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ESTRATTO DOCUMENTO

Le secrezioni presenti sulla superficie delle mucose contengono enzimi ad azione

3. lesiva come il lisozoma che è in grado di degradare la parete batterica dei batteri.

Il tratto respiratorio è protetto dalla “scala mobile” mucociliare mediante il quale uno

4. strato di muco è spinto verso in nasofaringe attraverso il movimento delle ciglia

dell’epitelio. I batteri catturati nello strato più denso vengono bloccati con il muco e

quindi rimossi dalle vie aeree.

Le secrezioni della mucosa del tratto respiratorio e digestivo contengono polipeptidi

5. ad azione antimicrobica che possono direttamente uccidere gli agenti infettivi.

Un potenziale patogeno che superi tali barriere si dirige verso i tessuti più profondi,

può essere ucciso dalle proteine del complemento che forniscono il MAC e tramite

fagocitosi ad opera di cellule quali i macrofagi.

Seconda linea di difesa difese interne

La seconda linea di difesa si divide in:

• risposta innata

• risposta infiammatoria acuta

Le difese interne invece si dividono in:

• cellulari: cellule fagocitiche, linfociti, cellule NK

• umorali: citochine, complemento

Funzioni del complemento

C3a-C5aattività flogistica

C3bopsonizzazione

C5b-C9 citotossicità

Terza linea di difesa (immunità acquisita, selettiva, specifica, adottiva)

I principali componenti cellulari sono: linfociti T e linfociti B

Immunità acquisita

L’immunità acquisita si divide in:

• attiva: l’organismo produce Ab e cellule T. ad ex: ogni volta che si guarisce da

un’infezione o si è esposti a vaccino

• passiva: Ab acquisiti da fonte esterna:

passaggio IgG dalla madre al feto attraverso la placenta

o passaggio IgA e IgM mediante il ……

o iniezione di sieri

o

Caratteristiche

• diversità e aspecificità

• memoria immunologica

• capacità di distinguere il self dal non self

Selezione clonale

La selezione clonale spiega la diversità, la specificità e la memoria.

Teoria della selezione clonale:

• ogni organismo genera un’enorme quantità di linfociti diversi in piccole quantità

(cloni)

• solo quelli che…..

• il sistema immunitario è composto da milioni di cloni provenienti da un progenitore

comune.

• Ogni linfocita:

Possiede regettori (Ig) sulla superficie che riconoscono un solo Ag.

o È destinato a reagire con un Ag specifico prima dell’esposizione a Ag.

o Pronto per l’uso e non fatto su misura

Prolifera e matura solo dopo il riconoscimento

o

Come distinguere il self dal non self?

41

l’organismo eredita tutti i geni dai recettori non self, ma non i geni dei recettori self: NO

il sistema immunitario risponde alla presenza dei vari Ag, imparando a rispondere al self:

NO

la tolleranza verso il self non è congenita ma acquisita durante la vita fetale:

• Colanl deletion: eliminazione dei linfociti contro il self

• Clonal anergy: i linfociti diversi contro il self sono innati ma vivi (la riattivazione

conduce alle malattie autoimmuni ad ex. Lupus eritematoso)

Memoria

Quando un organismo recupera una data infezione rimane specificamente immune a

quell’infiammazione. La prima esposizione a Ag provoca la produzione di Ab che rendano

la seconda esposizione ad Ag meno dannosa della prima.

Immunità acquisita

Microbobatteri

Linfocita responsivo linfociti B

Maccanismo effettore anticorpo

Cellulare

Microbo microbi fagocitati o microbi intracellulari

Linfocita responsivo linfociti T

Maccanismo effettore attivazione macrofagica o lisi cellula infettata

Tessuti e cellule del sistema immunitario

Le cellule circolanti del sangue e alcune cellule tissutali originano da una cellula staminale

del midollo osseo.

Linfociti B: sono le uniche ce3llule capaci di produrre anticorpi. Si differenziano in

plasmacellule che producono anticorpi.

Linfociti T

CD proteine di superficie che fungono da marcatori fenotipici. Si dividono in:

• T helper CD4+: presenza sulla superficie di una molecola detta CD4. Possiedono

una risposta immune tramite la produzione di citochine.

• T citotossici CD8+: presenza sulla superficie di una molecola detta CD8.

Possiedono una risposta immune esercitando azione tossica sul bersaglio cellulare

(si sviluppano granuli che possono uccidere cellule tumorali o cellule infettate da

virus e batteri endocellulari)

I linfociti derivano da precursori presenti nel midollo osseo.

