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possibile vedere che il colorante agisce(colora) la zona irritata. Si

può dire, quindi, che quando si evoca l’infiammazione escono dal

circolo particelle molecolari di peso notevole. L’uscita dal vaso di

liquido e di proteine causa la concentrazione del sangue e

conseguente addensamento dei globuli rossi pertanto aumenta la

vasopermeabilità. La concentrazione dei globuli rossi è la prima

causa della viscosità ematica ( è la concentrazione dei globuli rossi

η

del sangue se aumenta Q diminuisce).

I liquidi e le proteine escono assieme ma i due distretti differenti:

liquidi a livello delle arteriole(causa: aumento pressione

idrostatica), le proteine a livello delle venule(causa: modificazione

dell’epitelio a causa dell’emoconcentrazione, che avviene solo in

questo distretto e causa la fuoriuscita del tracciante usato

nell’esperimento suddetto). Le proteine escono perché aumenta la

pressione osmotica extravascolare.

L’emoconcentrazione fa diminuire la velocità di flusso e pertanto si

forma un tappo emostatico dove non dovrebbe formarsi(emostasi

non fisiologica) generando,così, un TROMBO, che si svolge in

TROMBOSI, che occlude il vaso causando ischemia. Questi trombi

possono staccarsi e dare origine ad EMBOLO.

Si può affermare che i meccanismi trombotici sono tre:

rallentamento/alterazione del flusso sanguigno

1. alterazione della parete vascolare(ATEROSCLEROSI)

2. alterazione della coaguabilità del sangue.

3.

Un aumento di che rallenta il flusso predispone all’aumento del

η

rischio di trombosi. Il doping aumenta la concentrazione dei globuli

rossi, rallentando il flusso, e provoca trombosi.

RICAPITOLANDO:

DILATAZIONE MUSCOLO e

SFINTERIVASODILATAZIONEAUMENTO

FLUSSOAUMENTO PRESSIONE IDROSTATICA

VASCOLAREMAGGIORE FUORIUSCITA

LIQUIDOESSUDATO, l’essudato vero si ha per

vasopermeabilizzazione venulare, causata dalla contrazione delle

cellule endoteliali, che fa uscire le proteine e potenzia l’edema

35 alterando le due pressioni colloido-osmotiche

DELLA VISCOSITA’,

EMOCONCENTRAZIONE AUMENTO

che rallenta il flusso,GRANULOCITI NETROFILI ENTRANO IN

CONTATTO CON L’ENDOTELIO, poi usciranno nell’interstizio. In

genere essi viaggiano al centro del vaso, ma entrano in contatto

con l’endotelio per via dell’emoconcentrazione. L’obiettivo ultimo è

la fuoriuscita dei granulociti dal vaso e delle proteine plasmatiche

difensive(ANTICORPI).

Quando si contrae l’epitelio venulare accade quanto riassunto

prima.

La contrazione e gli altri processi sono mediati dai MEDIATORI

DELL’INFIAMMAZIONE(BRADICHININA E ISTAMINA).

L’istamina è molto importante e normalmente è contenuta in granuli

dentro i MASTOCITI, facilmente eccitabili, basta poco per

romperli e liberare l’istamina, anche un semplice trauma meccanico.

Per dimostrare ciò si induce sperimentalmente la flogosi

generando la TRIADE DI LEWIS:

COMPRESSIONE DEI VASI

VASODILATAZIONE

EDEMA LOCALE.

Tutto ciò è dovuto alla rottura dei mastociti, inducibile anche con

inoculo di istamina.

L’istamina può dare anche shock anafilattico se viene mediata da

IgE. Essa induce anche la secrezione di HCl se recepita dai

recettori H2. i recettori H1 sono presenti sulle cellule muscolari e

sono bloccati dagli antistaminici. 12/04/05

I neutrofili devono uscire dal vaso, seguiti dai monociti.

Escono tramite un meccanismo attivo mediato da recettori e per

azione di mediatori che modificano i recettori. Il processo di

uscita è detto DIAPEDESI in fasi diverse:

rotolamento

36 attivazione dei neutrofili e dell’endotelio

• adesione.

I neutrofili passano tra due cellule endoteliali contratte e si

muovono verso l’agente di danno, stimolati da agenti chimici perciò

il movimento è detto CHEMIOTASSI.

La prima fase, già favorita dal rallentamento del flusso sanguigno

causato dall’emoconcentrazione, inizia quando il neutrofilo si

avvicina all’endotelio mediante richiamo esercitato dalle proprie

SELECTINE: recettori costituiti da una catena di AA con corta

zona transmembrana, una serie di domini simili ad EGF globulari. La

porzione distale è un dominio LECTINICO(sostanze adesive che

incollano i carboidrati ) quindi fanno aderire la cellula ai

carboidrati presenti o su un’altra o sulla membrana, pertanto le

selectine hanno come contrarecettore i carboidrati complessi

presenti sulle membrane endoteliali. Si dividono in tre classi a

seconda della lunghezza: L,P,E. L è costitutiva di tutti i leucociti; P

ed E sono espresse sulle cellule endoteliali e non costitutive,

vengono stimolate durante il processo provocando

l’iperespressione. P è la prima a reagire perché già preformata e

conservata in granuli all’interno delle cellule endoteliali. E non è

preformata e deve essere codificata, solo dopo la codifica essa

sarà iperespressa. Le selectine si legheranno, pertanto, ai

carboidrati presenti sulla superficie del neutrofilo. Il neutrofilo ha

ligando sull’endotelio; P ed E lo possiedono sul granulocita

neutrofilo.

Il legame non è molto forte, ma consente il rotolamento e la

stimolazione di P ed E manda un segnale dentro al neutrofilo in

grado di attivare l’INTEGRINA(recettore). Essa è formata da due

catene di AA eterodimeriche, sono presenti su tutte le cellule ed

integrano la matrice extracellulare con il citoscheletro(creano fra

di essi un legame). Sono una famiglia complessa e promiscua.

Presenta una porzione citoplasmatica, una transmembrana e una

intracitoplasmatico. La testa di alfa(una delle due catene) si lega

alla testa dell’altra(beta), formando un sito di legame per le

proteine della matrice extracellulare e possono anche funzionare

37 da contrarecettore mediando il contatto cellula-cellula, legando

altri recettori endoteliali per formare la superfamiglia LIKE EG,

che comprende le immunoglobuline, caratterizzate dall’omonimo

dominio che consiste in una sequenza di circa 100 AA, ripiegato

perché si forma un ponte disolfuro intracatena, conferendo la

caratteristica formula globulare.

A questa superfamiglia appartengono le CAM, di cui le I CAM sono

i contrarecettori per le integrine e le V CAM e le N CAM,

recettori neuronali per la matrice extracellulare.

Quindi: il rotolamento fa attivare le integrine le quali si legano alle

I CAM presenti sull’endotelio del vaso. Il legame integrine-I CAM

è molto forte. Le integrine riarrangiano anche il citoscheletro e il

granulocito aderisce all’endotelio stendendosi e cambiando di

forma. A seguito di questa distensione, il granulocito emette delle

estroflessioni per entrare fra le cellule endoteliali e, grazie alle

TE-CAM, esce completamente dal vaso si trova nella matrice

extracellulare e si muove verso l’agente di danno che ha emesso

segnale biochimico e lo trae a se mediante segnali chimici,

innescando la fagocitosi consistente nelle seguenti fasi:

chemiotassi

• attivazione(del neutrofilo)

• riconoscimento

• adesione(attacco all’agente estraneo).

Mediante la chemiotassi la cellula orienta movimento verso un

gradiente chimico(si può testare la capacità chemiotattica delle

cellule mediante la camera di BOYDEN). La migrazione prevede

cicli ripetuti di protrusione e retrazione di estroflessioni

citoplasmatiche dette LAMELLIPODI che aderiscono al substrato.

In questo movimento sono importanti le integrine perché

permettono protrusione e retrazione mandando segnali

biochimici(tali sono la fosforilazione in residui di TYR da parte di

FAK), attivando così le GTPasi monomeriche: proteine che

trasformano GTP in GDP. Il movimento è regolato anche dal K +

(regola ingresso ed uscita di acqua) e da Ca : le zone cellulari da

2+

cui parte il movimento hanno una concentrazione di calcio molto più

alta.

