Patologia generale - le caspasi

Le caspasi e la famiglia BCL2

Le caspasi si chiamano così perché hanno residui di cisteina nel loro sito attivo e poi ASP perché tagliano nel residuo di acido aspartico. La famiglia BCL2 (si chiama così perché è stata scoperta studiando i linfomi a cellule B: B cell BCL2 linfoma) è una proteina espressa sulla membrana mitocondriale esterna la cui funzione è quella di tenere chiusi i pori di membrana limitando l’apoptosi. Sono state individuate in questa famiglia proteine antiapoptotiche e proapoptotiche. Fu scoperta nel sistema linfopoietico.

Membri della famiglia e loro interazioni

Altri membri (Bax e Bad) si legano a BCL2 e bloccano la sua azione. Non solo agisce sui mitocondri ma interagisce anche con altre proteine. Quindi c’è un bilancio tra proteine anti e pro apoptotiche. Altri regolatori dell’apoptosi come la proteina in grado di inibire a livello del FADD quindi inibisce la formazione dell’aggregato di procaspasi 8. FLIP blocca la formazione di questo aggregato. AIF (fattore di induzione apoptosi) favorisce l’attività di procaspasi 9 e può essere bloccato da un inibitore (Bcl xl).

La fase effettrice delle caspasi

Le caspasi effettrici che con una serie di tagli enzimatici danno origine a tagli. Può esserci un taglio nelle proteine citoscheletriche, o al livello del nucleo (caspasi 3).

Integrazione dell’apoptosi

In alcune cellule, la caspasi 8 (che viene attivata dalla procaspasi 8) non è sufficiente e non è capace di attivare la procaspasi 3 effettrice. Agisce quindi su BID che, tagliata dalla caspasi 8, si lega a BAD e trasloca nei mitocondri portando al rilascio di citocromo C. P53 inibisce l’attività basale di BCL2 indirettamente inducendo il gene Bax, il quale forma etero dimeri con BID e permeabilizza la membrana mitocondriale per il rilascio di citocromo C. Il rilascio di AIF parte dall’attivazione dell’enzima nucleare PARP1.

Se l’attivazione è prolungata si ha rilascio di fattori apoptotici. FLIP blocca la caspasi 8 e IAP blocca il fattore di induzione dell’apoptosi-AIF.

Via estrinseca del TNF

Nel caso del recettore TNF, la via apoptotica estrinseca è scatenata dal recettore che attiva la cascata delle caspasi 8. Il TNF-recettore scatena la produzione di fattori che scatenano l’infiammazione NF-kB oltre alla sopravvivenza della cellula. Le molecole adattatrici permettono di decidere la via da prendere.

Azione dei linfociti T citotossici

Per quanto riguarda i linfociti T citotossici, essi possono ammazzare una cellula per apoptosi se è infettata da virus attraverso il meccanismo della procaspasi 8. Un’altra via è quella delle perforine: il linfocita T citotossico si avvicina alla cellula target e si ha rilascio di perforine che conducono all'apoptosi.