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NEURODEGENERAZIONE

Le malattie neurodegenerative possono essere distinte in due gruppi:

1. TAUTOPATIE. Ad essere coinvolta è la proteina tau che forma il citoscheletro dei neuroni dove tiene

insieme i filamenti, i neurotubuli. Il citoscheletro neuronale aiuta il trasporto delle vescicole contenenti

il neurotrasmettitore dal soma alla periferia. Al gruppo delle tautopatie appartengono:

- Il morbo di Alzheimer;

- La demenza frontotemporale (l’atrofia cerebrale non è generalizzata ma frontotemporale e a volte

interessa un singolo lobo);

- La malattia di Pick;

- La degenerazione corticobasale;

- La PSP (progressive sopranuclear palsy).

2. α-SINUCLEINOPATIE. Sono patologie dovute all’alterazione della α-sinucleina. Appartengono a questa

famiglia:

- il morbo di Parkinson;

- l’atrofia multipla del sistema (MSA);

- la demenza con i corpi di Lewy (DLB)

La neurodegenerazione può essere dovuta a:

o Accumulo di proteine anomale o ripiegate male (misfolded);

o Formazione di protofibrille (più fibrille unite tra loro polimerizzano diventando ancora più grandi e

precipitando così nel tessuto);

o Disfunzioni del sistema ubiquitina-proteasoma che si libera normalmente delle proteine danneggiate;

o Eccitotossicità, ossia tossicità da mediatori di tipo eccitatorio. Pensiamo ad esempio all’acido

glutammico che determina un esagerato ingresso di calcio nella cellula con conseguente uccisione della

stessa;

o Stress ossidativo, si formano radicali liberi altamente reattivi che possono legarsi al DNA e

danneggiarlo;

o Danno mitocondriale. La cellula non ha energia ed è pertanto destinata a morire;

o Malfunzionamento delle sinapsi;

o Alterato equilibrio di alcuni metalli (l’alluminio ad esempio accumulandosi nel cervello può contribuire

al morbo di Alzheimer);

o Malfunzionamento del trasporto assonico e dendritico. 1

I neuroni sono specializzati per questo non possono essere sostituiti da altri neuroni che potrebbero

bloccare la trasmissione. Questo non significa che i neuroni non possono moltiplicarsi, come tra l’altro è

intuibile se si pensa ai tumori cerebrali.

In genere le patologie neurodegenerative iniziano con neurodegenerazioni specifiche ma alla fine tutti i

neuroni sono coinvolti: la neurodegenerazione da localizzata diviene generalizzata!

Le amiloidosi possono essere organo-specifiche (tiroide, pancreas e fegato) o generalizzate. La proteina

coinvolta varia da organo ad organo.

MORBO DI ALZHEIMER

Facendo riferimento al manuale di classificazione delle patologia, il morbo di Alzheimer viene indicata con

la sigla DSM4R.

È tra le cause più comuni di demenza dell’adulto ma si può manifestare anche in età pediatrica, in alcuni

casi di autismo. Questo è vero soprattutto per le bambine che, normali fino ai 3 anni, iniziano da questo

punto in poi a mostrare difficoltà motorie (sindrome di Reiter). Chi fa uso di ecstasy (MDMA) ha un rischio

maggiore di contrarre questo morbo in quanto si è visto che la sua iniezione eseguita nei topi induce la

formazione di ROS nell’ippocampo, che è coinvolto nella fase avanzata dell’Alzheimer.

Prima che si manifestino i sintomi clinici del morbo di Alzheimer, caratterizzato da danno selettivo di

regioni cerebrali e circuiti neuronali importanti per le funzioni cognitive superiori e per la memoria, il

paziente deve perdere il 50% dei neuroni. Inizialmente infatti gli altri neuroni compensano la funzione di

quelli degenerati. Essendoci una fase preclinica non è possibile stabilire il momento di inizio della patologia.

Clinicamente l’Alzheimer si manifesta con:

 Modificazioni delle percezioni emozionali e paure eccessive. Questo perché una delle aree coinvolte

in questa malattia è l’amigdala, il centro primario della percezione delle emozioni;

 Aggressività (sindrome da lesione dell’amigdala bilaterale) e comportamento sessuale anomalo. A

volte questi pazienti cambiano personalità ;

 Scialorrea (salivazione eccessiva), la saliva può finire nei polmoni e provocare una malattia ab ingestis.