38 Fattori chemiotattici(inducenti) sono: FATTORI DEL

COMPLEMENTO(C5a,C3a e C4a); LEUCOTRIENI(provenienti dal

metabolismo dell’ACIDO ARACHIDONICO, legato ai fosfolipidi di

membrana che genera anche le PROSTAGLANDINE mediante

l’enzima CICLOSSIGENASI(bloccato dall’azione dell’aspirina)).

15/04/05

Le cellule epiteliali hanno capacità di risposta molto variabili e

dirigono la diapedesi.

La chemiotassi fa si che il neutrofilo arrivi presso l’agente di danno

ed inizi la fagocitosi non specifica mediante “colloquio” tra

proteine dette OPSONINE, con un fenomeno detto

OPSONIZZAZIONE. Sul microrganismo da fagocitare sono

presenti le opsonine riconosciute dal neutrofilo. Esse sono: IgG e

C3b; IgG è anche una parte del complemento, come anche C3b( il

complemento è un complesso di circa 20 proteine plasmatiche che

sono normalmente quiescenti , ma si attivano quando è presente un

certo tipo di segnale. Il termine attivazione significa innesco di

attività proteasica, quindi le proteine del complemento attaccano e

tagliano le proteine in frammenti più piccoli: C3, ad esempio,

quando è frammentata è identificabile con una lettera piccola,in

questo caso b, accanto al numero: la lettera identifica il

frammento più grosso. Il pezzo più grosso riamane attaccato al

patogeno. Il processo di attivazione del complemento è a cascata:

C1C2C2bC4C4bC3C3b.

C1 stacca da C2 un frammento,C2a, che migra altrove, così come il

C4a staccato da C4 e il C3a staccato da C3.)

Quando viene tagliato C3 si genera sia il fattore chemiotattico che

l’opsonina. Il recettore per l’opsonina è un integrina.

La membrana del fagocita, dopo il riconoscimento, diventa molto

flessibile ed emette due grosse estroflessioni che stringono e

rinchiudono il patogeno in un vacuolo detto FAGOSOMA(dotato di

membrana plasmatica). Sulla membrana plasmatica dei neutrofili è

presente il complesso delle proteine NADPH- ossidasi: due sono

sulla membrana plasmatica(CITOCROMI) ed altre sono

39 citoplasmatiche e traslocano sui citocromi quando il fagocita si

attiva. Questo ancoraggio fa funzionare il citocromo, che ossida,

generando un elettrone, nadph citosolico, generato dalla via

pentoso - fosfato, e trasloca l’elettrone sull’ossigeno generando il

radicale superossido O E da esso si generano gli altri radicali,

2-.

distruggendo così il patogeno.

Se questo evento non è sufficiente: la MIELOPEROSSIDASI,

presente nei granuli dei granulociti, permette la formazione di

ipoclorito di sodio a partire da acqua ossigenata.

I radicali vengono poi riversati nella matrice extracellulare poiché

NADPH è presente su tutte le membrane plasmatiche del

granulocito, perché sia la matrice che lo spazio extracellulare sono

considerati un fuori, causando così l’alterazione del tessuto.

I MEDIATORI

Derivano dal tessuto ed alterano il microcircolo, oppure possono

derivare dal plasma. Quindi i mediatori sono di due categorie:

PREFORMATI e NEOFORMATI(sintetizzati ex novo).

I preformati sono rappresentati dall’ISTAMINA.

Gli ex novo sono rappresentati dai metaboliti dell’acido

arachidonico e sono: le prostaglandine, i leucotrieni, p.a.f, le specie

reattive dell’ossigeno, il monossido d’azoto e le citochine.

I mediatori plasmatici sono i derivati dalla coagulazione e dal

complemento e sono i fattori chemiotattici e le opsonine.

Provengono dal fegato dove vengono sintetizzati.

L’istamina induce la vasodilatazione e la vasopermeabilizzazione,

rilasciando le cellule muscolari lisce e contraendo quelle endoteliali.

Essa contrae anche le cellule lisce dei bronchi e bronchioli dando lo

spasmo(ASMA).

Il metabolismo dell’acido arachidonico avviene quando esso si

stacca dai fosfolipidi di membrana ad opera della fosfolipasi 2. può

essere metabolizzato secondo due vie: o mediato da

CICLOSSIGENASI o da LIPOSSIGENASI.

Se mediato da ciclossigenasi:

genera tre molecole:PROSTACICLINE, PROSTACICLINE e

TROMBOSSANO A . Le prostacicline sono un potente

2

40 vasodilatatore, inibisce l’aggregazione piastrinica e diventa

importante quando l’emostasi risulta esagerata come nel caso di

TROMBOSI. Il trombossano ha un effetto opposto alle

prostacicline: causa vasocostrizione ed aggregazione piastrinica

quindi favorisce la trombosi. Tra le più potenti postraglandine si

ricordano le PEG2: vasodilatatori e

vasopermeabilizzatori(favoriscono la formazione dell’EDEMA)

inoltre mediano la febbre ed il dolore e spiegano l’azione dei

farmaci bloccanti un qualche tipo di enzima denominati

FAN(Farmaci Antinfiammatori non Steroidei).

Sono prodotti da tutti i leucociti, dalle piastrine e dalle cellule

epiteliali.

Se mediato da lipossigenasi:

genera HPETE, un buon vasodilatatore, ma molto instabile, da esso

si generano i LUECOTRIENI(LC4: forte chemiotattico; LD4 ed

LE4: forti vasopermeabilizzatori e mediatori dello S.

ANAFILATTICO, contrattori del muscolo liscio bronchiale

scatenati l’asma; si inattivano o con i farmaci BETA BLOCCANTI o

con i CORTICOSTEROIDI(cortisone blocca la fosfolipasi)).

22/04/05

Esistono due tipi di linfociti: B(legano l’antigene alle

immunoglobuline di membrana) che prendono il nome dalla borsa di

Fabrizio nella quale avviene la produzione e la maturazione dei

linfociti) e i T generati nel midollo osseo e maturati nel timo(gli

Helper e i C riconoscono l’antigene con recettore di membrana

detto TCR. I Tc sono diversi dai Th a causa della presenza di un

altro recettore CD4 su Th, mentre i Tc possiedono un altro

recettore detto CD8. Sono riconoscibili mediante lo sfruttamento

della risposta immunitaria anticorpale. Questo tipo di risposte sono

molto numerose: si possono usare anticorpi che si legano al tessuto

e vedere la reazione( IMMUNOISTOCHIMICA), oppure si usa

l’IMMUNOFLUORESCENZA(su tessuti o cellule singole), oppure

anticorpi che hanno legati alla loro coda un fluorocromo(rodamina,

o fluoresceina) e si osserva la cellula col microscopio a

41 fluorescenza. Un'altra metodica è il test ELISA, usato per vedere

se ci sono anticorpi circostanti nel siero determinando così il

TITOLO ANTICORPALE. Un'altra metodica è la citofluorimetria,

che si basa sulla fluorescenza degli anticorpi attaccati al

fluorimetro: si viene a conoscenza del numero di cellule

fluorescenti; con questa metodica si riconoscono CD4 e CD8.

Per i linfociti B il marcatore più usato è il C19, per i T è il CD3

mentre per differenziare Th da Tc si usa il CD4.

Th aiutano due categorie di cellule: i MACROFAGI e i LINFOCITI

B. per compiere questo aiuto entrano in azione due

sottopopolazioni: Th1 che attivano i macrofagi e Th2 che attivano i

linfociti B. Tutti i Th sono CD4.

TH1 sono diversi da Th2 per via delle citochine rilasciate:

polipeptidi di breve vita (già mediatori dell’infiammazione) sono il

prodotto di secrezione che caratterizza tutti gli Helper ma ci sono

citochine specifiche per Th1 e Th2. Th1 aiutano i macrofagi e

secernono INTERFERONE Th2 aiutano i linfociti B e secernono

g;

INTELEUCHINA 4 e 5. Un'altra classe di linfociti T sono i TCD8

CITOTOSSICI ed hanno il compito di distruggere la cellula

mediante tossicità con due meccanismi: o secernendo PERFORINE

o indicendo APOPTOSI(sia per via mitocondriale tramite la

granzimi

secrezione di sia per via recettoriale attivando il

recettore FAS).