Una volta maturati i linfociti entrano negli organi linfoidi periferici dove rispondono agli

antigeni e quindi ricircolano attraverso il sangue e la linfa.

Dalla linea mieloide derivano le cellule denominate accessorie che fanno parte

dell’immunità naturale o innata e giocano un ruolo nell’iniziazione dell’immunità

acquisita. Le cellule accessorie possono agire anche come cellule effettrici in alcuni

meccanismi immunitari.

Le cellule APC che presentano l’antigene sono: le cellule dendritiche, i macrofagi e i

linfociti B.

Cellule dendritiche

Le cellule dendritiche sono globuli bianchi che attivano il sistema immunitario catturando

gli antigeni ed esponendoli all’azione delle cellule “killer”, i linfociti T.

Queste cellule risiedono principalmente a livello dei tessuti che fungono da barriera con

l’ambiente esterno e quindi sono più facilmente raggiungibili da agenti patogeni (mucosa

nasale, polmonare, intestinale, gastrica e cute) dove ricoprono il ruolo di vere e proprie

“sentinelle”.

Presentazione dell’antigene

Un microrganismo viene fagocitato e ucciso da un APC. Componenti del batterio digerito

vengono esposte sulla superficie della cellula fagocitica, assorbite a molecole dell’MHC.

42 -

Il TCR riconosce il complesso MHC antigene e la molecola corecettoriale riconosce la

molecola dell’MHC.

Funzione dei linfonodi

Nei linfonodi hanno inizio le risposte immunitarie specifiche agli Ag proteici veicolati per via

linfatica.

• Filtrare gli antigeni presenti nella linfa

• Fornire:

La fagocitosi e la presentazione degli antigeni ai linfociti T

o L’attivazione, la proliferazione e la differenziazione dei linfociti B e T

o La cooperazione tra i linfociti B e T

o La produzione di anticorpi

o

Antigene (antibody generator)

Sostanza che introdotta in un microrganismo animale, induce la formazione di anticorpi

(lipidi, carboidrati, proteine o acidi nucleici) o una risposta cellulare mediata (solo peptidi).

• Estraneità non self

• Immunogenicità deve essere in grado di indurre una risposta immunitaria

• Antigenicità deve legarsi agli anticorpi specifici

Aptene

Sostanza che non è in grado di stimolare la risposta immunitaria, se non legata ad un

carrier.

Immunità umorale

È data dalle Cellule della linea B. la risposta dell’immunità umorale è adatta unicamente

per eliminare i patogeni extracellulare.

È mediata da specifiche proteine chiamate anticorpi.

Linfociti B

Sono effettori della risposta umorale che è mediata da anticorpi, prodotti dalle

plasmacellule, stadio maturativo terminale della cellula B.

Le cellule B mature esprimo sulla propria superficie immunoglobuline che svolgono il ruolo

di recettore per l’antigene, e quindi permettono la selezione clonale della cellula B,

antigene specifica.

Sulla cellula B a riposo esiste un recettore di membrana chiamato B cell Receptor. I

recettori per l’antigene presente sulla membrana dei linfociti T sono chiamati recettori dei

linfociti T (TCR).

Le cellule B riconoscono le proteine in forma nativa e gli antigeni solubili.

43

Mentre le cellule T riconoscono le proteine se frammentate ed associate alle molecole del

sistema del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). In molti casi i linfociti B

necessitano dei linfociti T per la produzione anticorpale.

Due principi fondamentali sono alla base della generazione della risposta umorale.

• Ciascun linfocita B produce anticorpi diretti contro un solo epitopo antigenico

• L’esposizione all’antigene induce la selezione clonale e maturazione solo dei

linfociti B preesistenti (linfociti B vergini) che esprimono in membrana l’anticorpo

specifico per quell’antigene.

Maturazione dei linfociti

Vedi libro

Le tappe dello sviluppo dei linfociti B sono caratterizzate dall’espressione di differenti

immunoglobuline.

Selezione negativa dei linfociti B immaturi

Antigeni presenti nel microambiente (cioè del midollo osseo)

I linfociti B autoreattivi sono eliminati nel midollo osseo (tolleranza centrale)

Come sono fatte le immunoglobuiline

Anticorpi= gammaglobuline o immunoglobuline

Molecole prodotte in risposta ad un antigene e sono capaci di formare un legame

specifico con la sostanza che li ha indotti.

Schema delle immunoglobuiline

Tutte le catene anticorpali presentano identiche caratteristiche strutturali ma un enorme

variabilità nelle regioni che legano l’antigene.

I domini N terminali delle catene leggere e pesanti formano la regione V diversa negli

anticorpi di specificità efferente.

