Patologia generale

MHC

Tutti possiedono un gruppo di geni strettamente associati, ossia il complesso maggiore di

istocompatibilità(MHC), i cui prodotti proteici sono coinvolti nel riconoscimento cellulare e nella

discriminazione self e non-self. Pertanto, svolgono un ruolo fondamentale nel determinare se un tessuto

trapiantato può essere accettato come self(istocompatibile)o rigettato(istoincompatibile).

MHC è un gruppo di geni localizzato su un ampio tratto del Cromosoma 6(uomo) e cromosoma 17(topo),

viene denominato HLA(human leukocytes antigen nell’uomo) e i geni sono localizzati in regioni che

codificano 3 classi di proteine: geni MHC di classe I codificate nelle regioni A, B, C, geni MHC di classe II

codificati nelle regioni DP, DQ, DR e geni MHC di classe III.

Le molecole MHC espresse da un individuo non si modificano nel tempo e possono differire da quelle

espresse da un altro individuo della stessa specie—> Polimorfismo.

Le molecole di istocompatibilità di classe I esibiscono peptidi patogeni appartenenti a microrganismi che si

replicano dentro la cellula e che possono essere eliminati solo mediante la distruzione della cellula stessa;

sono presenti su tutte le cellule nucleate dell’organismo e reagiscono con il sito CD8 dei linfociti T

citotossici.

Quando entra un patogeno all’interno del nostro organismo, c’è una cellula fagocitaria che ingloba il

patogeno e lo distrugge rilasciando al contempo citochine, ossia segnali chimici che servono per allertare le

altre cellule del sistema immunitario e chiedere rinforzi, poiché non sa quanti patogeni deve affrontare. Al

contempo, la cellula spezza l’antigene in frammenti e ne seleziona una porzione, che lega a molecole che

prendono il nome di molecole di istocompatibilità di classe II.

Queste molecole, sintetizzate nel reticolo endoplasmatico, trasportano il frammento antigienico dal

reticolo endoplasmatico all’esterno. Se si tratta di sequenze aminoacidiche proprie della cellula che

vengono portate all’esterno, i linfociti T le riconoscono; ma nel momento in cui la cellula ha mangiato

l’antigene, all’esterno viene portata una sequenza aminoacidica che il linfocita T non riconosce come

proprio, per cui provoca la morte della cellula. Quindi, il TCR tocca questa molecola di istocompatibilità di

classe II con il suo antigene e se è un linfocita T citotossico provoca la morte della cellula, se invece è un

linfocita T helper innesca la risposta immunitaria. Inoltre, queste molecole di istocompatibilità quando sono

legate all’antigene sono perfettamente complementari(chiave-serratura).

Come si innesca il sistema immunitario?

Abbiamo una cellula del sistema immunitario(es. linfocita, polimorfonucleato, cellula dendritica…) che ha

riconosciuto il patogeno attraverso il TLR e la porzione antigenica del patogeno è stata portata all’esterno

mediante le molecole di istocompatibilitá di classe II(sulla membrana di un macrofago o su un linfocita B),

che si trovano in tutte le cellule nucleate che hanno attività fagocitaria. L’antigene viene riconosciuto dal

linfocita T, il quale si attiva e rilascia una serie di citochine.

All’interno della classe dei linfociti T helper riconosciamo due sottotipi:

• I linfociti T helper H1, i quali una volta stimolati, sono in grado di secernere delle sostanze, come

interferone gamma, TNF-alfa(bloccano la stimolazione dei linfociti T helper H2) e sono quei linfociti

che ci proteggono dalle infezioni di tipo virale.

• I linfociti T helper H2, i quali sono in grado di secernere delle citochine, che sono capaci di

richiamare e far differenziare i linfociti B, i quali durante la differenziazione diventano

plasmacellule. I linfociti T helper H2, inoltre, vengono stimolati in caso di infezioni di tipo batterico

e quando vengono stimolati secernono delle citochine che impediscono l’attivazione dei T helper

H1.

Quando, invece, il sistema immunitario non funziona ci troviamo di fonte a due diverse situazioni:

• Ipersensibilità o allergia, ossia una risposta immunitaria acquisita provocata dal legame fra

anticorpi e sostanze innocue per l’organismo.

• Autoimmunitá, ossia una risposta immunitaria acquisita impropria provocata dal legame fra

anticorpi e antigeni tissutali propri(self).

Esistono diversi tipi di ipersensibilità, tra le quali ritroviamo l’anafilassi, la reazione citotossica mediata da

anticorpi, la reazione mediata da immunocomplessi e la reazione ritardata mediata da cellule T

citotossiche.

Ovviamente, bisogna ricordare che dopo una prima esposizione il nostro organismo inizia a produrre

innanzitutto IgM, ma successivamente le plasmacellule produrranno le IgG.

L’anafilassi è data dal fatto che esiste un allergene(es. polline) che viene riconosciuto come antigene, per il

quale vengono prodotte delle specifiche IgE, le quali presentano una porzione Fc(costante) che riconosce

un recettore presente su alcune cellule specializzate del nostro organismo. In particolare, questi recettori

Fc per le IgE si trovano sui granulociti eosinofili, sui granulociti basofili e sulle mast cells/mastociti.

Quindi, l’immunocomplesso(polline) e le IgE si legano entrambi al recettore provocando un fenomeno di

degranulazione, cioè le cellule rilasciano all’esterno i propri granuli, all’interno dei quali si trova l’istamina,

un potente vasoattivo. Dunque, possiamo dire che l’eccessivo rilascio di istamina è considerato la

principale causa delle reazioni allergie.