RISPOSTA IMMUNITARIA SPECIFICA

RICONOSCIMENTO ANTIGENE

1. PROLIFERAZIONE E DIFERENZIAZIONE DEI LINFOCITI

2.

che hanno riconosciuto l’antigene

FASE EFFETTRICE

3.

I linfociti B riconoscono l’antigene tramite le sue immunoglobuline,

a seguito di questo riconoscimento essi diventano plasmacellule e in

seguito secerneranno anticorpi.

Un linfocita riconosce e lega una specifica molecole detta antigene.

Un antigene può essere una qualunque molecola purché sia estranea

(NOT SELF), poiché la risposta immunitaria viene esercitata solo

42 contro il NOT SELF; se la risposta avviene contro il SELF si ha una

tipo di risposta detta AUTOIMMUNE.

I linfociti B riconoscono l’antigene con le Ig poste sulla loro

membrana e riconoscono anche l’antigene intero posto in soluzione.

I linfociti T di qualunque classe non riconoscono macromolecole

intere o che sono in soluzione a causa del loro TCR. Il TCR può solo

riconoscere frammenti di antigene, in particolare peptidi che

devono essere presentati tramite un altro recettore posto su altre

cellule dette PRESENTANTI(APC). Il recettore che presenta

l’antigene ai linfociti T è detto maggior complesso di

istocompatibilità(MHC), il quale media anche i rigetti a trapianti.

Vi sono due classi di MHC: MHC di classe I e di classe II, diversi

perché MHC I è capace di legare un CD8 e MHCII lega solo i Th,

pertanto MHC I lega solo Tc.

Tutte le cellule nucleate esprimono MHC I pertanto possono

essere considerate APC per i Tc; poche esprimono MHC

II(macrofagi, cellule dendritiche, linfociti B, cellule epiteliali del

timo), allora solo queste cellule saranno APC per Th poiché

inglobano sostanze dall’ambiente extracellulare. Tutti i peptidi

legati a MHC II provengono dall’ambiente extracellulare. Chi

possiede MHC I ha sempre MHC I.

Quando la cellula e infettata da virus diventa automaticamente

APC per Lt, pertanto Lt sono fondamentali per le infezioni virali,

anche se è il tipo di antigene che fa la differenza. Una buona

risposta immunitaria è tale se c’è coinvolgimento degli Lt, solo però

per antigeni proteici(ecco perché i vaccini sono quasi tutti proteici,

mentre quelli non proteici devono essere assunti più volte).

Tutte le proteine not self possono essere antigeni, che rompendosi

in peptidi, possono generare da 10 a 10 allora sorge spontaneo

11 16

chiedersi come è possibile che nel nostro organismo esistano tante

cellule specifiche per tutti questi antigeni?.

Inizialmente si pensava ad una modulazione di un unico recettore,

quindi si dava per scontato che nell’organismo già ci fossero un

numero sufficiente di recettori e ciò che avveniva al momento

dell’incontro era una selezione del linfocita per il recettore giusto

per quell’antigene(SELEZIONE CLONALE): durante lo sviluppo dei

43 linfociti (nel midollo e nel timo) si generano numerosi linfociti

ciascuno con un recettore diverso e specifico per tutti i possibili

antigeni. Al momento dell’ingresso si supponeva ci fosse un incontro

casuale fra antigene e il linfocita col recettore giusto e specifico

per quell’antigene, poi vi era replicazione del linfocito con quello

specifico recettore per quell’antigene.

Questa teoria, però, era improponibile perché sarebbero occorsi

troppi geni per produrre questi linfociti(1936).

Negli anni ’80 si dimostrò come era possibile avere molte

immunoglobuline a partire da un unico locus genico. Tale teoria fu

detta GOD, ovvero GENERARTION OF DIVERSITY. 03/05/05

LE IMMUNOGLOBULINE(la risposta specifica)

RISPOSTA UMORALE SPECIFICA

Le molecole chiave sono gli anticorpi , si tratta di una risposta

immunitaria specifica mediata dalle immunoglobuline.

Le caratteristiche della risposta immunitaria specifica sono:

SPECIFICITA’(per quell’antigene)

1. DIVERSIFICAZIONE(basata sul fatto che per ogni antigene

2.

corrisponde una risposta diversa dall’altra)

MEMORIA(quando un linfocita ha risposto si ricorda del primo

3.

incontro)

SPECIALIZZAZIONE(ottimale per ogni antigene)

4. AUTOLIMITAZIONE(dopo la risposta il sistema torna allo

5.

stato quiescente).

Si identificano tre fasi:

RICONOSCIMENTO

• ATTIVAZIONE(determina due processi: ATTIVAZIONE e

MIGRAZIONE)

FASE EFFETTRICE(allontanamento dell’antigene)

LA SELEZIONE CLONALE

44 Risulta essere la base delle prime due caratteristiche. Da una

cellula vengono selezionati, a seguito di contatto, solo i linfociti

specifici per quell’antigene. Il contatto determina l’amplificazione

dei linfociti specifici. Dalla cellula progenitrice originano viari

linfociti con opportuna specificità e ciascuno col suo recettore

appropriato. Molti muoiono per apoptosi e solo quelli utili in quel

momento amplificano e si maturano. Nell’immunità umorale il

legame antigene-anticorpo rappresenta la fase di riconoscimento.

A questa fase segue quella effettrice.

STRUTTURA DELLE IMMUNOGLOBULINE

Sono molecole con scheletro proteico con aggiunta di zuccheri.

Sono costituite da quattro catene uguali due a due (due pesanti e

due leggere). Le catene possiedono un gruppo aminoterminale e

uno carbossiterminale; la loro stabilità è data dai ponti S-

S(disolfuro) e dalle interazioni idrofobiche. Sono presenti delle

regioni variabili ( due più due e sono il sito d’attacco per

l’antigene) e delle regioni costanti (uguali per tutti gli anticorpi).

Inoltre è presente una regione mobile che rende flessibile

l’anticorpo.

Gli anticorpi sono presenti sui linfociti B oppure possono essere

secreti in relazione alla porzione C-terminale: se viene secreto è

idrofobico altrimenti è idrofilico.

La PAPAINA,ad esempio, rompe l’anticorpo a livello della

cerniera, in tre pezzi (2FAB e 1FC; le FAB legano gli antigeni; FC

è responsabile della fase effettrice). La PEPSINA taglia FC

originando due frammenti detti FAB i quali legano l’antigene con

2

una forza di legame doppia rispetto a quella dei FAB separati ed

un altro FC. Alle zone variabili corrispondono anche zone dette

IPERVARIABILI: CDR , CDR e CDR che determinano

1 2 3

complementarietà. Esse sono formate da una catena di AA lunga

circa 10 unità e sono affiancate da regioni con minore variabilità.

La struttura tridimensionale del CDR riconosce l’antigene

mediante tre strutture di forma variabile tra tasca, solco e

globulo.

45 Esistono 5 classi di Ig che si differenziano funzionalmente in

base al tipo di catena pesante (frammento FC, in particolare)

detto ISOTIPO; esse sono IgA, IgM, IgD, IgE. IgG ed IgA

possiedono 2 sottoclassi dette 4 e 2.

La struttura è, però, la stessa e differiscono solo per quanto

riguarda la fase effettrice.

FUNZIONI

RICEZIONE TOSSINE: esse vengono rilasciate dai batteri, sono

Tossiche e vengono riconosciute da

specifici Recettori che le neutralizzano in

posizione Extracellulare.

RICEZIONE BATTERI: gli anticorpi si legano all’antigene in

specifiche Porzioni formando uno strato esterno

dando così Luogo all’OPSONIZZAZIONE, resa

possibile Anche dall’azione del COMPLEMENTO.

Ad isotipi diversi corrispondono fasi effettrici diverse. L’isotipo

più presente è IgG, con una maggiore capacità effettrice; le IgM

attivano più efficacemente il complemento formando dei polimeri.

