Patologia generale - le malattie

Malattia e aspetti

La malattia è una qualsiasi condizione del corpo o della mente che diminuisce la probabilità di sopravvivenza dell’individuo.

Aspetti

• Eziologia (la sua causa)
• Patogenesi (i meccanismi della sua evoluzione)
• Modificazioni morfologiche (alterazioni in cellule ed organi)
• Importanza clinica (conseguenze funzionali delle alterazioni molecolari/biochimiche e morfologiche)

Cause

• Agenti fisici (traumi, variazione della temperatura, shock elettrico, radiazioni ecc…)
• Agenti chimici (acidi, basi, sostanze esogene ed endogene)
• Agenti infettivi (protozoi, batteri, miceti, virus)

Reazioni immunologiche

• Ipossia (anemica, ipossica, ischemica, isotossica)
• Deficit o eccessi nutrizionali (vitaminici, calorici, proteici)
• Alterazioni equilibri ormonali
• Alterazioni genetiche (alterazioni assetto cromosomico)

L'infiammazione porta sempre danno al tessuto. La risposta immunitaria è specifica, migliora nei contatti successivi e su ciò si basano i vaccini (mimano risposta specifica); la risposta immunitaria NON crea danno, ma in due casi sì: ipersensibilità (allergia, asma, orticaria) e autoimmunità (risposta immunitaria si rivolge contro costituenti dell’organismo, diabete, morbo celiaco, lupus, malattie reumatiche).

Ipossia

L'ipossia è una carenza di ossigeno indispensabile per compiere processi metabolici. Proviene dall’aria, poi si dirige nei polmoni e dagli alveoli ai capillari strettamente vicini; se i capillari sono distanti si verifica la carenza di ossigeno. L’ossigeno si lega poi all’emoglobina e in seguito va nei globuli rossi. In caso di malfunzionamento si ha l’ipossia anemica. Si ha anche se l'ossigeno non arriva ai tessuti e alle relative cellule; se ciò accade si ha ischemia. Ciò accade quando il vaso risulta alterato o ostruito da placche arterioscleritiche. Formazioni di placche nei vasi dette escrescenze: quando crescono si ha uno spasmo per via dell’alterazione causata dalla placca che ha ostruito il vaso; si ha quindi ipossia e può sopraggiungere l’infarto (morte del tessuto data da ischemia dovuta ad ipossia dovuta all’ostruzione).

Stato adattamento

La malattia porta con sé delle conseguenze: creazione di una cellula adattata, se poi il danno insiste da adattata diventa danneggiata, ma ancora è reversibile. Tuttavia, il danno da reversibile può diventare irreversibile: in questo caso si ha la morte cellulare. Gli stati di adattamento in realtà sono 4:

• Ipertrofia (aumento dimensione)
• Iperplasia (aumento numero cellule che compongono tessuto)
• Atrofia (diminuisce dimensione o si ha riduzione numero cellule nel tessuto)
• Metaplasia (modificazione morfofunzionale di un particolare tessuto che acquista le caratteristiche di un altro tessuto)

Se il danno persiste si ha morte cellulare.

Iperplasia

L'iperplasia è l'aumento del numero delle cellule che compongono il tessuto, solo i tessuti proliferano, vanno incontro a duplicazione. Un esempio è l’aumento delle dimensioni della mammella durante la pubertà: la stimolazione ormonale provoca risposta adattativa. Un altro esempio è l’utero durante la gravidanza: nel miometrio aumenta il numero delle cellule e la loro dimensione.

L'iperplasia fisiologica include la rigenerazione epatica: già ne erano a conoscenza gli antichi greci; questo meccanismo viene sfruttato dalla chirurgia, che in caso di epatiti, cirrosi o tumori reseca anche grosse fette dell’organo; ricresce anche grazie ai fattori di crescita che interagiscono coi propri recettori (citochine: HGF, importanti anche per le cellule muscolari e coinvolte nei tumori; il suo recettore è un oncogene).

Ipertrofia

Esempio di ipertrofia: ipertrofia della prostata non è corretto chiamarla così, in realtà è un’iperplasia. È una ghiandola solo maschile che accoglie l’uretra. Ingrossandosi comprime l’uretra e si ha difficoltà ad urinare. L’organo aumenta di dimensione perché aumentano le dimensioni delle singole cellule: ne aumenta la massa. La situazione più importante è l'ipertrofia cardiaca; avviene se ci sono ostruzioni o aumenti di richiesta di lavoro. Ingrossamento si vede con ecografia (del ventricolo sinistro).

