Patologia generale - la neurodegenerazione

Morbo di Alzheimer

Facendo riferimento al manuale di classificazione delle patologie, il morbo di Alzheimer viene indicata con la sigla DSM4R. È tra le cause più comuni di demenza dell'adulto ma si può manifestare anche in età pediatrica, in alcuni casi di autismo. Questo è vero soprattutto per le bambine che, normali fino ai 3 anni, iniziano da questo punto in poi a mostrare difficoltà motorie (sindrome di Reiter). Chi fa uso di ecstasy (MDMA) ha un rischio maggiore di contrarre questo morbo in quanto si è visto che la sua iniezione eseguita nei topi induce la formazione di ROS nell'ippocampo, che è coinvolto nella fase avanzata dell'Alzheimer.

Prima che si manifestino i sintomi clinici del morbo di Alzheimer, caratterizzato da danno selettivo di regioni cerebrali e circuiti neuronali importanti per le funzioni cognitive superiori e per la memoria, il paziente deve perdere il 50% dei neuroni. Inizialmente infatti gli...

Altri neuroni compensano la funzione di quelli degenerati. Essendoci una fase preclinica non è possibile stabilire il momento di inizio della patologia.

Clinicamente l'Alzheimer si manifesta con:

• Modificazioni delle percezioni emozionali e paure eccessive. Questo perché una delle aree coinvolte in questa malattia è l'amigdala, il centro primario della percezione delle emozioni;
• Aggressività (sindrome da lesione dell'amigdala bilaterale) e comportamento sessuale anomalo. A volte questi pazienti cambiano personalità;
• Scialorrea (salivazione eccessiva), la saliva può finire nei polmoni e provocare una malattia ab ingestis;
• Anosmia, incapacità di differenziare bene gli odori. Questo sintomo caratterizza anche il Parkinson ed è dovuto all'interessamento della malattia dei neuroni del rinencefalo;
• Amimia facciale, tipica anche del morbo di Parkinson. Da ricordare a tal proposito il caso di August.

D., paziente con facies caratteristica la cui sintomatologia fece inizialmente sospettare una patologia psichiatrica;

Prosopoagnosia che si manifesta in fase avanzata dell'Alzheimer e che rappresenta l'incapacità di riconoscere il volto delle persone care e a volte anche di se stessi. Il paziente, guardandosi allo specchio, non si riconosce.

Capacità artistiche;

Anedonia (mancanza di piacere);

Depressione;

Lentezza;

Lamentosità;

Ansia e colpa. In genere le persone più ansiose sono predisposte alla sindrome di Alzheimer. La stipsi invece è legata a maggiore possibilità di sviluppare il parkinsonismo.

Agitazione psicomotoria: affaccendamento, vagabondaggio, pedinamento (sintomo psicotico tipico della schizofrenia, che può manifestarsi intorno ai 20-25 anni), irrequietezza, azioni stereotipate (fare sempre le stesse cose), vestirsi/svestirsi.

Turbe del sonno;

Deliri;

Misidentificazioni.

La morte del paziente con Alzheimer sopraggiunge quando il danno arriva al tronco cerebrale e si verifica entro 5-10 anni dall'inizio della sintomatologia.

A. Insorgenza di deficit cognitivi multipli

• Deficit della memoria (deficit delle abilità di apprendere nuove informazioni o di richiamare informazioni precedentemente apprese)
• Almeno un altro disturbo cognitivo (afasia, aprassia, agnosia, disturbo delle funzioni esecutive)

B. Deficit cognitivo sufficientemente grave da interferire nelle attività sociali e lavorative o nelle relazioni con gli altri

C. Disturbi presenti anche al di fuori di uno stato confusionale

D. Decorso caratterizzato da esordio graduale e progressivo declino cognitivo

E. I deficit cognitivi non sono dovuti a:

1. altre patologie del sistema nervoso centrale
2. malattie sistemiche
3. assunzione di sostanze

I neuroni coinvolti nel morbo di Alzheimer accumulano proteina tau nella forma patologica iperfosforilata e ubiquitina nei grovigli neurofibrillari

(neurofibrillery tangles) che, da un punto di vista microscopico, sono uno dei segni tipici di questa malattia e che sono riscontrabili in corpi cellulari, dendriti e neuriti distrofici. Il paziente con Alzheimer poi presenta, oltre alla patologia neurofibrillare, in sede extracellulare numerose placche senili, costituite da neuriti distrofici disposti intorno ad accumuli extracellulari di Aβ, in quantità notevolmente superiore rispetto alla norma.

Il peptide amiloide (Aβ), la cui produzione è favorita dal colesterolo, ha un importante ruolo fisiologico nell'omeostasi lipidica. La produzione di questo peptide determina un decremento nella sintesi del colesterolo attraverso l'inibizione di 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A reduttasi (HMGR), enzima chiave nella sintesi del colesterolo, in maniera simile a quella delle statine.