Le IgA formano dimeri che si localizzano a livello epiteliale,

mentre come monomeri sono localizzate fuori dai vasi. Le IgM

possono formare pentameri o esameri aumentando la forza di

legame con l’antigene, mediante il legame tra le catene J.

Le IgA danno luogo solo a dimeri mediante legame sempre con la

catena J.

Durante la fase di riconoscimento le Ig sono legate alla

membrana e funzionano come recettori. Le IgM e le IgD sono

presenti anche sui linfociti immaturi ecco perché essi hanno

minor affinità di legame.

Il contatto con lo specifico antigene determina l’attivazione del

linfocito a cui segue l’amplificazione della specifica popolazione.

46 Si ha, poi, la maturazione dello pacifico isotipo. Le Ig sono molto

avide di antigene e la maturazione culmina con la secrezione a cui

segue la comparsa ella memoria e quindi una specializzazione

sempre più esasperata quindi da una risposta PRIMARIA si passa

ad una risposta SECONDARIA molto più efficace. La risposta

primaria si ha dopo qualche giorno di latenza. La secondaria è più

efficace perché si è avuta maturazione clonale degli anticorpi.

6/05/05

COME SI ORIGINANO LE Ig.

La risposta immunitaria specifica è caratterizzata dalla capacità

di rispondere ad una grande varietà di antigeni. Questa proprietà

permette di rispondere a circa 10 epitopi diversi.

3

Tale varietà è essenziale per garantire la difesa contro le

infezioni: si è evoluto infatti un meccanismo genetico complesso

per generare la diversità detto RIARRANGIAMENTO GENICO.

I geni per le Ig sono molto distanti fra loro, addirittura in

cromosomi diversi e sono stai identificati mediante la tecnica del

SOUTHERN BLOT. Esistono anche sonde per il riconoscimento

dei frammenti C e V: nel paziente leucemico le sonde riconoscono

lo stesso frammento quindi nei linfociti B si rileva un

riarrangiamento non presente in un altro tipo di cellula quindi sia

la catena H che quella L si vede che normalmente le porzioni che

codificano V e C sono molto lontane fra loro; in più sono presenti

altre porzioni che codificano altri frammenti di catena detti J.

Nelle cellule queste porzioni sono lontane, ma per ricombinazione

somatica si avvicinano eliminando le porzioni introniche. Ciò

avviene per entrambe le catene e le regioni; per le catene pesanti

sono necessari due riavvicinamenti. Quanto detto sin’ora riguarda

la porzione V.

Tanti geni non codificano per una sola proteina, quindi ciò avviene

per avere più variabilità. Scegliere se usare l’uno o l’altro tipo di

H è dovuto da fenomeni di SPLICING. V ha solo una regione

l

costante, mentre V ne ha tre (CH1,CH2,CH3). La presenza di un

h

solo frammento non sarebbe sufficiente per generare la

diversità.

47 Le catene leggere possono essere K o e l’una esclude l’altra. Vi

l

sono 40 segmenti per V , nessun frammento D e 4 o 5 frammenti

l

J. Per V ci sono 65 frammenti V, 6 frammenti J e 27 frammenti

h

D. da ciò si comprende che non esiste solo un gene che codifica le

Ig. Ci sono molteplici combinazioni che generano la diversità. La

ricombinazione avviene a livello di un unico cromosoma, ma i geni

per le catene sono su cromosomi diversi e si ha maturazione

nell’apparato di Golgi pertanto risulta evidente che le catene si

originano da cromosomi diversi.

Ci devono essere delle sequenze che permettono la

ricombinazione in siti precisi; perciò ci sono sempre dai 7 ai 9

nucleotidi che fiancheggiano i segmenti genici che codificano per

le catene V e V di Ig.

l h

La ricombinazione avviene per scissione della porzione che sta fra

il frammento V e J, a livello degli eptameri, e, mediante azione

della RICOMBIANSI, scindono ed appaiono le sequenze per far

avvicinare V e J specifiche. Può accadere che gli eptameri siano

in posizione sfavorevole allora si forma un ansa in cui non c’è

scissione ma solo riarrangiamento.

Il riarrangiamento dei segmenti genici per le catene leggere

avviene prima a carico del locus detto K. Per ogni riarrangiamento

viene preso un singolo frammento. Esso può portare alla scelta di

varie combinazioni fra V e J, ma solo uno formerà una V l

funzionale, gli altri verranno scartati. Questa diversificazione

non è sufficiente, essa vale solo per le porzioni variabili, poiché

nelle regioni ipervariabili vi è un fenomeno detto

IPERMUTAZIONE SOMATICA che introduce una

diversificazione nella catena V riarrangiata delle Ig ed è

responsabile della maturazione dell’affinità anticorpale. Questo

processo seleziona i cloni migliori. Ciò conferisce l’aumento della

specificità della risposta secondaria.

Le IgM possono indurre direttamente o indirettamente

l’opsonizzazione, attivando il sistema del complemento.

Le IgE possono indurre i mediatori della flogosi da parte delle

cellule granulose basofile(mastociti). Sono coinvolte nelle reazioni

allergiche e nelle infezioni da parassiti.

48 La coespresione di IgD e IgM è controllata da meccanismi di

SPLICING alternativo a livello del trascritto di RNA e non

mediante ricombinazione. 10/05/05

Se le Ig sono i recettori per gli antigeni dei linfociti B, i linfociti

T funzionano con recettori e molecole diverse. Il loro recettore è

una molecola transmembrana simile ad Ig, ma più corta ed è detta

TCR, diversa anche per quanto riguarda il funzionamento.

TCR ha due catene e e all’estremità N di queste catene c’è un

a b

dominio immunoglobulinico globulare detto VARIABILE, diverso

nei diversi linfociti B. Questo dominio è seguito da uno

COSTANTE e sta attaccato alla membrana perché possiede una

regione idrofobica che si inserisce nel doppio strato. Per la sua

piccolezza non lega antigeni solubili (macromolecole in soluzione),

ma TCR è più sofisticato perché gli antigeni gli devono essere

presentati da un'altra cellula dotata di recettore. La molecola

che presenta l’antigene al TCR fa parte del complesso

MHC(maggior complesso di istocompatibilità).

I linfociti T riconoscono col loro TCR solo PEPTIDI lunghi 20-30

AA. Tutte le cellule che presentano peptidi sono dette APC; MHC

è il recettore. Esistono due tipi di MHC:

MHC di CLASSE I: espressi da tutte le cellule NUCLEATE; esso

non Colloquia con tutti i T, ma è specifico per i T

che Esprimono il carattere CD8(linfociti T

citotossici)

MHC di CLASSE II: espresso da particolari tipi di cellule:

MACROFAGI(tutti); CELLULE

DENDRITICHE;

49 cellule EPITELIALI del TIMO; LINFOCITI

B.

Qualunque cellula può indurre risposta mediata da Tc; quando cioè

si attacca all’MHC un peptide NOT-SELF.

Il colloquio fra MHC I e TCR di Tc ha un ruolo fondamentale per

le risposte virali, cioè questo meccanismo di attiva con i peptidi

virali.

MHC II colloquia con TCR contemporaneamente legato ad un

CD4(appartenente ai Th). L’antigene presentato da MHC II

deriva dalla degradazione di proteine fagociatate e/o endocitate

da APC esprimente MHC II.

Il linfocita B non ha la capacità di fagocitare, però lega proteine

complesse grazie alle sue IgM plasmatiche che dopo il legame con

la porzione variabile, fagocita l’antigene assieme alle IgM e il

complesso entra nella cellula inglobato in vescicole e viene

frammentato; i frammenti vengono caricati su MHC II espresso

dal linfocita B; il linfocito B col peptide su MHC II lega TCR del

Th. Anche le IgM viene caricata su MHC II, ma non incontrerà

mai un TCR perché Th con TCR che può riconoscere IgM è stato

mandato in apoptosi nel timo durante lo sviluppo(TOLLERANZA

IMMUNITARIA).

La risposta completa porta alla memoria solo se c’è cooperazione

fra T e B, in particolare fra Th (CD4) e B.