 Anosmia, incapacità di differenziare bene gli odori. Questo sintomo caratterizza anche il Parkinson ed

è dovuto all’interessamento della malattia dei neuroni del rinencefalo;

 Amimia facciale, tipica anche del morbo di Parkinson. Da ricordare a tal proposito il caso di August D.,

paziente con facies caratteristica la cui sintomatologia fece inizialmente sospettare una patologia

psichiatrica; 2

 Prosopoagnosia che si manifesta in fase avanzata dell’Alzheimer e che rappresenta l’ incapacità di

riconoscere il volto delle persone care e a volte anche di se stessi. Il paziente, guardandosi allo

specchio, non si riconosce.

 Capacità artistiche;

 Anedonia (mancanza di piacere);

 Depressione;

 Lentezza;

 Lamentosità;

 Ansia e colpa. In genere le persone più ansiose sono predisposte alla sindrome di Alzheimer. La stipsi

invece è legata a maggiore possibilità di sviluppare il parkinsonismo.

 Agitazione psicomotoria: - affaccendamento,

- Vagabondaggio,

- Pedinamento (sintomo psicotico tipico della schizofrenia, che può

manifestarsi intorno ai 20-25 anni),

- Irrequietezza,

- Azioni stereotipate (fare sempre le stesse cose),

- Vestirsi/svestirsi.

 Turbe del sonno;

 Deliri;

 Misidentificazioni.

La morte del paziente con Alzheimer sopraggiunge quando il danno arriva al tronco cerebrale e si verifica

entro 5-10 anni dall’inizio della sintomatologia.

A. Insorgenza di deficit cognitivi multipli

-Deficit della memoria (deficit delle abilità di apprendere nuove informazioni o di richiamare informazioni

precedentemente apprese)

-Almeno un altro disturbo cognitivo (afasia, aprassia, agnosia, disturbo delle funzioni esecutive)

B. Deficit cognitivo sufficientemente grave da interferire nelle attività sociali e lavorative o nelle relazioni

con gli altri

C. Disturbi presenti anche al di fuori di uno stato confusionale

D. Decorso caratterizzato da esordio graduale e progressivo declino cognitivo

E. I deficit cognitivi non sono dovuti a:

- altre patologie del sistema nervoso centrale

- malattie sistemiche 3

- assunzione di sostanze

I neuroni coinvolti nel morbo di Alzheimer accumulano proteina tau nella forma patologica iperfosforilata e

ubiquitina nei grovigli neurofibrillari (neurofibrillery tangles) che, da un punto di vista microscopico, sono

uno dei segni tipici di questa malattia e che sono riscontrabili in corpi cellulari, dendriti e neuriti distrofici. Il

paziente con Alzheimer poi presenta, oltre alla patologia neurofibrillare, in sede extracellulare numerose

placche senili, costituite da neuriti distrofici disposti intorno ad accumuli extracellulari di Aβ, in quantità

notevolmente superiore rispetto alla norma.

Il peptide amiloide (Aβ), la cui produzione è favorita dal colesterolo, ha un importante ruolo fisiologico

nell’omeostasi lipidica. La produzione d questo peptide determina un decremento nella sintesi del

colesterolo attraverso l’inibizione di 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A reduttasi ( HMGR), enzima chiave

nella sintesi del colesterolo, in maniera simile a quella delle statine.

Le APP (β-amyloid precursor protein) sono glicoproteine di membrana che possono essere soggette a vie

proteolitiche alternative: alcune molecole sono tagliate da una proteasi di membrana denominata α- ϒ

secretasi per liberare un ectodomain di APP; i peptidi Aβ sono prodotti dal taglio endoproteolitico da β- e -

secretasi. Ora, nel soggetto normale, il sistema enzimatico taglia queste proteine transmembrana in modo

da generare frammenti Aβ costituiti per la maggior parte da 40 aminoacidi; nel paziente con Alzheimer

invece i frammenti formatisi sono prevalentemente di 42-43 aminoacidi. Dunque la differenza è di soli 2-3

aa ma il problema sta nella solubilità. Infatti frammenti di 40 aa sono solubili, frammenti di 42-43 aa sono

insolubili e formano perciò polimeri che precipitano nel tessuto e si depositano a livello delle placche. Le Aβ

42 e le Aβ 43 sono dunque altamente fibrillogeniche e neurotossiche.

Danni indotti da Aβ:

 Attivazione della microglia, risposta infiammatoria e liberazione di citochine neurotossiche;

 Rilascio di aminoacidi con funzione neurostimolante (glutammato da cellule della glia) che possono

danneggiare i neuroni mediante eccitotossicità (aumento di calcio intracellulare);

 Protofibrille ed aggregati di Aβ che paralizzano il trasporto assonico e dendritico;

 Disfunzione delle sinapsi;

 Rilascio di radicali liberi in seguito al legame di Aβ con metalli;

 Danno mitocondriale.

