Patologia generale

Danno, Morte e Adattamento Cellulare

Patologia

Studio (logos) della malattia (pathos).

Modificazioni strutturali, biochimiche e funzionali che determinano la malattia. La patologia è composta da patologia generale + patologia sistemica.

• Patologia generale: cause della malattia (reazioni cellulari e difetti genetici).
• Patologia sistemica: disturbi e danni di tessuti o organi.

3-4 elementi di un processo patologico sono:

1. Eziologia: (cause: fattori genetici, fattori eziologici acquisiti).
2. Patogenesi: (meccanismi di insorgenza, alterazioni molecolari utili per la terapia).
3. Alterazioni molecolari e morfologiche: (alterazioni biochimiche e strutturali).
4. Manifestazioni cliniche: (conseguenze funzionali, sintomi, decorso clinico).

Risposte Cellulari a Stress e Stimoli Dannosi

Omeostasi: capacità di soddisfare le richieste fisiologiche mantenendo uno stato di equilibrio. Se cambiano le condizioni ambientali siamo in grado di cambiare le nostre condizioni fisiologiche. Ad esempio, se la temperatura ambientale diminuisce, si attivano dei processi che permettono di aumentare la produzione di calore.

Adattamento: risposte funzionali e strutturali reversibili a stress. La ricerca di un nuovo stato di equilibrio che permette di mantenere le proprie funzioni cellulari (si può avere a livello cellulare: ipertrofia, iperplasia, atrofia, metaplasia).

Danno cellulare:

I limiti delle risposte adattive vengono aperti (agenti o stress nocivi). Quindi ci sarà la morte cellulare per necrosi o apoptosi.

Un esempio di adattamento e poi di morte sono le cellule miocardiche che, se proiettate per adattarsi a degli sforzi e per aumentare di dimensioni (ipertrofia). Questo determina un ingrossamento del cuore e ci potrebbero essere delle problematiche nella funzionalità del cuore, con aritmie. Eppure ci possono pure essere delle altre cellule miocardiche, con la cellula muscolare e più andare incontro a ischemia. Nel miocardio quindi non ci sono cellule adatte all'adattamento.

Ci sono diversi tipi di danno come:

• Alterato stimolo fisiologico o stimoli lievi non letali

Per queste abbiamo:

• Aumento della richiesta, maggiore stimolazione (ad esempio da parte di fattori di crescita o ormoni). Questo provoca con riposta cellulare iperplasia e ipertrofia.
• Riduzione di nutriziani, ridotta stimolazione che provocano atrofia
• Irritazione cronica (stimolo chimico o fisico) che provoca metaplasia, cioè cambiamento nel fenotipo cellulare.

• Ridotte opponita ai danni chimici, infezione microbica
• Reazione infiammatoria, da provoca un danno acuto reversibile miocardio cellulare, degenerazione grassa.
• Progresso e intenso (incluso danno del DNA) che provoca un danno irreversibile quindi morte cellulare per necrosi o apoptosi.

• Alterazioni metaboliche genetiche o acquisite che provocano accumuli intracellulari, calcificazioni.
• Esposizione prolungata con danno adattato cumulativo da provoca invecchiamento cellulare

Adattamenti della crescita e del differenziamento cellulare:

ci sono diversi adattamenti da la cellula più ommovere per supportare lo stress. Gli adattamenti si accompagnano di [...]

L'atrofia si accompagna ad un'accresciuta autofagia (morte per autodigestione cellulare).

METAPLASIA

È una modificazione reversibile in cui un tipo cellulare differenziato (epiteliale o mesenchimale) viene sostituito da un tipo cellulare differente. Deve essere una sostituzione adattativa di cellule simili alle stesse con un tipo cellulare più adatto a sopportare condizioni ambientali sfavorevoli. La metaplasia ad esempio avviene in un bronco di un fumatore dove l'epitelio squamoso stratificato (più resistente) è in grado di sopravvivere in un contesto in cui l'epitelio cilindrico (più fragile) andrebbe incontro a necrosi. Il fumatore delle sigarette può indurre la trasformazione neoplastica dell'epitelio metaplastico.

Meccanismi di metaplasia: La metaplasia non è un cambiamento fenotipico di una cellula già differenziata, ma è una riprogrammazione del differenziamento di cellule staminali o di elementi normali di cellule mesenchimali indifferenziate del tessuto connettivo. Gli stimoli esterni (citochine, fattori di crescita o componenti della matrice extracellulare) promuovono l'espressione dei geni che guidano le cellule verso una particolare via di differenziamento.