2

Questa cooperazione avviene negli organi linfoidi di tipo

secondario(linfonodi). Questi due classi sono localizzate anche in

aree diverse. I linfociti B sono statici nei linfonodi mentre i T

sono molto mobili.

Un T passa per lo stesso linfonodo anche 3/4 volte al giorno,

passando dal sangue ai linfonodi e tramite i vasi linfatici passano

da un linfonodo all’altro fino al dotto toracico che scarica nel

circolo sanguigno. Ciò avviene perché gli antigeni si localizzano nei

linfonodi e possono essere presentati anche da MHCII del

linfocito B, sempre presente nel linfonodo. Il linfonodo è

costituito da cellule piccole con un nucleo molto voluminoso, e

pertanto diventeranno blu dopo opportuna colorazione. Alla

50 periferia(zona paracorticale) sono presenti zone più chiare dette

follicoli in cui sono presenti i linfociti B e nella zona circostante vi

sono i T. per avere comunicazione i B escono da questa zona e se

arriva un T specifico per quel B si blocca perché è avvenuto il

riconoscimento. B dentro al follicolo ha riconosciuto una proteina

nel suo complesso, l’ha legata con le sue Ig; ha fatto endocitosi;

ha spezzettato l’antigene caricandolo sul suo MHCII; quindi il

linfocito B esce dal follicolo e può non trovare nessuno oppure un

linfocito Th CD4 con un appropriato TCR capace di riconoscere il

peptide su MHC II. Se B lega Th si ha una SINAPSI

IMMUNOLOGICA.

Dopo il legame T si attiva e secerne citochine, piccole proteine

dotate di molte funzioni: si legano ad un altro recettore cellulare

per indurre l’attivazione genica.

Inoltre le citochine toccano B e lo attivano: esso, così, prolifera

diventando una PLASMACELLULA che secerne classi diverse di

Ig(SCAMBIO DI CLASSE) e diventa un B della MEMORIA.

Solo gli antigeni proteici inducono gli effetti suddetti. Gli altri

tipi di antigeni non inducono collaborazione. Ciò spiega perché

tutti i vaccini sono proteici. 13/05/05

ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI B E PRODUZIONE DI

ANTICORPI.

Spesso l’innesco della risposta parte dal linfocito B che ha

riconosciuto antigene accoppiato con IgD e IgM. Il complesso

viene fagocitato frammentato (l’Ig non da risposta perché è

considerata self) ed i pezzi vengono legato da MHC II (non

ubiquitari) e così vengono esposti su B che migra nella zona

corticale e presto incontrerà un T con un TCR specifico a porzioni

variabili. L’esposizione su B viene effettuata nel linfonodo

costituito da due porzioni. Le porzioni variabili di TCR sono

complementari col peptide presentato su MHC II. Vi sarà

colloquio(SINAPSI) che attiverà T e vi sarà, così, una over

51 espressione di ligandi e citochine che stimolano il B e gli effettori

generati genereranno la memoria.

La risposta anticorpale all’antigene proteico avviene in due fasi:

ACQUISIZIONE DELL’ANTIGENE:

dopo un certo periodo detto di LATENZA(circa 7gg) si assiste ad

un incremento del titolo anticorpale(aumento di Ig nel siero,

specifiche per quell’antigene) fino ad un picco nell’arco di circa 10

gg. Rapidamente, poi, il titolo scende. In genere le prime Ig

prodotte sono di classe M. questa è la RISPOSTA PRIMARIA.

Se l’antigene inoculato è proteico(vaccino) vi sarà una seconda

inoculazione che determina la RISPOSTA SECONDARIA:

RAPIDO AUMENTO DEL TITOLO

• ASSENZA DI LATENZA

• CONCENTRAZIONE DI IG NEL SIERO MOLTO ALTA

• LENTO DECREMENTO DEL TITOLO

• DOPO MOLTO TEMPO(ANCHE UN ANNO) IL TITOLO

• SARà SEMPRE MOLTO ALTO

PRODUZIONE DI IgG anziché IgM.

Le IgG sono molto più attive contro l’antigene, avendo più

funzioni: neutralizzano, opsonizzano ed attivano il complemento

perciò la risposta secondaria è molto più efficace.

È importante capire se una persona ha una certa malattia oppure

un'altra: ad esempio la mononucleosi: il virus si impianta nelle

tonsille inquanto infetta i linfociti B dando luogo ad una tonsillite

membranosa, quasi senza febbre, ma procura stanchezza,

inappetenza e tumefazione degli altri organi linfoidi. Siccome,

però, è dubbia come diagnosi, si esegue una diagnosi sierologia

determinando gli anticorpi specifici per il virus mediante un test

denominato EBV e si vede se sono presenti IgM o IgG:

se EBV è positivo con presenza di IgM significa che è in corso una

risposta primaria;

se EBV è positivo con presenza di IgG il paziente risulta malato in

quel momento.

La risposta secondaria è decisa dalla cooperazione fra T e B,

infatti a seconda della citochina prodotta da Th si ha un preciso

52 scambio di classe che produrrà una specifica Ig. In generale le

citochine sono indicate con la sigla IL seguita da un numero. La IL

che induce lo scambio verso Ig è l’interferone gamma; IL4,

secreta da Th, indice lo scambio ad IgE.

IPERSENSIBILITA’.

Questo tipo di risposta immunitaria è molto esagerata e risulta

deviata e può creare danno tessutale. In generale è di quattro

tipi, i primi tre tipi prevedono danno mediato da Ig mentre il tipo

quattro è mediato da cellule (Th con funzione attivate i

macrofagi)

TIPO 1:

ALLRGIA:

mediato da IgE.

TIPO2:

mediato da IgE ed IgM che distruggono le cellule ed è

rappresentato dalle TRASFUSIONI

TIPO3:

mediato da immunocomplessi: Ig più antigene in eccesso che

precipitano nel circolo dei piccoli vasi ed è rappresentato da:

GLOMUROLONEFRITE, LUPUS ERITEMATOSO

SISTEMICO(autoimmune), ARTRITE

REUMATOIDE(autoimmune).

DESCRIZIONE TIPO1:

Un antigene proteico inalato o acquisito con farmaci che

normalmente da risposta inducendo IgG ed IgA, nei soggetti

sensibili induce una risposta IgE mediata, poiché i Th producono

molta IL4. Se le IgE secrete non stanno in circolo ma si legano a

recettori specifici presenti sulla membrana dei mastociti, al

momento del secondo contatto il mastociti viene indotto a

muovere le IgE presenti sulla sua membrana e questo movimento

provoca un segnale biochimico mediato da AMPc, che induce la

degranulazione dei mastociti e la fuoriuscita di istamina che

provoca prurito, arrossamento, asma, diarrea e vasodilatazione.

53 Il clustering delle IgE attiva anche la fosfolipasi A2 che attiva il

metabolismo dell’acido arachidonico. Esistono elementi istamino

liberatori come il pomodoro e i conservanti per i cibi in scatola.

DESCRIZIONE TIPO2:

Gli anticorpi diventano tossici verso alcune cellule e le più

sensibili sono i globuli rossi poiché possiedono una membrana

sottilissima. Quando risentono di questa tossicità il globulo rosso

entra in EMOLISI.

La reazione che provoca questo evento è una trasfusione errata,

dovuta alla non compatibilità del gruppo trasfuso, una

incompatibilità anche per quanto riguarda il fattore Rh e

l’assunzione di alcuni farmaci.

Sulla membrana dei globuli rossi vi sono moltissimi antigeni tra

cui quelli denominati A, B,0.

Sono dei glicolipidi in cui c’è porzione lipidica costante e una

glicidica più o meno lunga.

Esiste uno scheletro di base che rappresenta l’antigene 0; a

questo scheletro si può aggiungere un componente glicidico

ottenendo A o B.

0 non funziona da antigene quindi non esistono anticorpi anti 0.

A e B sono fortemente antigenici quindi esistono anticorpi anti A

e anti B.

Sulla membrana dei globuli rossi possono esistere i seguenti

antigeni: 0, A, B o AB assieme, determinando, così, i gruppi

sanguigni 0, A, B e AB.