Risposta adattativa

La risposta iniziale ad un danno messa in atto dalla cellula che si adatta. Questa risposta è trasmessa anche a tessuto ed organo. Quando lo stimolo cessa la cellula torna alle condizioni basali, ma se il danno persiste, l’adattamento non risulta più possibile pertanto essa subisce il danno che può essere o no reversibile.

Iperplasia

L'iperplasia è l'aumento delle dimensioni dell’organo causato dall’aumento del numero delle cellule. Il danno induce aumento della proliferazione cellulare. Nei tessuti esistono delle cellule dette staminali (stem cells).

Cellule staminali

Sono cellule caratterizzate da tre proprietà:

• Indifferenziazione (non sono specializzate)
• Autorinnovabilità (long term self renewing: si duplicano dando luogo a cellule simili a se stesse per lunga durata)
• Induzione al differenziamento (danno luogo, se indotte, a cellule diverse tra loro per forma e funzione)

Eritroblasti

Gli eritroblasti sono progenitori dei globuli rossi. Sono cellule molto grandi e presentano il nucleo di una cellula immatura (grande, rotondo, con cromatina lassa e nucleoli ben visibili). Il nucleo si riconosce perché si colora in blu: più la cromatina è compatta più il nucleo risulterà di un blu più intenso, se la cromatina è lassa il blu sarà molto chiaro: in queste cellule il nucleo risulterà essere chiaro e rotondo. Il citoplasma è molto basofilo, durante la maturazione diventa acidofilo. L’eritoblasto è il progenitore dei globuli rossi perché è già indirizzato a produrre i globuli rossi. Si replica dando origine a cellule più specializzate. Le cellule staminali danno origine o a cellule uguali a se stessa oppure a una uguale a se stessa e ad una diversa (replicazione asimmetrica).

Ne esistono di due tipi:

• Embrionali (ESC: Embrionyc Stem Cells)
• Adulte (Adult Stem Cells)

Le adulte

Le cellule staminali si trovano nei blastocisti (massa di cellule con annessi utili alla crescita: i trofoblasti. Le cellule interne sono le ES da cui si originano o i tre foglietti, oppure, se tolte, possono essere messe in coltura, manipolate e reinserite nei blastocisti).

Le cellule staminali adulte si trovano nascoste più o meno bene in uno specifico tessuto, dove, con tempi lunghissimi, si replicano quando cioè c’è bisogno di rigenerazione. Possono essere, quindi, usate nelle patologie che non prevedono la rigenerazione del tessuto perso (infarti, lesioni spinali ecc…). Gli organi in cui sono presenti sono: midollo osseo, intestino, encefalo, cute, cuore, muscoli, pancreas (queste ultime utili per la cura del diabete poiché il tessuto del pancreas si perde durante la malattia).

Le più usate sono quelle del midollo osseo che ne contiene due tipi e da più di trenta anni si trapiantano o per curare malattie ematologiche (leucemie) o per la ricostruzione del midollo danneggiato da radio e chemioterapia. Sussiste però il problema del rigetto a causa delle molecole del maggior complesso di istocompatibilità (MHC). Per ovviare a ciò si precostituiscono banche di cellule staminali congelate. Le cellule staminali emopoietiche si riconoscono mediante specifici marcatori: recettori di membrana riconosciuti da precisi anticorpi. In genere i marcatori si indicano con la sigla CD ed un numero; per le emopoietiche i recettori specifici sono CD +34.

Un tessuto va incontro a iperplasia usando anche le cellule staminali in esso presenti o le cellule stesse del tessuto. Lo stimolo che evoca la replicazione può essere anche di tipo ormonale (ormone inteso come fattore di crescita). Nel caso dell’iperplasia compensatoria del fegato si ha la produzione del fattore di crescita da parte della sezione recisa.