DANNO E MORTE CELLULARE

Il danno cellulare può progredire da uno stadio reversibile e culminare nella morte cellulare. Se il danno cellulare reversibile può portare a deplezione di ATP, rigonfiamento cellulare con ingresso di acqua, alterazioni degli organuli intracellulari. La morte cellulare invece può avvenire per apoptosi, necrosi (processo patologico) e autofagia. È un processo importante perché consente di eliminare le cellule danneggiate. Ci sono diverse cause di danno:

• Carenza di ossigeno, dovuto da diverse situazioni, per esempio occlusioni vascolari
• Agenti fisici, per esempio gli UV che sono in grado di creare forme reattive dell'O2 che possono agire sul DNA e creare mutazioni.

Danno Mitocondriale:

Il mitocondrio è molto simile ai danni; infatti è suscettibile a qualsiasi stimolo lesivo, come per esempio i mitocondri possono essere danneggiati da:

• Aumento di Ca citosolico
• Specie reattive dell'ossigeno
• Carenza di ossigeno

1. Principali conseguenze del danno mitocondriale sono:
2. Apertura di un poro di transizione di permeabilità mitocondriale
3. La sipar non attivare l'apoptosi
4. Fuoriuscita del citocromo C che determina apoptosi

Ingresso Intracellulare di Ca e Perdita della Sua Omeostasi:

Ci sono diversi sistemi che permettono di mantenere la [Ca₂₊] normale. Se abbiamo l'ingresso di Ca, lo possiamo prendere dall'esterno oppure ci sono dei magazzini che lo contengono come il reticolo endoplasmatico e mitocondri.

• Se abbiamo un aumento del Ca citosolico, si possono attivare una serie di enzimi come:
• Fosfolipasi che degradano i fosfolipidi provocando danno alla membrana
• Proteasi che distruggendo proteine di membrana e citoscheletro, danneggiano la membrana
• Endonucleasi che provocano danno nucleare
• ATPasi che riducono la [ATP]

L'aumento di Ca₂₊ determina anche un aumento della transizione della permeabilità mitocondriale con conseguente diminuzione della [ATP]. La delezione di Ca citosolico protegge le cellule del danno in totò che una varietà di stimoli. L'ischemia è determinata tramite poro come un aumento transitorio della [Ca₂₊] citosolica tramite liberazione del le riserve (ER e mitocondrio) ed efflusso attraverso le menbrane cellulari.

Accumuli di Specie Reattive e Radicali Liberi dell'Ossigeno (Stress Ossidativo):

Le specie radicaliche sono molto reattive e possono reagire con molecole, mentre formandoun nuovo radicale, quindi si possono creare dei danni da DNA, proteinee lipidi. Quindi i radicali possono avere diversi conseguenze patologici; ci sono però dei sistemi di cercare di bloccare lo stress

mutati e si accumulano nel RE creando uno stress del RE, provocano alcune malattie neurodegenerative).

- Alcuni infettivi (perdita di cellule infettate da virus per eliminare l'infezione)

- L'atrofia patologica negli organi somministrata in seguito a ostruzione dei dotti (nel pancreas, nella parotide, nel rene)

CAMBIAMENTI MORFOLOGICI E BIOCHIMICI NELL'APOPTOSI:

Le caratteristiche morfologiche delle cellule apoptotiche sono:

1. All'inizio abbiamo un ispessito cromaticamente e cromatina nucleare dall'aspetto eterogeneo
2. Il volume cellulare comincia a ridursi e gli organuli si ammassano
3. La cromatina inizia a compattarsi
4. Continua il compattamento della cromatina in parallelo alla condensazione citoplasmatica, comparsa protrusioni della membrana citoplasmatica
5. La cromatina super-compatta collassa a ridosso della membrana nucleare
6. Il nucleo raggiunge il massimo grado di condensazione diventando picnotico
7. Il nucleo picnotico si frammenta
8. Frammenti nucleari e organuli intatti sono inglobati dalla membrana della membrana plasmatica e danno origine ai corpi apoptotici, vengono intercettati da cellule

Esistono diverse tecniche in grado di distinguere una cellula apoptotica. Ci sono delle tecniche in cui colorando il nucleo, si può vedere il nucleo della cellula apoptotica a forma di grappolo, ben distinguibile dal nucleo eterogeneo di una cellula normale. Se si utilizza un colorante non permeabile alla cellula, quando questo

bagna le poptili veniva, si colora. Un'altra similare è in microscopia elettronica a trasmissione, in cui si tagliano delle fette di cellula ed è visibile il suo interno. Si possono vedere anche delle fasi più precoci dell'apoptosi.