Questi antigeni sono analoghi agli antigeni presenti sulla flora

batterica intestinale, pertanto un soggetto costruisce anticorpi

contro la flora intestinale, ma non per quelli presenti sui globuli

rossi perché sono considerati self.

Un soggetto con gruppo sanguigno A costruisce anticorpi anti B,

ma non anti A.

54 Nel momento in cui si iniziò a trasfondere il sangue ciò non si

sapeva e se il sangue trasfuso non è dello stesso gruppo troverà

già gli anticorpi preformati di classe IgM.

Gli antigeni Rh sono di natura proteica e dal punto di vista

genetico Rh è recessivo.

I problemi nascono quando vi è l’incontro tra una donna con Rh- e

un uomo Rh+ e assieme concepiscono un figlio. Fintanto che non

c’è contatto tra sangue materno e fetale tutto procede

regolarmente, ma al momento del parto questo contatto è

inevitabile e la madre inizia a produrre anticorpi per effettuare

la risposta primaria e secondaria producendo anticorpi IgG. Con

una seconda gravidanza la madre ha già in circolo IgG che se

attraversano la placenta vanno ad emolizzare gli eritrociti del

feto provocando ITTERO ENCEFALICO. Un tempo si cambiava

totalmente il sangue del feto, oggi si procede mediante

immunoprofilassi che consiste nella somministrazione di Ig anti

Rh entro 48 ore dal parto. Questo stato si controlla col test di

COOMBS. 17/05/05

IPERSENSIBILITA’ MEDIATA DA

IMMUNOCOMPLESSI(TIPO3)

LUPUS

• GLOMERULONEFRITE

• ARTRITE REUMATOIDE.

Quando c’è un eccesso del complesso Ig/antigene, si ha questo

tipo di ipersensibilità poiché essi tendono a precipitare a livello

dell’endotelio dei piccoli vasi e la precipitazione richiama cellule

infiammatorie che creano danno endoteliale detto VASCULITE.

IPERSENSIBILITA’ CELLULOMEDIATA(TIPO4)

I linfociti qua coinvolti sono i T (Th CD4+ e Tc CD8+), in

particolare le sottoclassi Th1 e Th2, che dal punto di vista

funzionale aiutano i linfociti B (Th2) e i macrofagi(Th1).

55 Il macrofago che ha fagocitato e degradato l’antigene nel

vacuolo, ha presentato sul proprio MHC II un peptide, frammento

dell’antigene digerito, e può essere riconosciuto da un Th con TCR

specifico per quell’antigene. Esistono in azione altri recettori ed

il risultato è la secrezione di citochine da parte di Th che

attivano il macrofago rendendolo più attivo nel distruggere il

patogeno grazie alla produzione di radicali dell’ossigeno mediante

la NADH ossidasi presente sulla sua membrana. NADH produce

anche proteasi e può secernere fattori di crescita: VEGF,

importante per la riparazione delle ferite, per la cronicizzazione

dell’infiammazione e per la neoangiogenesi tumorale; FGF; TGFb

che richiamano e fanno proliferare i fibroblasti.

Dopo l’attivazione è maggiormente pronto per agire, digerire il

patogeno e attivare le cellule circostanti per produrre tessuto. Il

macrofago attivato può creare, dunque, danno tessutale quando

viene meno la funzione digestiva e si parla di IPERSENSIBILITA’

CELLULO-MEDIATA.

Questa ipersensibilità è la base per la tubercolosi, la sifilide, e la

lebbra. La citochina secreta da Th è INFg (detto anche fattore

armante i macrofagi). Con Tc CD8+ la presentazione e la fase

effettrice avviene nello stesso tipo di cellula. Una cellula

qualunque può presentare su MHC I un peptide not-self in due

situazioni: infezioni virali o dopo mutazioni per cui le proteine

self diventano not-self proprio perché mutate.

Il complesso MHC I più il peptide sarà riconosciuto da Tc con

TCR specifico. Il colloquio attiva Tc che mette in atto la fase

effettrice secondo tre meccanismi che portano alla distruzione

della cellula presentata:

SECREZIONE DI PERFORINE: creano dei fori sulla cellula

1. bersaglio permettendo così l’ingresso di ioni sodio, calcio e

di conseguenza acqua.

PRODUZIONE DI GRANZIMI: entrano nelle cellule

2. bersaglio, già presenti in granuli all’interno dei Tc, tramite i

fori creati dalle perforine, attivando le CASPASI,

inducendo l’apoptosi per via mitocondriale.

56 INDUZIONE APOPTOSI PER VIA RECETTORIALE:

3. tramite due recettori: FAS(sulla cellula bersaglio) e FAS-L

presente su Tc, che si legano attivando la via apoptotica

tramite attivazione della CASPASI-8. Si ha, così, la

distruzione della cellula che presenta l’antigene, senza

danno tessutale.

RISPOSTA INFIAMMATORIA(2)

Se ne riparla poiché vi rientrano i meccanismi della risposta

specifica.

Un danno evoca fenomeni vascolari e cellulari che scatenano

l’infiammazione. Non sempre l’infiammazione viene risolta,

creando così un fenomeno detto ASCESSO(aggregazione di

polimorfonucleati fuoriusciti che si ammassano dando luogo al

PUS).

La cicatrice è il segno della riparazione e della rigenerazione del

tessuto. L’infiammazione può anche non risolvere perché il

patogeno non viene del tutto eliminato o perché vi sono ancora

presenti sostanze tossiche o anche perché si è attivata una

risposta immunitaria specifica che fa si che le infiammazioni

cronicizzino, andando solo incontro ai processi di guarigione. Le

infiammazioni croniche sono la lebbra, la tubercolosi e la sifilide,

ma ce ne sono anche altre meno note come l’artrite reumatoide, il

morbo di Crohn, la sarcoidosi, l’asbestosi e le malattie da polveri.

Le infiammazioni croniche sono caratterizzate da infiammazione

acuta sia cellulare che vascolare assieme a tentati fenomeni di

riparazione e cicatrizzazione. 20/05/05

La riparazione può avvenire o per PRIMA o SECONDA

INTENZIONE.

Se avviene per prima intenzione significa che i lembi sono molto

vicini(giustapposti), se avviene per seconda intenzione significa

che c’è una grossa dilatazione fra i lembi e per essere riavvicinati

si assiste ad una contrazione della ferita e il tessuto finale che si

57 forma è detto cicatrice che, se è avvenuta una riparazione per

prima intenzione, è scarsamente visibile, ma se è avvenuta

riparazione per seconda intenzione è ben visibile, e spesso si

forma un avvallamento o un CHELOIDE, cicatrice rigonfia che si

ha spesso dopo le ustioni.

Come primo evento, dopo il danno, si ha un taglio dei vasi oltre un

parziale perdita di tessuto, e ciò evoca una risposta

EMOSTATICA(una delle fasi della rimarginazione che comprende

anche la contrazione, la fase piastrinica, la coagulazione durante

la quale si forma la fibrina e la fibrinolisi).

La fibrina riempie i lembi della ferita, coagula e all’esterno della

ferita forma la crosta.

Dopo il danno si verifica una rapida risposta di tipo

infiammatorio: arrivano al punto i neutrofili dai vasi e i macrofagi.

Ciò che caratterizza l’emostasi è la formazione del tessuto di

GRANULAZIONE. È formato da nuovi vasi generati per

neoangiogenesi, processo patologico che percorre le stesse fasi

di quello tumorale: da un vaso preesistente se ne formano in

cinque fasi distinte, ma a questi vasi manca la membrana basale

pertanto sono più deboli e tendono a rompersi più facilmente.

Questo aspetto è visibile nell’angiogenesi tumorale: un tumore

solido cresce fino ad un certo punto formando una massa che si

accresce attorno ad un vaso fino a che non diventa di dimensioni

critiche, al che l’ossigeno non diffonde più dal vaso centrale verso

le cellule periferiche che vanno in ipossia e pertanto non

proliferano più e vanno o in apoptosi o restano quiescenti

prolungando la fase G1. l’ipossia aggrava la stabilità genetica del

tumore ed induce la secrezione di fattori angiogenetici che sono

quasi sempre gli stessi delle condizioni fisiologiche: VEGF, bFGF e

molto altri.

