorale.

Esempi di geni oncosoppressori

Due esempi fondamentali di geni oncosoppressori sono p53 e Rb.

• p53 è noto come il "guardiano del genoma", perché interviene quando una

cellula subisce danni al DNA. Se il danno è riparabile, p53 ferma

temporaneamente il ciclo cellulare per permettere la riparazione. Se invece il

danno è troppo grave, attiva l'apoptosi, eliminando la cellula per prevenire

possibili trasformazioni tumorali. È il gene oncosoppressore più frequentemente

mutato nei tumori umani.

• Rb (retinoblastoma protein) è un altro gene chiave, responsabile della

regolazione del ciclo cellulare. Quando è funzionante, impedisce alle cellule di

passare alla fase successiva del ciclo cellulare se non ci sono le giuste

condizioni. Se viene mutato, questa regolazione salta e le cellule possono

proliferare senza controllo.

In sintesi, i geni oncosoppressori svolgono un ruolo chiave nel mantenere l’equilibrio

della crescita cellulare e nel prevenire i tumori. La loro perdita di funzione, a causa di

mutazioni, è uno degli eventi cruciali che favorisce lo sviluppo del cancro.

Comprenderne il meccanismo è essenziale per migliorare diagnosi, prognosi e terapie

.

oncologiche

CONCETTO DI PROGRESSIONE NEOPLASTICA:

La progressione neoplastica è il percorso che porta una cellula normale a diventare una

cellula tumorale e, successivamente, a sviluppare un tumore maligno. In altre parole, si

tratta del processo graduale attraverso il quale una trasformazione cellulare

inizialmente innocua può evolvere in una neoplasia aggressiva e invasiva.

Nella progressione neoplastica, una serie di eventi e mutazioni genetiche, che di per sé

potrebbero sembrare piccole, si somma nel tempo fino a causare cambiamenti

sostanziali nel comportamento delle cellule. 15

Ecco come si articola la progressione neoplastica:

• Inizio con una mutazione: Una cellula normale subisce una mutazione genetica,

che può essere dovuta a fattori esterni come radiazioni, sostanze chimiche o

infiammazioni croniche, oppure a errori spontanei nel DNA (se il danno al DNA

viene riparato correttamente, la cellula torna alla normalità, altrimenti, la cellula

può andare incontro a un processo di trasformazione).

Questa prima alterazione non è sufficiente da sola a causare un tumore, ma inizia

a creare una piccola deviazione rispetto alla norma.

• Espansione clonale: Con il tempo, altre mutazioni si accumulano nella stessa

cellula. Queste possono riguardare geni che regolano il ciclo cellulare, la

riparazione del DNA o quelli che controllano la morte cellulare programmata

(apoptosi). Ad esempio, la perdita di un gene oncosoppressore o l'attivazione di

un proto-oncogene può far sì che la cellula diventi più propensa a dividersi in

modo incontrollato.

• Aumento dell'eterogeneità: Con il tempo, le cellule tumorali accumulano nuove

mutazioni, diventando sempre più diverse tra loro. Questo processo crea

eterogeneità all'interno della massa tumorale, con alcune cellule che

acquisiscono la capacità di crescere più velocemente, altre di resistere alla

terapia e altre ancora di invadere i tessuti circostanti.

• Invasività e metastasi: La progressione neoplastica culmina con l'acquisizione

della capacità di invadere i tessuti circostanti e di formare metastasi. Questo

significa che le cellule tumorali non rimangono più confinate nel sito di origine,

ma possono diffondersi in altre parti del corpo, creando tumori secondari.

• Resistenza alla sorveglianza immunitaria: Durante la progressione, le cellule

tumorali diventano meno riconoscibili dal sistema immunitario.

CARATTERISTICHE DELLE CELLULE METASTATICHE, VIE DI

DISSEMINAZIONE DELLE METASTASI:

Le cellule metastatiche sono quelle cellule tumorali che hanno acquisito la capacità di

staccarsi dal tumore primario, muoversi attraverso i tessuti, invadere vasi sanguigni o

linfatici, sopravvivere nel circolo, e formare nuove sedi di crescita, chiamate metastasi.

Queste caratteristiche includono:

• Perdita di adesione cellulare: Le cellule tumorali perdono le proteine di

adesione che normalmente le tengono unite, facilitando il distacco dal tumore

primario.

• Capacità di movimento: Acquistano la capacità di muoversi nei tessuti

circostanti, grazie a cambiamenti nel loro citoscheletro e alla produzione di fattori

che favoriscono la migrazione. 16

• Produzione di proteasi: Le cellule metastatiche secernono proteasi, enzimi che

degradano la matrice extracellulare e la membrana basale, permettendo loro di

invadere i tessuti circostanti e i vasi.

• Sopravvivenza nel circolo: Le cellule tumorali devono essere capaci di

sopravvivere in un ambiente ostile come il sangue o la linfa, per poter raggiungere

altri siti del corpo.

• Formazione di nuovi tumori: Una volta raggiunta una nuova sede, le cellule

metastatiche devono essere capaci di aderire ai tessuti, proliferare e formare un

nuovo tumore.

• Angiogenesi: Le cellule metastatiche sono in grado di indurre la formazione di

nuovi vasi sanguigni nel sito metastatico, per fornire nutrienti ed ossigeno al

tumore secondario.

Le vie di disseminazione metastatica sono i percorsi che le cellule tumorali utilizzano

per diffondersi ad altre parti del corpo:

Meccanismi di Diffusione Metastatica

Le vie di disseminazione metastatica includono:

− Linfatica: Le cellule tumorali si diffondono attraverso il sistema linfatico.

− Ematogena: Le cellule tumorali si diffondono attraverso il sangue. Questa via può

seguire diverse modalità:

Via porta: Il tumore si diffonde attraverso la circolazione portale al fegato.

❖ Via cava: Il tumore si diffonde attraverso la circolazione sistemica al cuore

❖ e poi ai polmoni.

Via polmonare: Il tumore si diffonde attraverso il sistema polmonare a

❖ diverse parti del corpo.

− Trans-celomatica: Il tumore si diffonde attraverso le cavità peritoneali.

− Per contatto: Il tumore si diffonde per contatto diretto con altri tessuti.

− Per contiguità: Il tumore si espande a partire da una zona limitrofa.

Strategie di Fuga Immunitaria

Il sistema immunitario è un alleato fondamentale nella lotta contro il cancro. Le cellule

immunitarie, come i linfociti T, sono in grado di riconoscere e distruggere le cellule

tumorali, proteggendo l'organismo dalla malattia. Tuttavia, le cellule tumorali sono

spesso in grado di sviluppare meccanismi di resistenza per sfuggire al controllo del

sistema immunitario e continuare a crescere.

Questi meccanismi sono noti come "strategie di fuga immunitaria" e sono cruciali per la

progressione del tumore. 17

Le cellule tumorali possono sfuggire al controllo del sistema immunitario attraverso

diversi meccanismi:

Diminuzione dell’espressione di MHC di classe I; (Quando una cellula

➢ tumorale diminuisce l'espressione del MHC di classe I, essa riduce la visibilità dei

propri antigeni al sistema immunitario. Di conseguenza, le cellule T CD8+ non

riescono a riconoscerla e a eliminarla, permettendo così al tumore di sfuggire al

controllo immunitario e di progredire).

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