Patologia generale

VLDL.

Queste lipoproteine vengono classificate sulla base della loro densità: densità

di queste proteine aumenta all’aumentare del contenuto in trigliceridi

soprattutto.

Circolazione dei lipidi nel plasma: via esogena, che permette assorbimento a

livello intestinale, sintesi chilomicroni arrivano ai capillari dell’adiposo e

muscolare qui abbiamo una lipoproteina lipasi che libera acidi grassi. Escono le

particelle residue da questi residui che vengono captate dal fegato.il

colesterolo presente nella dieta, quindi, arriva al fegato veicolato dai

chilomicroni. Questi trasportano 100 grammi di trigliceridi al giorno e 1

grammo di colesterolo di origine dietetica. Via endogena: le VLDL trasportano

trigliceridi dal fegato al tessuto muscolare e adiposo. Abbiamo sempre una

lipoproteina lipasi che libera gli acidi grassi che vanno nel tessuto adiposo dove

verranno immagazzinati sotto forma di trigliceridi. Nel muscolare invece

serviranno come carburante.

Dalle VLDL originano le IDL che in parte vengono captate dal fegato e in parte

diventano LDL che a loro volta hanno un recettore a livello di fegato e di tessuti

extraepatici. Le HDL catturano colesterolo che si libera dia tessuti e dalle

placche, importante è un enzima che permette esterificazione del colesterolo

HDL arrivano al fegato e alle ghiandole endocrine. Trasportano il fegato nelle

ghiandole endocrine come substrato per la biosintesi di ormoni steroidei.

Quindi le lipoproteine ad alta densità (HDL) sono secrete in circolo dal fegato e

dall’intestino. I tessuti extraepatici immettono in circolo colesterolo libero che si

lega

alle HDL ed è esterificato con acidi grassi ad opera dell’enzima plasmatico

LCAT. Gli

esteri di colesterolo che si formano alla superficie delle HDL sono trasferiti alle

particelle

residue di VLDL e compaiono infine nelle LDL. In tal modo si chiude un ciclo

attraverso il

quale le LDL trasportano colesterolo alle cellule extraepatiche e le cellule

extraepatiche restituiscono colesterolo alle LDL passando per le HDL. Il

colesterolo liberato dai tessuti extraepatici giunge in parte direttamente con le

HDL e in parte tramite le LDL al fegato ed è poi escreto nella bile. Chilomicroni

e VLDL viene liberato acido grasso che va all’interno delle cellule muscolari

ossidato a co2 e acqua nelle adipose depositato sottoforma di trigliceride. LPL è

la lipoproteina lipasi.

IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE

Malattia mendeliana più frequente. Si trasmette con modalità autosomica

dominante. Gli individui eterozigoti sono 1:500. Presentano aterosclerosi e

xantomi tendinei. Hanno rischio elevato di sviluppare aterosclerosi, malattie

cardio vascolari, soprattutto infarti del miocardio. Valore normale di colesterolo

è inferiore ai 200 mg/100ml. Pazienti omozigoti hanno valori 2-3 volte superiori,

eterozigoti hanno invece valori 4-5 volte superiori.

Se questi pazienti non vengono trattati in maniera adeguata infarto al

miocardio in età molto giovanile. I valori normali: dobbiamo dare valore del

colesterolo LDL che deve essere inferiore ai 130mg/dl. Colesterolo HDL deve

essere maggiore di 45 mg/dl. La apoproteina B100 è importante perché prende

contatto con il recettore delle LDL. Sull’epatocita abbiamo recettore che lega

LDL, riconosce sia apoB100 sia su LDL che su IDL. Recettore si lega alle LDL

determinando clustering dei recettori che prendono contatto con una proteina

che è la clatrina, necessaria formazione della fossa rivestita che porta

all’internalizzazione della LDL.

Il numero di recettori per le LDL è controllato da meccanismi intracellulari:

livelli bassi di colesterolo aumentano la trascrizione del gene per il recettore e

attivano HMG CoA-reduttasi (enzima chiave per la biosintesi del colesterolo).

Si forma un endosoma, da una parte abbiamo riciclo della clatrina, che va

nuovamente sulla superficie mentre nel lisosoma la componente proteica viene

digerita, si liberano aminoacidi e si libera colesterolo, il cui eccesso inibisce la

sintesi del recettore agendo sull’enzima chiave della via di biosintesi del

colesterolo stesso (HMG CoA-reduttasi). Abbiamo accumulo nell’epatocita di

esteri del colesterolo. Colesterolo è importante perché componete di

membrana, per biosintesi di ormoni steroidei e va a costituire bile Sali biliari.

È un gene molto grosso quello che codifica per il recettore dell’LDL, costituito

da 45 kilo basi, 18 esoni e in questi recettori sono state identificate circa 150

mutazioni che possiamo raggruppare in 4 classi:

1. Assenza di recettore e di precursore

2. Dove abbiamo mancata maturazione, quindi precursore con scarsa

affinità per le LDL

3. Recettore presente ma c’è scarsa affinità di legame per le LDL

4. Recettore presente processato con affinità normale ma non c’è

internalizzazione del recettore.

Questi pazienti devono essere trattati, in che modo? Farmaci salva vita contro

tale problema sono le statine, che vanno a inibire enzima chiave della via di

biosintesi del colesterolo causando una diminuzione di colesterolo intracellulare

e ha come conseguenza un aumento di sintesi dei recettori per le LDL. Questo

a sua volta aumenta il legame e la internalizzazione delle LDL circolanti

riducendone i livelli plasmatici. Enzima chiave della biosintesi è HMG CoA

reduttasi. Abbassano il colesterolo e aumentano la quota di colesterolo buona.