Nel tessuto di granulazione la fonte dei fattori genetici sono i

macrofagi attivati che producono VEGF. Sono in grado di

produrre anche metaboliti dell’acido arachidonico fra cui il

PAF(anche mediatore della flogosi); secernono, inoltre,

citochine(interleuchina e TNF). I macrofagi attivato secernono

anche fattori per i fibroblasti, attivandoli per produrre collagene

58 quindi il tessuto di granulazione sarà ricco di vasi e collagene che

inizialmente sarà fibroso e lasso poi sarà più fibroso grazie ai

fibroblasti. Quando il collagene resta senza cellule si ha il

rilassamento dei vasi e la diminuzione dei fibroblasti e resta un

tessuto connettivo ricco di collagene. Grazie ai macrofagi si

attivano anche i cheratinociti che formeranno l’epitelio

pavimentoso composito dell’epidermide, differenziandosi a strati

in spinoso e corneo a partire dal basale. Si ottiene cos’, la

cicatrice in cui non si riformano i bulbi piliferi.

La seconda intenzione segue le stesse fasi con l’aggiunta di

contrattilità da parte dei fibroblasti.

Questi processi sono simili ai meccanismi di riparazione della

flogosi, che, quindi, porta alla formazione di tessuto fibroso

cicatriziale anche interno dopo un ascesso.

Questo fatto risulta importante nell’infarto: anche la morte per

necrosi del tessuto del miocardio evoca un processo

infiammatorio. Il tessuto fibroso non conduce più poiché non si

contrae.

INFIAMMAZIONI CORNICHE.

In questo tipo di infiammazioni coesistono meccanismi di

infiammazione e riparazione non risolta, dovuta ai macrofagi

derivanti dai monociti circolanti usciti dal vaso che fagocitano e

con le loro secrezioni evoca la riparazione. Possono rimanere

attivi se non riescono ad eliminare il patogeno e danno luogo,così,

alla flogosi cronica caratterizzata dalla massiccia presenza di

macrofagi che esprimono maggior quantità di MHC II sulla loro

membrana diventando così migliori presentatori di antigeni

peptidici per Th1 CD4+, con TCR specifico, dando luogo

all’immunità cellulo-mediata che porta ad un ulteriore attivazione

del macrofago il quale produrrà specifiche sostanze che

provocheranno un danno al tessuto(ipersensibilità di quarto tipo)

detto GRANULOMA(caratterizzato dalla presenza di tessuto

cicatriziale con macrofagi e linfociti).

Il danno tessutale è dovuto all’attivazione del macrofago e alla

secrezione di TNF. Il granuloma per eccellenza è quello della

59 tubercolosi in cui il macrofago assume aspetti morfologici propri:

diviene una cellula GIGANTE MULTINUCLEATA ed

EPITELIOIDE. Così trasformati viene meno gran parte della loro

funzionalità e il patogeno rimane insito in essi inoltre acquisiscono

una grande capacità escretoria.

La cellula epitelioide ha un solo nucleo vescicoloso e possiede

molto citoplasma, il nucleo ha un bordo di cromatina molto

colorato(blu) ed è presente un nucleo blu al centro.

Spesso assume la forma si una suola di scarpa.

La cellula gigante è enorme con molti nuclei periferici che

rappresentano la caratteristica istologica per la diagnosi della

tubercolosi, in cui partecipano alla necrosi caseosa tipica di

questa patologia. 24/05/05

Il granuloma caratterizza anche altre malattie tra cui la lebbra,

la sifilide, la brucellosi, la leishmaniosi, l’actinomicosi la micosi,

l’infezione da agenti batterici non specifici in organi particolari o

in ospiti immunodeficenti, le infezioni virali, le malattie da

deposizione di corpi estranei, le malattie infiammatorie croniche

ad eziologia ignota(sarcoidosi e morbo di Crohn), le malattie

autoimmuni(glomerulonefrite, artrite reumatoide, tiroidite, LES).

EMOSTASI.

Comprende la coagulazione e il sistema fibrinolitico. Consiste in

una serie di reazioni biochimiche ed ha lo scopo di impedire la

perdita di sangue dai vasi, mantenere l’equilibrio e la fluidità del

sangue. Quando la viscosità del sangue aumenta si ha l’alterazione

del flusso. Quando funziona male questa regolazione si ha o

emorragia o trombosi.

Risulta suddivisa in quattro fasi:

vascolare:

vascolare: coinvolge il vaso leso e consiste nella contrazione

1. dello stesso per ridurne il lume al fine di contenere la

perdita del sangue.

60 piastrinica:coinvolge le piastrine che aderiscono al vaso leso

2. e tra loro per formare un tappo che chiuderà la lesione del

vaso. Questo tappo è detto TAPPO EMOSTATICO

PRIAMRIO.

coagulativa: prevede l’attivazione di proteasi plasmatiche

3. che andranno a formare una rete di coagulo di fibrina la

quale si forma a partire dal fibrinogeno che si forma sulle

piastrine, portando alla formazione del TAPPO

EMOSTATICO SECONDARIO,molto stabile.

fibrinolitica: si attiva una proteasi detta PLASMINA che

4. lisa e dissolve il coagulo di fibrina.

Dopo queste fasi il vaso tornerà integro.

La prima fase avviene a seguito della contrazione delle cellule muscolari

della tonaca media del vaso(il vaso possiede tre tonache: intima, media ed

avventizia). La contrazione è mediata dall’ENDOTELINA e dalla

SEROTONINA(piastrinica).

Le piastrine sono frammenti di megacariociti (cellule enormi con più nuclei

sovrapposti derivanti dal midollo osseo che proliferano lentamente) che si

staccano, quindi non possiedono nucleo, hanno la forma di un piccolo disco

e sono circa 150000-400000 per mm di sangue. Se sono poche si ha un

3

emorragia se troppe si ha trombosi. Vivono circa due settimane.

L’adesione delle piastrine al collagene sottoendoteliale e la loro

aggregazione sono mediate dai loro stessi recettori: la loro membrana

crea una zona per l’attivazione della coagulazione tant’è che in passato la

loro membrana era considerata un fattore di coagulazione. All’interno

delle piastrine sono presenti due tipi di GRANULI: gli alfa e i densi,

questi ultimi molto ricchi di calcio fondamentale per l’emostasi e la

coagulazione. Da ciò si intuisce che le piastrine sono un deposito

importante di calcio.

I granuli alfa contengono molte proteine fra cui ADP. Il terzo elemento

importante delle piastrine è il SISTEMA CANALICOLARE, in cui entra il

contenuto dei granuli che poi fuoriesce all’esterno di esse.

La fase piastrinica è suddivisibile in sottofasi:

ADESIONE al SOTTOENDOTELIO

ATTIVAZIONE

61

CAMBIAMENTO di FORMA ed ESTROFLESSIONE di PSEUDOPODI

SECREZIONE

AGGREGAZIONE.

La lesione porta alla liberazione del collagene sottoenditeliale al quale si

attaccano le piastrine, anche indirettamente, mediante il fattore di VON

WILLEBRAND.

Dopo l’adesione si assiste all’attivazione che porta al cambiamento di

forma e alla secrezione dei granuli.

Fra le sostanze secrete c’è l’ ADP che mantiene le piastrine attive.

L’ultima conseguenza è l’attivazione di recettori piastrinici e del

fibrinogeno che mediano l’aggregazione piastrinica per formare il primo

tappo.

Il fibrinogeno si mette a ponte fra due piastrine e le unisce legandosi alle

INTEGRINE(a sarà carente se carente saranno le

b ).l’attivazione

2 3

integrine o se è carente tutto il meccanismo. Oltre all’ADP le piastrine

sono attivate anche dal TROMBOSSANO A2, prodotto da loro

stesse(autocrino) e viene bloccato da basse dosi di aspirina.

COAGULAZIONE.

Ha come obiettivo la genesi della fibrina a partire dal fibrinogeno.

Consiste in una serie di proteasi (serino-proteasi) normalmente presenti

nel plasma come zimogeni che si attivano progressivamente fino alla

generazione dell’ultima proteasi della cascata che è la

TROMBINA(fattore IIa). Lo zimogeno della trombina è la

PROTROMBINA. Essa attacca il fibrinogeno generando la fibrina che si

attacca tra di se per formare la caratteristica rete.

