Patologia generale

Prima lezione di patologia (02.03.15)

Organizzazione del corso

Studio dei farmaci biologici (argomento di attualità nuovo, mai trattato negli anni precedenti): si tratta di farmaci terapeuticamente sempre più in uso dei quali bisogna conoscere il campo di applicazione ai fini terapeutici, come si possono utilizzare, etc. Soprattutto per quanto riguarda la figura professionale del “data manager”, quest’ultimo si occupa di mettere insieme le terapie sperimentali.

Quest’ultima attività è fondamentale in campo oncologico soprattutto perché in questo campo ci sono una serie di farmaci biologici che vengono sperimentati, con i loro effetti collaterali e con le loro posologie. Cioè questi farmaci sono contraddistinti da protocolli terapeutici internazionali. Una volta stabilito ed accettato il protocollo farmacologico per un determinato tumore avente determinate caratteristiche, quest’ultimo protocollo si fa in tutte le parti del mondo. Al di là della figura del medico che, consapevole degli effetti collaterali di un farmaco, deve sperimentarlo e deve ogni volta stilare una cartella clinica contenente tutte le informazioni riguardo quel farmaco, c’è chi deve analizzare i dati raccolti nella cartella clinica.

Cioè ci deve essere una figura che deve dire, ad esempio: “Il tumore prostatico (oggi curato con la terapia ormonale associata all’utilizzo di altri farmaci) che tipo di evoluzione ha? Quali effetti collaterali ha?”. Le domande a queste risposte si trovano nelle cartelle cliniche stilate appunto da un medico ma colui che mette insieme questi dati clinici e da essi ne trae un significato, non è il medico. Potrebbe occuparsi di quest’ultima attività lo statista che affianca il medico ma non è una figura a questo scopo adatta perché lo statista non conosce il problema farmacologico, non capisce la somministrazione farmacologica. Perciò entra qui in gioco la figura del data manager. Sicuramente in oncoematologia o in immunologia (quest’ultimo campo fa riferimento alle malattie immunologiche) la figura del data manager è fondamentale, soprattutto nell’utilizzo e caratterizzazione del farmaco biologico.

Studio dei farmaci biologici oncologici spiegati in aula dalla Prof. Carlomagno o dal Prof. Santoro, entrambi della facoltà di Medicina.

Implementare lo studio delle parti endocrinologica e metabolica.

Alcune lezioni, per matricole pari e dispari, saranno fatte in comune. La Prof. Acquaviva farà in comune a queste matricole le parti di immunologia e l’infiammazione. Anche le lezione tenute dai Prof. di Medicina saranno tenute in comune alle due matricole.

Libri di testo: sono stati nominati dalla Prof. il nuovo “Kumar Robbins” (in UN SOLO volume che tratta anatomia patologica e patologia generale), il “Pontieri” (anche se è il più datato tra quelli indicati) ed il “Celotti” ma tutti questi tre libri nominati sono ottimali. Il libro di testo è fondamentale per avere quella nozione in più che deve essere integrata con le lezioni frontali.

Modalità d’esame: scritto e orale.

Oggetto di studio del corso e introduzione al danno e all’adattamento cellulare

L'oggetto di studio sarà la malattia per la quale parliamo di alterazione cellulare: lo studio delle malattie parte fondamentalmente dall’unità cellulare. La cellula ha un nucleo, dei nucleoli e ha degli organismi come il mitocondrio, aventi una funzione importante. Altre parti della cellula sono la membrana plasmatica, l’apparato del Golgi, il citoplasma, il reticolo endoplasmico dove avviene la sintesi proteica; nel citoplasma sono presenti strutture importanti quali quelle lisosomiali. Quindi componenti importanti sono: l’apparato del Golgi, il reticolo endoplasmico rugoso, mitocondri, membrana plasmatica e nucleo.