N.B. Non bisogna pensare che le placche senili si formino soltanto nel soggetto malato. Infatti un soggetto

normale produce per il 90% frammenti di 40 aa e solo per il 10% frammenti più lunghi. Questa bassa

percentuale non è in grado di provocare la patologia. Le percentuali sono capovolte nei pazienti con

Alzheimer che per il 90% producono frammenti di 42-43 aa e per il 10% frammenti di 40 aa. 4

Nell’Alzheimer con insorgenza precoce (48-50 anni- trasmissione autosomica dominante) si hanno

mutazioni in tre molecole: APP, PS1 e PS2. PS1 e PS2 indicano rispettivamente la presenilina 1 e la

ϒ

presenilina 2 che sono proteine omologhe con otto domini transmembrana, con funzione secretasica.

Associata all’Alzheimer è infine l’Apo E, proteina del siero coinvolta nel trasporto e nel metabolismo del

colesterolo. Essa è polimorfica, codificata da tre alleli (Apo E2,-3,-4). La presenza di uno o due alleli E4 è

associata ad insorgenza precoce di malattia e maggiore accumulo di amiloide nell’encefalo. Il tipo di allele

apo E quindi non è causa di patologia ma può influire sull’età di insorgenza.

FATTORI DI RISCHIO

 Età avanzata

 Storia familiare di malattia di Alzheimer;

 Genotipo Apo E;

 Sesso femminile;

 Basso livello educativo e sociale (ne consegue che un’educazione medio-alta costituisce un fattore

protettivo);

 Trauma cranico;

 Comorbidità ossia presenza di altre patologie quali diabete, emicrania, epilessia e storia di

ipotiroidismo;

 Storia familiare di sindrome di Down (trisomia del cromosoma 21). Il paziente con questo difetto

genetico soffre spesso di atrofia cerebrale;

 Fattore di rischio vascolare.

FATTORI PROTETTIVI

 Uso di Fans (antinfiammatori non steroidei);

 Uso di estrogeni in post-menopausa;

 Uso di statine (la loro somministrazione deve essere immediatamente sospesa se si avverte dolore

muscolare scheletrico. Questo perché le statine provocano rabdomiolisi ossia rottura delle cellule

muscolari scheletriche.);

 Controllo dell’ipertensione;

 Attività fisica e intellettuale;

 Consumo di antiossidanti e di vitamine. Il vino rosso ha antiossidanti per cui si può parlare di effetto

preventivo dell’alcool.

Si sono tentati dei vaccini contro l’Alzheimer ma si sono evidenziati a seguito del loro utilizzo casi di

meningoencefaliti. 5

N.B. PARKINSON E ALZHEIMER SONO OGGI CONSIDERATI COME GLI ESTREMI DI UNA SINGOLA

PATOLOGIA: le due patologie cioè si sovrappongono, poi in alcuni pazienti prevalgono i sintomi di tipo

parkinsoniano, in altri invece quelli tipici dell’Alzheimer.

Spesso demenza vascolare e morbo di Alzheimer si sovrappongono.

LOCALIZZAZIONE ASPETTI MICROSCOPIA

MACROSCOPICI

Corteccia cerebrale Atrofia Placche senili,

-frontale, parietale e neurofibrillary tangles

temporale

Ippocampo e Neurofibrillary tangles, placche senili,

degenerazione granulovacuolare

amigdala

Area innominata, Placche senili e/neurofibrillary tangles

ipotalamo, claustrum,

tegmento di

mesencefalo e ponte

Nucleus basalis Perdita di neuroni, degenerazione

granulovacuolare

Leoptomeningi Angiopatia amiloide

Corteccia frontale e Status spongiosus

temporale Dilatazione dei

Sostanza bianca ventricoli

N.B. L’atrofia cerebrale può essere di diversi gradi:

- G1= senza atrofia

- G2= atrofia moderata

- G3= atrofia severa

!! Differenza tra necrosi e apoptosi: l’apoptosi è una forma di suicidio cellulare, indotto dall’interno o

dall’esterno (es. HIV), che riguarda singole cellule. La necrosi invece coinvolge moltissime cellule che

muoiono insieme. 6


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (ordinamento U.E. - 6 anni)
SSD:
Università: Cagliari - Unica
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher nunziagranieri di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Patologia generale e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Cagliari - Unica o del prof Montaldo Caterina.

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