L’istamina agisce su due compartimenti, cioè sia a livello respiratorio(provoca una broncocostrizione) sia a

livello dei vasi, provocando una vasodilatazione che composta un rilascio di liquidi dal vaso all’interstizio—>

Perdita di liquidi+ipovolemia.

Il rimedio più efficace è il cortisone e il più potente prende il nome di flebocortid, il quale raggiunge la

concentrazione massima disponibile dopo 4 ore, ma viene somministrato perché serve per stabilizzare le

membrane citoplasmatiche dei mastociti, basofili ed eosinofili rallentando il processo di degranulazione di

queste cellule, perciò si avrà meno istamina in circolo. Ma quello che salva la vita al paziente è

l’antistaminico, soprattutto se somministrato sotto forma di liquido, ossia quel farmaco in grado di

bloccare l’istamina.

Oppure nei soggetti con shock anafilattico viene utilizzata l’adrenalina, che è un potente farmaco

broncodilatatore in grado di favorire broncodilatazione e sostenere la volemia(aumenta la contrattilità del

cuore andando a sostenere la quantità di liquidi in circolo). Inoltre, l’adrenalina possiede un’emivita molto

rapida in quanto viene assorbita e metabolizzata molto velocemente.

Ipersensibilità di tipo II(reazione citotossica mediata da anticorpi dovuta ad una eccessiva produzione di

anticorpi).

Un esempio classico è dato da una trasfusione di sangue errata, per cui il paziente è destinato a morire

perché le plasmacellule sono in grado di produrre 2000 anticorpi al secondo, perciò ogni trasfusione di

sangue errata si distruggono 2000 globuli rossi al secondo.

Altre malattie con le quali si può entrare in contatto sono:

• La malattia di Graves o tireotossicosi, che si presenta specialmente nelle donne in seguito ad una

gravidanza e fa sì che si formino autoanticorpi verso il recettore per l’ormone TSH. Questo genera

una stimolazione continua del recettore con iperproduzione di ormoni tiroidei(ipertiroidismo).

• La miastenia grave, in cui avviene la produzione di autoanticorpi contro il recettore per

l’acetilcolina, per cui viene inibito il legame della placca neuromuscolare con il neurotrasmettitore,

che causa una inattività muscolare fino ad arrivare alla paralisi.

Ipersensibilità di tipo III(reazione mediata da immunocomplessi).

Le patologie abbastanza frequenti con cui si può avere a che fare sono

La glomerulonefrite poststreptococcica, la quale colpisce principalmente i bambini, ma anche gli adulti, ed

è causata dallo streptococco, ossia un batterio saprofita presente a livello dell’orofaringe che in alcune

situazioni può diventare virulento. In questa situazione, all’interno del circolo ematico c’è un eccesso di

immunocomplessi(anticorpi anti-streptococco+frammento antigenico dello streptococco). Ci sono alcune

cellule che presentano il recettore per le IgG, il quale si trova a livello glomerulare, cioè si trova a livello del

nefrone, il quale è composto da una porzione tubulare e una glomerulare(presenta una membrana con due

foglietti, uno parietale e uno viscerale). Quindi, a livello delle cellule della membrana basale del glomerulo

sono presenti questi recettori per le immunoglobuline di tipo IgG e, di conseguenza, il complesso IgG-

streptococco raggiunge la membrana basale del glomerulo, si unisce al recettore specifico, attiva il

complemento e causa la morte di quella cellula. Ecco perché si ha una infiammazione del glomerulo post-

streptococcica, che comporta proteinuria e deve chiaramente essere trattata.

Inoltre, anche a livello della cavità articolare le cellule sinoviali presentano il recettore per le IgG e ciò

causa, oltre ad una glomerulonefrite poststreptococcica, anche una artrite post-streptococcica.

Ipersensibilità di tipo IV(reazione di ipersensibilità mediata da cellule). I linfociti T citotossici mediati e

rigetto di trapianto.

Quando c’è un donatore è un ricevente si effettua un meccanismo di istocompatibilità che serve per capire

se il donatore e il ricevente sono immunoreattivi tra di loro. Ovviamente sono disponibili dei farmaci in

grado di immunomodulare la risposta nei confronti del ricevente, ma col tempo il sistema immunitario

cercherà di aggredire l’orogano trapiantato.

Malattie autoimmuni

Le malattie autoimmuni sono causate da un’alterazione del meccanismo di riconoscimento del self dal non-

self e da una scomparsa della tolleranza dell’organismo verso gli antigeni delle proprie cellule. Inoltre, la

presenza di autoanticorpi in grado di provocare una lesione patologica consente di diagnosticare una

malattia autoimmunitaria.

Ci sono diverse teorie relative allo sviluppo dell’autoimmunitá: teoria della delezione

clonale(l’autoimmunità si sviluppa se cloni di linfociti T o B non sono stati eliminati durante il periodo fetale

o neonatale), teoria dell’antigene esogeno(l’autoimmunità si sviluppa in quanto l’anticorpo da esso

prodotto reagisce contro un determinante simile ad un antigene esogeno, ma costitutivo dell’organismo) e

teoria degli antigeni nascosti(alcuni antigeni normalmente non antigenici perché nascosti al sistema

immunitario, diventano immunogenici o perché non più nascosti o perché legati ad apteni estrane).

Esistono de