Immaginate, quindi, ci sia un’alterazione ovvero un danno cellulare caratterizzato dal fatto che la cellula abbia perso il suo meccanismo omeostatico cioè ha perso, quindi, la sua funzione mitocondriale, la funzione del RE (reticolo endoplasmico), nucleare e così via. Il danno o le lesioni cellulari possono essere, in ambito cellulare, o delle lesioni ereditate (per le quali intendo danno al DNA e per lesioni ereditate intendo fondamentalmente mutazioni) o dei danni acquisiti. Sia nel caso di una lesione ereditata che acquisita, la cellula può reagire fondamentalmente in due modi. La cellula chiaramente perde la sua funzione. A tal proposito supponete che il danno sia mitocondriale, ovviamente la cellula può perdere la funzione mitocondriale; se il danno invece è al DNA, tipo mutazioni, le proteine vengono sintetizzate mutate. Questa mutazione, però, può determinare un danno sia di tipo irreversibile (cioè la cellula ha subito questo danno, non riesce in qualche modo a sopperire a questo danno e quindi muore) o reversibile. Nel caso di mutazione reversibile, la cellula può seguire due destini: o la cellula ritorna all’omeostasi iniziale (in tal caso diciamo che l’equilibrio omeostatico viene ripristinato) o la cellula si adatta (in quest’ultimo caso la cellula, adattandosi al danno, non sarà una cellula fisiologicamente identica alla cellula normale però si tratta di una cellula che si sta adattando; in tal caso la cellula cerca di far mettere in moto una serie di reazioni e funzioni che vedremo, per adattarsi e mantenersi viva).

Queste indicate sono fondamentalmente le alterazioni legate a una funzione cellulare, però voi sapete che le cellule compongono i tessuti; quindi il primo danno è quello cellulare dopodiché avremo il danno tissutale ed infine il danno d’organo. I tessuti sono a loro volta circondati dal sangue perché da esso vengono irrorati; tra il sangue e la cellula esiste l’interstizio, quindi il danno può essere anche di tipo interstiziale: cioè se voi avete un’alterazione a livello dei vasi (quindi un’alterazione a livello del circolo), il danno può essere di tipo interstiziale, non di tipo cellulare.

Danno interstiziale

Quale può essere un danno di tipo interstiziale? Risposta: sicuramente l’accumulo o di cellule infiammatorie o di liquido ricco di proteine, che viene definito essudato (l’accumulo di quest’ultimo liquido ricco di cellule infiammatorie e proteine determina l’edema essudatizio) oppure si può avere sempre nell’interstizio un accumulo di acqua. In quest’ultimo caso parliamo di trasudato e parleremo di edema trasudativo e non essudativo. Ricordate bene questa differenza perché voi potete avere un’alterazione che vi porta ad avere un edema trasudatizio oppure un’alterazione che vi porta ad avere un edema essudativo. Sempre nell’interstizio vi può essere un accumulo di sostanze non degradabili.

Le sostanze non degradabili, le quali sono capaci di determinare danni alle cellule ed ai tessuti, sono per esempio l’amiloidosi, la ialinosi o altre forme di accumulo che poi vedremo. Queste sostanze non degradabili fondamentalmente sono rilasciate dalla cellula o dai tessuti proprio perché sono sostanze non degradabili e si accumulano nell’interstizio; così come le cellule, una volta danneggiate, possono rilasciare ovviamente delle sostanze ovvero delle molecole che chiaramente passano dall’interstizio al sangue e logicamente si accumulano nel circolo sanguigno (chi di voi non sa infatti che per rintracciare una serie di patologie, si effettuano le analisi del sangue). Questo vuol dire che se cambiano le componenti che ci sono nel sangue in una determinata misura, questo riflette un danno di tipo tissutale ovvero un danno di tipo cellulare e conseguentemente di tipo tissutale.

Chi di voi non sa l’analisi del sangue volta a valutare alcuni parametri come transaminasi (enzimi prodotti dalla cellula epatica) ed altri enzimi (ad esempio CPK); se i parametri relativi agli enzimi prodotti dalla cellula epatica sono elevati nel sangue, chiaramente significa che il tessuto epatico è stato danneggiato, che la cellula epatica è stata danneggiata e che la cellula in questione ha rilasciato molecole che, mediante l’interstizio, vanno nel circolo.

Insulto e danno cellulare

Quindi fondamentalmente voi avete un insulto, un danno che colpisce la cellula: se il danno colpisce la cellula vuol dire che sta interessando uno degli organi che compongono il tessuto cellulare e si ha un’alterazione di tipo molecolare. Quindi se voi dite che state studiando la patologia molecolare, significa che voi state studiando le alterazioni molecolari che una cellula subisce in seguito ad un danno. Quindi, se avete avuto un danno o un insulto di tipo cellulare, chiaramente l’omeostasi cellulare cambia: non c’è più l’omeostasi cellulare, perciò come già detto o la cellula riesce ad adattarsi al cambiamento dell’omeostasi cellulare oppure la cellula non si adatta e altera la sua funzione. Quindi, in quest’ultimo caso la cellula non ha la stessa funzione che aveva prima, per cui l’alterazione della funzione è la patologia cellulare.