Un tempo si riteneva che l’attivazione era a cascata mediante due vie:

ESTRINSECA ed INTRINSECA. Oggi si sa che non avviene a cascata né

in maniera intrinseca, ma la via fisiologica è solo quella ESTRINSECA.

25/05/05

La coagulazione formerà la fibrina a partire dal fibrinogeno grazie alla

trombina.

L’attivazione della protrombina è operata dal fattore Xa(a sta per

attivato), a sua volta attivato da due vie: una plasmatica(intrinseca) e una

che si avvia mediate il fattore tessutale(estrinseca). La via estrinseca

62

prevede un complesso detto SPAC che si attacca e, di conseguenza, si

attiva a superfici cariche negativamente rappresentate dalle

plasmamembrane piastriniche, dal collagene e dal vetro. Lo SPAC è

formato dal fattore XII(fattore di HAGEMAN), da una grossa proteina

denominata HMWK(chiminogeno ad alto peso molecolare), dalla

callicreina(K), un enzima presente come zimogeno(PK).

Quando questo complesso fa attivare il fattore X che diventa Xa.

La capacità di attacco è legata al fatto che questi fattori subiscono nel

fegato una modificazione post-trascrizionale che attacca una carica

negativa a queste proteine.

Questa modificazione è dovuta alla vitamina K e grazie allo ione calcio si

attaccano a superfici cariche negativamente. Senza il calcio il sangue non

coagula e senza vitamina K non si ha emorragia.

Il fattore X viene attivato anche da un altro complesso che prevede la

presenza del fattore tessutale TROMBOPLASTINA, di natura lipidica e

molto concentrato nei tessuto cerebrale, nelle cellule endoteliali e nei

macrofagi. Entra, poi, nel meccanismo anche il fattore VII nella via

estrinseca di attivazione di X.(La via estrinseca si interseca con

l’intrinseca. Solo in condizioni particolari parte dallo SPAC; generalmente

parte da TF). A questo punto la via diventa comune e un ultimo complesso

che prevede la presenza dello ione calcio, dei fosfolipidi, del Va e del

Xa(proveniente da entrambe le vie), attiva la PROTROMBINA che agisce

sul FIBRINOGENO e taglia dei peptidi terminali detti fibrino-peptidi a e

b che sono potenti chemiotattici per i granulociti neutrofili. Dopo il

distacco il fibrinogeno diventa appiccicoso e si attacca ad un altro

fibrinogeno formando delle reti sfalsate. La rete si forma sul tappo

piastrinico, dopo stabilizzazione da parte del fattore XIII, dando luogo al

tappo emostatico secondario. La coagulazione è inibita da diversi fattori

fra cui l’ANTITROMBINA III. Il dosaggio è importante da sapere prima

di assumere estro-progestinici. È una proteina che attaccandosi alla

trombina la blocca ed inoltre possiede un sito di legame per l’EPARINA

che ne accelera l’azione quindi l’eparina è un anticoagulante quindi l’eparina

viene attivata anche dagli EPARANI presenti fisiologicamente sulle

membrane delle cellule endoteliali.

63

FIBRINOLISI

Dissolve la rete di fibrina. La plasmina attiva il processo frammentando la

fibrina (normalmente la plasmina è plasminogeno).

La plasmina si attiva conseguentemente all’attivazione del plasminogeno da

parte di: UROCHINASI ed EPA(attivatore tessutale). L’urochinasi è

presente in tutte le cellule nucleate, EPA entra in funzione nella

fibrinolisi fisiologica ed è prodotto dalle cellule endoteliali e si lega

stabilmente alla fibrina, quando legato attiva il plasminogeno che genera

la plasmina e dissolve la fibrina. Si generano pezzi di fibrina che risultano

molto pericolosi perché sono anticoagulanti. Il plasminogeno è attivato con

il sistema di contatto dal fattore Xa.

Le cellule endoteliali dirigono il processo o verso una fase antitrombotica

o trombotica a seconda se l’emostasi è in eccesso o in difetto, poiché il

trombo è generato dall’emostasi che avviene in un vaso non rotto.

Quando c’è emorragia(poche piastrine) le poche piastrine presenti

vengono distrutte o da farmaci o da anticorpi generando piastrino-penie-

autoimmuni. Se sono presenti megacariociti significa che non si ha

produzione di piastrine ovvero che il midollo non funziona bene e si genera

un APLASIA MIDOLLARE(un agente che la causa è il benzene),

LEUCEMIE in cui le cellule leucemiche prolifereranno sopprimendo tutte

le altre compresi i megacariociti, carenza del fattore di VON

WILLEBRAND, che genera emofila(emofilia dovuta a carenza di fattore

VIII).

Se l’emostasi è eccessiva si avrà TROMBOSI in cui l’epitelio avrà attività

emostatica.

La prostaciclina è un antiaggregante mentre PAF è un forte aggregante.

L’attività anticoagulante dell’endotelio è caratterizzata dalla presenza di

EPARANSOLFATI che attivano la protrombina 3, mentre il fattore

tessutale(TF) è coagulante.

Nella fibrinolisi l’endotelio può essere profibrinolitico con produzione di

EPA; attività antifibrinolitica è dovuta all’attivazione di PAI, inibitore

dell’attivatore del plasminogeno.

IL TROMBO.

È una massa solida intravascolare che si forma dentro al cuore e ai vasi, a

partire dai costituenti del sangue, durante la vita.

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PATOGENESI(la triade di Virchow)

ALTERAZIONE PARETE VASCOLARE(danno endoteliale)

1. ALTERAZIONE DEL FLUSSO SANGUIGNO(flusso rallentato o

2. turbolento)

ALTERAZIONE DEL SANGUE(ipercoaguabilità)

3.

L’infarto è una necrosi su base ischemica. Quando il tessuto và in necrosi

non può rigenerarsi, ma vi è una certa rigenerazione che dà luogo ad un

tessuto fibroso statico in cui il flusso sanguigno non è più laminare e

quindi si può formare il trombo.

L’aneurisma è uno sfiancamento della parete vasale e in questo punto il

flusso diventa turbolento generando il trombo.

Per alterazione del sangue si intende l’alterazione della coagulazione, delle

piastrine e della fibrinolisi.

Per avere trombosi basta l’accertamento di due dei tre fattori della

triade. 27/05/05

Processo patologico che dà luogo alla formazione di una massa

semisolida aderente alla parete

vascolare almeno in un punto, detta trombo, formata dai costituenti

del sangue all’interno del sistema vascolare, quando l’individuo è in

vita. Rappresenta in gran parte l’estensione patologica dei processi

emostatici normali.

Spesso i termini trombosi e coagulazione del sangue vengono usati come

sinonimi, ma in realtà si devono fare delle distinzioni fra i due processi e

quindi fra trombo e coagulo. Infatti, con il termine “coagulazione del

sangue” ci si riferisce all’attivazione della cascata della coagulazione che

porta alla formazione di trombina e quindi alla trasformazione del

fibrinogeno solubile in un polimero insolubile di fibrina. Con il termine di

trombosi, invece, si intende un processo caratterizzato da una serie di

eventi che coinvolgono la parete dei vasi sanguigni, le piastrine, senza

l’adesione e conseguente attivazione delle quali non si forma il trombo, ed

il sistema della coagulazione. Il trombo si forma a partire dai normali

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AUTORE

Moses

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DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Patologia generale approfonditi sulle malattie con particolare riferimento ai seguenti argomenti trattati: definizione generale di malattia, gli aspetti, le cause, le reazioni immunologiche, l'ipersensibilità, l'autoimmunità, l'iperplasia e l'iperplasia fisiologica, le cellule staminali, l'ipertrofia, metaplasia squamosa dell'epitelio respiratorio nei fumatori.


DETTAGLI
Corso di laurea: corso di laurea in medicina e chirurgia
SSD:
Università: Bari - Uniba
A.A.: 2011-2012

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Moses di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Patologia generale e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Bari - Uniba o del prof Semeraro Nicola.

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