Ipertrofia

L'ipertrofia è l'aumento della dimensione dell’organo per aumento dimensione delle singole cellule: utero in gravidanza e tessuto cardiaco e dei muscoli scheletrici (cuore è formato da 4 cavità: 2 atri e due ventricoli. Sangue arriva ad atrio di destra, poi va al sinistro, poi viene pompato nel polmone, ossigenato nel ventricolo destro, poi va nel sinistro e poi in aorta). Ventricolo sinistro va incontro a ipertrofia quando deve fare maggior lavoro, diventa quindi più grosso. Aumentando di spessore, la cavità cardiaca diventa più piccola. Se il cuore rimane a lungo nella condizione di ipertrofia, il ventricolo si spianta e si ha la dilatazione. Le cause possono essere: ostruzione valvole tra il ventricolo sx e l’aorta (stenosi valvola aortica); aumento pressione circolatoria (ipertensione): la pressione massima indica la pressione esercitata dal cuore quando il sangue si getta nell’aorta; la minima dà un'idea della resistenza dei vasi arteriosi allo scorrimento; se è alta, il sangue scorre meno quindi si ha ipertrofia quindi ipertensione causa ipertrofia.

Ci sono dei fattori di rischio: la predisposizione genetica, il fumo, l’obesità, la dieta squilibrata e il diabete. Alcuni sono controllabili altri meno. L’ipertrofia può anche essere determinata da cause genetiche.

Atrofia

L'atrofia è la diminuzione dimensione dell’organo per diminuzione delle dimensioni delle singole cellule. Se, invece, si genera per diminuzione del numero delle cellule significa che le cellule sono morte, per apoptosi. La massa cerebrale va incontro ad atrofia dovuta all’invecchiamento; è atrofico l’endometrio in menopausa, chi è affetto da poliomielite, l’arto dopo lunga ingessatura. Atrofia si verifica anche dopo ischemia.

Cause

• Ridotta funzionalità dell’organo
• Inedia
• Ridotta irrorazione
• Pressione locale
• Occlusioni
• Effetti ormonali
• Senescenza
• Denervazione
• Agenti tossici
• Farmaci

Metaplasia

La metaplasia è una modificazione nella quale un particolare tipo cellulare adulto è sostituito da un altro tipo cellulare differenziato.

Metaplasia squamosa dell’epitelio respiratorio nei fumatori

L’epitelio delle vie respiratorie normalmente è cilindrico e ciliato poiché secerne muco e le cilia si muovono per purificare le vie respiratorie: se sottoposto a danno (fumo) si protegge diventando squamoso e pluristratificato, come la cute, e secerne cheratina. La metaplasia è l’anticamera della trasformazione neoplastica, del tumore.

Metaplasia squamosa dell’epitelio colonnare pluristratificato della vescica

Si verifica in seguito a calcolosi: i calcoli possono rovinare la parete della vescica ed indurla a divenire squamosa e, quindi, a produrre cheratina. In questo ambito i tumori che ne potrebbero derivare sono detti papillomi.

Metaplasia dell'esofago (morbo di Barrett)

L’epitelio dell’esofago è normalmente squamoso; durante il morbo (probabilmente causato dall’helicobacter pilori) diventa ghiandolare, simile alla parete intestinale (cellule caliciformi positive alla colorazione Alcian Blue). È una lesione precancerosa dell’intestino dovuta allo stato infiammatorio che si instaura per via dei reflussi dovuti alla persistenza dello stimolo lesivo.

Apoptosi

L'apoptosi è una forma di suicidio cellulare. Forza uguale ed opposta alla mitosi, morte cellulare programmata. Ancora non si conoscono tutte le fasi. Sicuramente va considerata come meccanismo a sé stante. È una morte fisiologica, la più naturale. Deriva dal greco ed indica la caduta di foglie o petali dagli alberi, descrive cambiamenti morfologici dovuti al processo di morte. Il fine è l’eliminazione delle cellule indesiderate dell’organismo attraverso l’attivazione di una sequenza di eventi coordinati e programmati internamente alla cellula, messi in atto da una serie di prodotti genici specializzati. Si verifica nelle seguenti situazioni di carattere generale:

• Durante lo sviluppo
• Nei meccanismi omeostatici di mantenimento del numero delle cellule
• Nelle difese a reazioni immunitarie
• Nel danno da patogeni o lesioni (ha bisogno di energia quindi la cellula la deve fornire e il danno risulta limitato)
• Nell’invecchiamento

L’apoptosi è responsabile di molti eventi fisiologici, sia adattativi che patologici, che comprendono:

• Distruzione programmata durante l’embriogenesi
• Involuzione ormono dipendente nell’adulto (menopausa, ciclo mestruale, ghiandola mammaria dopo l’allattamento)
• Eliminazione cellule in popolazioni cellulari proliferanti
• Neoplasie
• Morte dei neutrofili durante l’infiammazione
• Morte delle cellule immunitarie (selezione timica)
• Morte cellulare indotta da linfociti T citotossici
• Atrofia patologica in organi parenchimali dopo l’ostruzione dei dotti
• Danno cellulare in alcune malattie virali (epatiti in cui si ha la formazione dei corpi di Councilman)
• Stimoli dannosi (calore, radiazioni, farmaci, ipossia)

Le fasi

La cellula normale può andare incontro a due destini: necrosi o apoptosi. Nell’apoptosi si possono distinguere tre fasi:

1. Raggrinzimento (diminuzione delle dimensioni cellulari): in questa fase la permeabilità resta invariata, gli organuli si addensano a livello nucleare, nel nucleo la cromatina assume aspetto particolare, gli addensamenti hanno forme diverse.
2. Condensazione della cromatina: questo è l’aspetto più caratteristico dell’apoptosi. La cromatina comincia ad aggregarsi alla periferia, al di sotto della membrana nucleare, in masse dense e ben delimitate, di forma e dimensioni variabili. Il nucleo stesso può rompersi in due o più frammenti.
3. Formazione dei corpi apoptotici e di estroflessioni citoplasmatiche: la cellula apoptotica in primo luogo mostra estroflessioni superficiali (blebs), poi si frammenta in una serie di corpi apoptotici sigillati da membrana composti da citoplasma ed organelli strettamente addensati, con o senza frammenti nucleari.
4. Fagocitosi delle cellule o dei corpi apoptotici da parte delle cellule sane adiacenti, sia parenchimali sia macrofagiche: i corpi apoptotici vengono rapidamente degradati a livello dei lisosomi e le cellule adiacenti migrano o proliferano per rimpiazzare lo spazio precedentemente occupato dalla cellula apoptotica ora eliminata.

L’evento principale è l’attivazione di certe proteasi che scindono i legami proteici: le caspasi (proteasi cisteiniche in numero di 14), tagliano un sito a valle dell’acido aspartico; in seguito entrano in gioco altre proteine: le transglutaminasi, determinano l’addensamento che si ripercuote nel fenotipo cellulare: si ha la formazione di legami fra proteine diverse che normalmente non si legano (legami crociati). Si attivano, dopo le caspasi, le endonucleasi che tagliano il DNA in modo caratteristico a livello delle zone internucleosomiche, creando frammenti di 180-200 coppie di basi e/o multipli di esse, visualizzabili e caratterizzanti. Nell’elettroforesi il profilo caratteristico e non specifico delle cellule in apoptosi è detto ladder: questo profilo non è esclusivo delle cellule apoptotiche, in quanto è possibile ritrovarlo anche nella necrosi, anche se risulta più frammentato. Apoptosi è visibile mediante un diagramma citoflorimetrico.

Caratteristiche biochimiche

Le cellule apoptotiche solitamente mostrano una serie di particolari modificazioni biochimiche che sono alla base delle alterazioni strutturali descritte. Alcune di queste caratteristiche si possono osservare anche nelle cellule necrotiche, ma altre sono più specifiche.

• Taglio delle proteine: una caratteristica specifica dell’apoptosi è l’idrolisi proteica che coinvolge l’attivazione di alcuni membri della famiglia delle proteasi cisteiniche recentemente scoperti e chiamate caspasi. Il taglio della matrice nucleare e delle proteine del citoscheletro da parte delle caspasi è alla base delle caratteristiche alterazioni strutturali del nucleo e del citoplasma che si osservano nelle cellule apoptotiche. L’attività delle caspasi innesca anche le endonucleasi.
• Formazione di legami crociati tra le proteine: la formazione di un grande numero di legami crociati mediante attivazione delle transglutaminasi converte le proteine citoplasmatiche in involucri raggrinziti legati covalentemente, che possono rompersi in corpi apoptotici.
• Rottura del DNA: le cellule apoptotiche mostrano una modalità caratteristica di rottura del DNA in frammenti di 50-300 kb. A ciò segue il taglio del DNA a livello internucleosomico.