Voi potete avere la stessa alterazione molecolare in cellule diverse che hanno due funzioni diverse: da qui il termine patologia molecolare ovvero l’eziopatogenesi delle malattie (da “eziologia” che vuol dire “causa”, che determina una malattia). La causa può essere la stessa però se la stessa causa colpisce due cellule che c’hanno due funzioni completamente differenti, è chiaro che le due cellule stanno perdendo la loro funzione. Quindi, la patologia cellulare non è identica (non accomuna cioè le due cellule perché hanno funzioni differenti), pur essendo la patologia molecolare la stessa (la causa scatenante il danno alle due cellule è la stessa).

Allo stesso modo e viceversa voi potete avere diverse eziopatogenesi della malattia nel senso che la causa molecolare può essere diversa ma perdete la stessa funzione: a tal proposito, supponete che in una cellula avete due eziopatogenesi (cioè due cause molecolari), fondamentalmente la funzione cellulare si perde ugualmente. Cioè così come la stessa causa molecolare può dare origine a due diverse perdite di funzioni cellulari, viceversa due cause molecolari possono dare origine alla stessa perdita di funzione cellulare. Quello che è importante, quindi, è saper dare una spiegazione lineare per la quale si deve indicare di una malattia:

• L’eziopatogenesi,
• La perdita di funzione,
• La situazione che conduce alla patologia d’organo.

Se voi state riuscendo a correggere l’alterazione di funzione (il danno cellulare non è irreversibile), chiaramente la cellula sopravvive e quest’ultimo aspetto è quello che si verifica nell’adattamento cellulare ma è anche quello che può avvenire dall’alterazione di funzione se il danno è di tipo reversibile. Se il danno è di tipo irreversibile o la cellula muore (e in quest’ultimo caso fondamentalmente la cellula muore per necrosi) oppure la cellula stessa dà origine alla patologia d’organo. Cioè, se la cellula ha perso la funzione, chiaramente anche le cellule ad essa vicine perderanno la loro funzione. Questo perché se questa cellula muore per necrosi, vi dà un fenomeno infiammatorio alle cellule vicine; se la cellula perde la funzione e manda nell’interstizio molecole non funzionali, chiaramente essa porta alla patologia d’organo.

Successione degli eventi in una lesione epatica

• Causa di danno alla cellula epatica,
• Mancanza di funzione della cellula epatica,
• Più cellule epatiche vengono danneggiate,
• Il fegato si altera.

Chiaramente ogni organo serve a mantenere l’omeostasi del nostro organismo globalmente; quindi se l’organo non funziona è ovvio che l’omeostasi del nostro organismo viene alterata. Quindi si rianno anche delle sintomatologie che probabilmente col fegato, nell’esempio, non c’hanno niente a che fare ma che il fegato regola. È chiaro che se la cellula muore ci sono situazioni in cui mica può morire l’organo: supponete che voi avete un danno ad una cellula epatica, fino a che si ha la degenerazione epatica ovvero la distruzione di una parte della cellula epatica, significa che dobbiamo avere dei danni anche continui molte volte. Nella maggior parte dei casi si ha la rigenerazione: faccio l’esempio dell’epatico perché tutti quanti sapete che la cellula epatica è capace di rigenerare. Perciò nel momento in cui c’è un danno con una morte necrotica della cellula, ovviamente si creano dei fenomeni riattivi nella cellula stessa. Questi fenomeni riattivi portano alla riparazione ed alla rigenerazione. Questi sono, ovviamente, i meccanismi più importanti che controllano l’insorgenza di una malattia o di una patologia.

Abbiamo detto che la prima causa è una causa di tipo molecolare, della malattia; ma, tutte le alterazioni molecolari danno una patologia? Risp.: No, se no saremmo sempre tutti malati; questo perché se voi immaginate un danno al DNA, quest’ultimo giornalmente è sottoposto ad un turn over mutazionale altissimo. Perciò se tutte le mutazioni ci creassero un danno, probabilmente non avremmo l’allungamento della vita fino a 100 anni, statisticamente. Quindi vi sono alterazioni molecolari che non creano un danno alla cellula ma che sono frequentissime. Supponete, nell’esempio del DNA, che nei geni avete una serie di mutazioni, queste mutazioni servono a far si che un determinato amminoacido venga codificato o non venga codificato, se in quest’ultimo caso la mutazione non risponde per esempio a nessun codone. Se, però, la mutazione è in una sequenza che non implica la funzione della proteina, è chiaro che voi potete avere la mutazione, così come nella realtà avviene frequentemente, ma questo non vi porterà nessun cambiamento fenotipico della cellula. Cioè voi avete la mutazione ma se la mutazione non è in una regione funzionale della proteina, è ovvio che la mutazione non dà nessun tipo di problema.