Il colesterolo LDL non deve superare i 130 mg/dl, oltre al farmaco è

consigliabile incrementare un’attività fisica che sia costante e un controllo

rigoroso della dieta quindi ridurre consumo di alimenti ricchi in colesterolo

come latte e derivati, quantitativo limitato di carne, pochi crostacei, molta

frutta e verdura. Dieta povera in alimenti ricchi in colesterolo. Bisogna poi

evitare associazione con fibrati=sostanze che riducono assorbimento a livello

dell’epitelio intestinale.

La conseguenza più grave è la formazione della placca aterosclerotica, che

comporta infarto del miocardio con necrosi di tessuti. Si possono avere anche

xantomi cutanei.

Difetto nel gene che codifica per il recettore delle LDL.

STEATOSI EPATICA

La steatosi è un accumulo di trigliceridi in cellule parenchimali normalmente

non deputate al loro accumulo (fegato, rene e miocardio). Sono generalmente

dovute a cause esogene. Alcune forme di steatosi sono geneticamente

determinate: morbo di Wolman=deficit di lipasi acida lisosomiale e

abetalipoproteinemia=deficienza di chilomicroni che colpisce le cellule

intestinali.

Nel fegato normale i lipidi cellulari (3-5% del peso fresco dell’organo) sono

costituiti per la maggior parte da fosfolipidi, mentre i trigliceridi rappresentano

meno del 10% dei lipidi totali.

Gli acidi grassi nel fegato possono combinarsi con glicerolo 3 fosfato per dare

trigliceridi che vengono poi inglobati nelle lipoproteine e poi rilasciati dal fegato

in circolo sotto forma di VLDL. Una volta uscite dal fegato, raggiungono tessuto

muscolare e tessuto adiposo. Gli acidi grassi possono andare produrre E

mediante beta ox (processo che avviene nella matrice mitocondriale e serve

per produrre energia); possono dare origine ai fosfolipidi; possono andare a

esterificare il colesterolo. Acidi grassi vengono anche sintetizzati a livello

epatico partendo dall’acetil CoA. Gli acidi grassi arrivano al fegato sotto forma

di NEFA (sono acidi grassi non esterificati, chiamati anche FFA, acidi grassi

liberi) arrivano con la circolazione sanguigna a partenza dal tessuto adiposo. A

livello di questa abbiamo una lipoproteina lipasi ormono-sensibile stimolata dal

glucagone che rilascia dai trigliceridi acidi grassi vengono legati all’albumina,

diventano NEFA e arrivano al fegato. E possono arrivare anche nei residui dei

chilomicroni.

Meccanismi patogenetici della steatosi epatica

Aumentato arrivo di acidi grassi (aumentata lipolisi, soggetto con dieta

 ricca di lipidi e diabetico)

Aumentata sintesi di acidi grassi o di trigliceridi

 Diminuito catabolismo di acidi grassi

 Diminuita produzione di lipoproteine

 Diminuita secrezione di lipoproteine



Varie forme di steatosi: Steatosi da sovraccarico – questi soggetti hanno

assunzione regolare di elevate quantità di grassi con la dieta. Abbiamo un

aumentata metabolizzazione dei lipidi dai tessuti adiposi (lipolisi attivata nei

diabetici). Abbiamo aumentata sintesi di acidi grassi nel fegato quando la dieta

è carente di acidi grassi polinsaturi. Una delle terapie per i soggetti che hanno

trigliceridemia (livello normale deve essere inferiore a 170/180 mg/dL) chi ha

valori elevato trattamento prevede assunzione di omega tre. Aumentata

metabolizzazione dei lipidi dai tessuti. Steatosi da carenza di proteine –

diete ipoproteiche, la ridotta disponibilità di aminoacidi riduce la sintesi di

apoproteine. E abbiamo una malattia che è chiamata Kwashiorkor. Bambini

sviluppano edemi e steatosi. La forma di steatosi più frequente nel mondo è

quella da alimentazione ipoproteica, isocalorica. Si ha grave ipoalbuminemia

(ridotta quantità di albumina nel sangue dovuta a ridotta sintesi) con

conseguente edema e steatosi epatica per la diminuzione della componente

proteica delle lipoproteine. Carenza di metionina: provoca steatosi da

insufficiente produzione di fosfolipidi in particolare di fosfatidilcolina (la frazione

fosfolipidica più abbondante delle lipoproteine cioè la fosfatidil colina).

Steatosi da avvelenamento – tutti i tossici che inibiscono la sintesi proteica

sono potenzialmente steatogeni in quanto impediscono sintesi delle

apoproteine. Ingestione del fungo Amanita phalloides : veleno è l’alfa

amanitina, potente inibitore dell’ enzima RNA polimerasi o aflatossine prodotte

da Aspergillus flavus.

Steatosi da blocco della secrezione – Vinblastina si lega ai microtubuli.

Falloidina (Amanita

phalloides): reagisce con l’actina impedendone la polimerizzazione e

depolimerizzazione. La tossicità di questi funghi dipende dal loro contenuto in

peptidi ciclici del gruppo fallotossine e amatossine. Mentre la tossicità delle

fallotossine sembra essere modesta, la tossicità delle amatossine è certamente

molto elevata: occorrono meno di 100 g di funghi freschi per uccidere

un uomo di 75 Kg. I danni principali sono a carico del fegato, dove la tossina

provoca necrosi. La sintomatologia è tardiva e compare molte ore (anche un

giorno) dopo l’ingestione.

Steatosi da tetracloruro di carbonio: L’integrità del reticolo endoplasmatico

e dell’apparato del Golgi è necessaria per una normale secrezione delle

lipoproteine. La presenza di radicali liberi porta a disorganizzazione delle

membrane per eventi di lipo-perossidazione. CCl4 viene metabolizzato nel