Le APP (β-amyloid precursor protein) sono glicoproteine di membrana che possono essere soggette a vie proteolitiche alternative:

neurostimolante (glutammato da cellule della glia) che possono danneggiare i neuroni mediante eccitotossicità (aumento di calcio intracellulare);

Protofibrille ed aggregati di Aβ che paralizzano il trasporto assonico e dendritico;

Disfunzione delle sinapsi;

Rilascio di radicali liberi in seguito al legame di Aβ con metalli;

Danno mitocondriale.

N.B. Non bisogna pensare che le placche senili si formino soltanto nel soggetto malato. Infatti un soggetto normale produce per il 90% frammenti di 40 aa e solo per il 10% frammenti più lunghi. Questa bassa percentuale non è in grado di provocare la patologia. Le percentuali sono capovolte nei pazienti con Alzheimer che per il 90% producono frammenti di 42-43 aa e per il 10% frammenti di 40 aa.

Nell'Alzheimer con insorgenza precoce (48-50 anni- trasmissione autosomica dominante) si hanno mutazioni in tre molecole: APP, PS1 e PS2. PS1 e PS2 indicano rispettivamente la presenilina 1 e

La presenilina 2 è una proteina omologa con otto domini transmembrana, con funzione secretasica. Associata all'Alzheimer è infine l'Apo E, proteina del siero coinvolta nel trasporto e nel metabolismo del colesterolo. Essa è polimorfica, codificata da tre alleli (Apo E2, -3, -4). La presenza di uno o due alleli E4 è associata ad insorgenza precoce di malattia e maggiore accumulo di amiloide nell'encefalo. Il tipo di allele apo E quindi non è causa di patologia ma può influire sull'età di insorgenza.

FATTORI DI RISCHIO

• Età avanzata
• Storia familiare di malattia di Alzheimer
• Genotipo Apo E
• Sesso femminile
• Basso livello educativo e sociale (ne consegue che un'educazione medio-alta costituisce un fattore protettivo)
• Trauma cranico
• Comorbidità ossia presenza di altre patologie quali diabete, emicrania, epilessia e storia di ipotiroidismo
• Storia familiare di sindrome di Down

(trisomia del cromosoma 21). Il paziente con questo difetto genetico soffre spesso di atrofia cerebrale;

FATTORI DI RISCHIO

• Età avanzata;
• Storia familiare di Alzheimer;
• Presenza del gene APOE ε4;
• Esposizione a traumi cranici ripetuti;
• Malattie cardiovascolari;
• Diabete di tipo 2;
• Obesità;
• Fumo;
• Ipertensione arteriosa;
• Ipercolesterolemia;
• Sedentarietà;
• Depressione;
• Basso livello di istruzione;
• Isolamento sociale;
• Stress cronico;
• Apnea notturna;
• Esposizione a sostanze tossiche come l'alluminio.

FATTORI PROTETTIVI

• Uso di Fans (antinfiammatori non steroidei);
• Uso di estrogeni in post-menopausa;
• Uso di statine (la loro somministrazione deve essere immediatamente sospesa se si avverte dolore muscolare scheletrico. Questo perché le statine provocano rabdomiolisi ossia rottura delle cellule muscolari scheletriche.);
• Controllo dell'ipertensione;
• Attività fisica e intellettuale;
• Consumo di antiossidanti e di vitamine. Il vino rosso ha antiossidanti per cui si può parlare di effetto preventivo dell'alcool.

Si sono tentati dei vaccini contro l'Alzheimer ma si sono evidenziati a seguito del loro utilizzo casi di meningoencefaliti.

N.B. PARKINSON E ALZHEIMER SONO OGGI CONSIDERATI COME GLI ESTREMI DI UNA SINGOLA PATOLOGIA: le due patologie cioè si sovrappongono, poi in alcuni pazienti prevalgono.

Invece coinvolge moltissime cellule che muoiono insieme.

6 MARCATORI BIOLOGICI

Si definiscono come sostanze collegabili ad una patologia. Nell'Alzheimer si possono riscontrare nel liquor un aumento della proteina tau ed una diminuzione della Aβ1-42. La puntura lombare per il prelievo di liquido cefalo-rachidiano è tuttavia sconsigliata in un paziente con Alzheimer dal momento che si corre il rischio di provocare paralisi. Nella diagnosi del morbo di Alzheimer sconsigliata è anche la biopsia (operazione che consiste nel prelevare sul vivente un frammento di un organo o di un tumore, allo scopo di esaminarlo microscopicamente). Una diagnosi differenziale è infatti inutile dal momento che non esiste cura. La certezza della diagnosi si ha solo con l'autopsia visto che le patologie neurodegenerative causa di demenza sono molteplici. (Il CEA è l'antigene carcino-embrionario, vie