Nell’ambito del funzionamento delle nostre cellule vi sono meccanismi ridondanti. Partiamo dalla considerazione che quelli che sono i metabolismi o i pathway, sono importanti per la cellula: supponente la sintesi del glucosio, quest’ultima può venire da una serie di substrati e si caratterizza come pathway ridondante cioè perché noi del glucosio abbiamo bisogno. Quelle che sono le vie metaboliche più importanti e funzionali chiaramente devono essere assicurate da più pathway molecolari. È chiaro che se l’alterazione molecolare comporta o una funzionale parziale perdita o interessa un pathway ridondante, è chiaro che il danno è minore; la cellula, in tal caso, è capace di sopperire.

Patologia diabetica e ridondanza metabolica

Se voi, per esempio, (lo vedremo quando parleremo del diabete) considerate la patologia diabetica, quest’ultima rappresenta uno dei classici esempi in cui il glucosio può essere utilizzato e non è detto che si abbia la formazione del corpo chetonico. Questo perché ci sono una serie di pathway che consentono l’utilizzo del glucosio ed il mantenimento dei livelli ematici di glucosio, a meno che non stiamo parlando del diabete di tipo I in cui l’insulina non c’è; ma l’insulina controlla una serie di pathway metabolici quindi se non riesce a farli in un modo, un poco di glucosio lo utilizza in un altro. L’utilizzo del glucosio da parte della cellula, cioè, può avvenire in tanti modi diversi. La riserva funzionale, quindi, è fondamentalmente una cosa importante oltre che la ridondanza d’azione per la quale se ci sono pathway metabolici che vengono controllati da più parti, è chiaro che qualsiasi alterazione non determina un danno di tipo irreversibile.

Voi potete avere, però, delle malattie in cui avete un danno, però quest’ultimo danno da solo non vi darebbe la malattia; in questo caso avremmo un’alterazione che non porterebbe alla malattia. Ma se il danno è in più parti e se quel danno, associato per esempio a fattori ambientali, è inficiato, chiaramente voi avete la malattia. Quest’ultima è la caratteristica delle malattie multifattoriali; si prenda il caso della patologia dell’albinismo per la quale avere la mutazione sul DNA di quel gene fa si che io nasca albino. Quindi quest’ultima mutazione è la condizione necessaria e sufficiente per far avvenire il fenotipo. Nel caso del talassemico io ho quella mutazione nei geni della globina e quella mutazione è la condizione necessaria e sufficiente affinché io sia talassemico. Considerando l’enzima glucosio-6-fosfatodeidrogenasi, quella mutazione in quell’enzima è la condizione necessaria e sufficiente affinché io abbia l’anemia.

Nel caso del diabete di tipo I, se io non c’ho l’insulina, quest’ultima è la condizione necessaria e sufficiente affinché io abbia il diabete di tipo I. Questo non avviene nel diabete di tipo II, per il quale se l’insulina non funziona bene io sviluppo il diabete di tipo II solo se io a quest’ultima situazione di danno c’ho altri fattori che si mettono insieme. Solo in quest’ultimo caso allora si sviluppa il fenotipo patologico cioè, in questo caso, l’aumentata glicemia ematica. In questo caso stiamo parlando di alterazione multifattoriale cioè io c’ho un danno ma quest’ultimo danno probabilmente da solo non mi darebbe il fenotipo patologico ma spesso, insieme ad una serie di altre cose, mi sviluppa il fenotipo patologico.

Omeostasi e richiesta funzionale

Quindi fondamentalmente la cellula normale c’ha una sua normale omeostasi: considerate, per esempio, lo stress o meglio definibile come richiesta funzionale da parte della cellula (perché lo stress è anche una richiesta funzionale) che può comportare alcune patologie. Il mio fegato, ad esempio, funziona ma in alcune condizioni ha bisogno di adattarsi.