Patologia generale - la neurodegenerazione

Neurodegenerazione

Le malattie neurodegenerative possono essere distinte in due gruppi:

Tautopatie

Ad essere coinvolta è la proteina tau che forma il citoscheletro dei neuroni dove tiene insieme i filamenti, i neurotubuli. Il citoscheletro neuronale aiuta il trasporto delle vescicole contenenti il neurotrasmettitore dal soma alla periferia. Al gruppo delle tautopatie appartengono:

• Il morbo di Alzheimer;
• La demenza frontotemporale (l'atrofia cerebrale non è generalizzata ma frontotemporale e a volte interessa un singolo lobo);
• La malattia di Pick;
• La degenerazione corticobasale;
• La PSP (progressive sopranuclear palsy).

α-sinucleinopatie

Sono patologie dovute all'alterazione della α-sinucleina. Appartengono a questa famiglia:

• Il morbo di Parkinson;
• L'atrofia multipla del sistema (MSA);
• La demenza con i corpi di Lewy (DLB).

Cause della neurodegenerazione

La neurodegenerazione può essere dovuta a:

• Accumulo di proteine anomale o ripiegate male (misfolded);
• Formazione di protofibrille (più fibrille unite tra loro polimerizzano diventando ancora più grandi e precipitando così nel tessuto);
• Disfunzioni del sistema ubiquitina-proteasoma che si libera normalmente delle proteine danneggiate;
• Eccitotossicità, ossia tossicità da mediatori di tipo eccitatorio. Pensiamo ad esempio all'acido glutammico che determina un esagerato ingresso di calcio nella cellula con conseguente uccisione della stessa;
• Stress ossidativo, si formano radicali liberi altamente reattivi che possono legarsi al DNA e danneggiarlo;
• Danno mitocondriale. La cellula non ha energia ed è pertanto destinata a morire;
• Malfunzionamento delle sinapsi;
• Alterato equilibrio di alcuni metalli (l'alluminio ad esempio accumulandosi nel cervello può contribuire al morbo di Alzheimer);
• Malfunzionamento del trasporto assonico e dendritico.

I neuroni sono specializzati per questo non possono essere sostituiti da altri neuroni che potrebbero bloccare la trasmissione. Questo non significa che i neuroni non possono moltiplicarsi, come tra l'altro è intuibile se si pensa ai tumori cerebrali. In genere le patologie neurodegenerative iniziano con neurodegenerazioni specifiche ma alla fine tutti i neuroni sono coinvolti: la neurodegenerazione da localizzata diviene generalizzata!

Le amiloidosi possono essere organo-specifiche (tiroide, pancreas e fegato) o generalizzate. La proteina coinvolta varia da organo ad organo.

Morbo di Alzheimer

Facendo riferimento al manuale di classificazione delle patologia, il morbo di Alzheimer viene indicato con la sigla DSM4R. È tra le cause più comuni di demenza dell'adulto ma si può manifestare anche in età pediatrica, in alcuni casi di autismo. Questo è vero soprattutto per le bambine che, normali fino ai 3 anni, iniziano da questo punto in poi a mostrare difficoltà motorie (sindrome di Reiter). Chi fa uso di ecstasy (MDMA) ha un rischio maggiore di contrarre questo morbo in quanto si è visto che la sua iniezione eseguita nei topi induce la formazione di ROS nell’ippocampo, che è coinvolto nella fase avanzata dell'Alzheimer.

Prima che si manifestino i sintomi clinici del morbo di Alzheimer, caratterizzato da danno selettivo di regioni cerebrali e circuiti neuronali importanti per le funzioni cognitive superiori e per la memoria, il paziente deve perdere il 50% dei neuroni. Inizialmente infatti gli altri neuroni compensano la funzione di quelli degenerati. Essendoci una fase preclinica non è possibile stabilire il momento di inizio della patologia.

Sintomi clinici

Clinicamente l’Alzheimer si manifesta con:

• Modificazioni delle percezioni emozionali e paure eccessive. Questo perché una delle aree coinvolte in questa malattia è l’amigdala, il centro primario della percezione delle emozioni;
• Aggressività (sindrome da lesione dell’amigdala bilaterale) e comportamento sessuale anomalo. A volte questi pazienti cambiano personalità;
• Scialorrea (salivazione eccessiva), la saliva può finire nei polmoni e provocare una malattia ab ingestis;
• Anosmia, incapacità di differenziare bene gli odori. Questo sintomo caratterizza anche il Parkinson ed è dovuto all’interessamento della malattia dei neuroni del rinencefalo;
• Amimia facciale, tipica anche del morbo di Parkinson. Da ricordare a tal proposito il caso di August D., paziente con facies caratteristica la cui sintomatologia fece inizialmente sospettare una patologia psichiatrica;
• Prosopoagnosia che si manifesta in fase avanzata dell’Alzheimer e che rappresenta l’incapacità di riconoscere il volto delle persone care e a volte anche di se stessi. Il paziente, guardandosi allo specchio, non si riconosce;
• Capacità artistiche;
• Anedonia (mancanza di piacere);
• Depressione;
• Lentezza;
• Lamentosità;
• Ansia e colpa. In genere le persone più ansiose sono predisposte alla sindrome di Alzheimer. La stipsi invece è legata a maggiore possibilità di sviluppare il parkinsonismo;
• Agitazione psicomotoria:
  • Affaccendamento,
  • Vagabondaggio,
  • Pedinamento (sintomo psicotico tipico della schizofrenia, che può manifestarsi intorno ai 20-25 anni),
  • Irrequietezza,
  • Azioni stereotipate (fare sempre le stesse cose),
  • Vestirsi/svestirsi.
• Turbe del sonno;
• Deliri;
• Misidentificazioni.

La morte del paziente con Alzheimer sopraggiunge quando il danno arriva al tronco cerebrale e si verifica entro 5-10 anni dall’inizio della sintomatologia.

Diagnosi del morbo di Alzheimer

A. Insorgenza di deficit cognitivi multipli:

• Deficit della memoria (deficit delle abilità di apprendere nuove informazioni o di richiamare informazioni precedentemente apprese);
• Almeno un altro disturbo cognitivo (afasia, aprassia, agnosia, disturbo delle funzioni esecutive).

B. Deficit cognitivo sufficientemente grave da interferire nelle attività sociali e lavorative o nelle relazioni con gli altri.

C. Disturbi presenti anche al di fuori di uno stato confusionale.

D. Decorso caratterizzato da esordio graduale e progressivo declino cognitivo.

E. I deficit cognitivi non sono dovuti a:

• Altre patologie del sistema nervoso centrale;
• Malattie sistemiche;
• Assunzione di sostanze.

I neuroni coinvolti nel morbo di Alzheimer accumulano proteina tau nella forma patologica iperfosforilata e ubiquitina nei grovigli neurofibrillari (neurofibrillary tangles) che, da un punto di vista microscopico, sono uno dei segni tipici di questa malattia e che sono riscontrabili in corpi cellulari, dendriti e neuriti distrofici. Il paziente con Alzheimer poi presenta, oltre alla patologia neurofibrillare, in sede extracellulare numerose placche senili, costituite da neuriti distrofici disposti intorno ad accumuli extracellulari di Aβ, in quantità notevolmente superiore rispetto alla norma.

Il peptide amiloide (Aβ), la cui produzione è favorita dal colesterolo, ha un importante ruolo fisiologico nell’omeostasi lipidica. La produzione di questo peptide determina un decremento nella sintesi del colesterolo attraverso l’inibizione di 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A reduttasi (HMGR), enzima chiave nella sintesi del colesterolo, in maniera simile a quella delle statine.

Le APP (β-amyloid precursor protein) sono glicoproteine di membrana che possono essere soggette a vie proteolitiche alternative: alcune molecole sono tagliate da una proteasi di membrana denominata α-secreatasi per liberare un ectodomain di APP; i peptidi Aβ sono prodotti dal taglio endoproteolitico da β- e γ-secretasi. Ora, nel soggetto normale, il sistema enzimatico taglia queste proteine transmembrana in modo da generare frammenti Aβ costituiti per la maggior parte da 40 aminoacidi; nel paziente con Alzheimer invece i frammenti formatisi sono prevalentemente di 42-43 aminoacidi. Dunque la differenza è di soli 2-3 aminoacidi ma il problema sta nella solubilità. Infatti frammenti di 40 aminoacidi sono solubili, frammenti di 42-43 aminoacidi sono insolubili e formano perciò polimeri che precipitano nel tessuto e si depositano a livello delle placche. Le Aβ42 e le Aβ43 sono dunque altamente fibrillogeniche e neurotossiche.

Danni indotti da Aβ

• Attivazione della microglia, risposta infiammatoria e liberazione di citochine neurotossiche;
• Rilascio di aminoacidi con funzione neurostimolante (glutammato da cellule della glia) che possono danneggiare i neuroni mediante eccitotossicità (aumento di calcio intracellulare);
• Protofibrille ed aggregati di Aβ che...