Isotipi: anticorpi appartenenti a classi differenti con la stessa regione variabile, ma varia la

regione costante.

Idiotipi: anticorpi che variano nella regione variabile che definisce la regione antigenica.

Gli anticorpi vengono divisi in classi isotipi e sottoclassi sulla baswe di differense nella

regione costante delle catene pesanti.

Igg:

• passaggio attraverso la placenta

• Attivazione del complemento

• Possibilità di fissarsi ai recettori presenti su numerose cellule promuovendo

fagocitosi , opsonizzazione

Igm: nel siero in forma pentamerica. Attivazione del complemento.

IgD: recettore per l’antigene sulle cellule B. funzioni sconosciute.

IgE: negli individui si legano ai recettori per il frammento Fc espresso dai mastociti e dai

basofili. Degranulazione fino alle manifestazione cliniche dell’ipersensibilità immediata.

IgA: rappresentano la prima linea di difesa. Presenti maggiormente nelle secrezioni e a

livello delle mucose del tratto alimentare e digerente in forma dimerica.

Ruolo di difesa impedendo l’aderenza dei microrganismi all’epitelio della mucosa.

Meccanismi con cui gli anticorpi combattono le infezioni

Neutralizzazione: gli anticorpi igg e igm si legano ad una tossina batterica

1. neutralizzandola. I complessi tossine anticorpi specifici si legano ai recettori del

macrofago FC e vengono poi distrutti.

Opsonizzazione: gli anticorpi igg opsonizzano i batteri rivestendoli e ne

2. favoriscono così la fagocitosi.

Attivazione del complemento: gli anticorpi igg e igm attivano il sistema del

3. complemento. Immunità umorale

44 I linfociti B vengono attivati

Linfocita T helper e i suoi recettori linfocita B e suoi recettori per

l’antigene

e co-recettori per l’antigene

Immunità umorale t dipendente immunità umorale t indipendente

Da antigeni proteici e da segnali da antigeni non proteici senza

bisogno Trasmessi dalle cellule T helper di cooperazione da

parte dei linfociti T

Antigeni t-dipendenti

• gli antigeni coinvolti sono maggiormente proteine di virus, batteri, cellule del sangue

estranee e molecole aptene-carrier.

In cui la produzione degli anticorpi richiede l’assistenza delle t helper cells.

• Il macrofago ingerisce l’antigene e lo presenta alla cellula TH

Interazione e precessazione dell’antigene. Anche il linfocita B lega l’antigene.

• Attivazione e clonazione e differenziazione di cellule effettrici Th

• Le cellula Th attivata aiuta la cellula B sensibilizzata per quell’antigene a

trasformarsi in plasmacellula.

Cooperazione tra Th e linfociti B

Per una completa e corretta risposta immunitaria agli anticorpi di natura proteica è

indispensabile la collaborazione delle cellule T helper.

Le cellule T helper e le cellule B riconoscono lo stesso antigene riconoscimento

congiunto

La cellula Th attivate “aiuta” la cellula B sensibilizzata dall’antigene a clonarsi e

differenziarsi:

• Differenziazione in plasmacellula

• Produzione di immunoglobuline

• Scambio isotipico

I linfociti Th sono di 2 tipi:

TH1: cellule infiammatorie mediano la risposta immunitaria cellulo-immediata

TH2: cellule adiuvanti mediano la risposta immunitaria umorale

Scambio isotipico

Lo scambio isotipico è quel fenomeno per cui la cellula B, può produrre, anticorpi differenti,

ma con lo stesso sito combinatorio (stessa specificità antigenica)

Avviene solo dopo che la cellula B è attivata ed è sotto il controllo delle citochine prodotte

da Th.

Antigeni t-indipendenti

La produzione degli anticorpi non richiede l’assistenza delle cellule T.

Gli antigeni sono maggiormente polisaccaridi o lipopolisaccaridi (della capsula

- batterica)

La risposta immune è più debole rispetto a quella antigene t-dipendente.

- Sono del tipo IgM.

-

Le risposte immunitarie umorali hanno una risposta:

primaria: produzione di IgM ed in seguito IgG. Dopo l’esposizione all’antigene non si

riscontrano anticorpi nel siero per numerosi giorni.

Gradualmente si osserva l’aumento del titolo di, prima IgM e poi IgG

- La maggior parte delle cellule B diviene plasmacellula, ed alcune divengono

- memory cells

Segue una graduale riduzione degli anticorpi

-

45

Secondaria: produzione igg e altre classi. La successiva esposizione allo stesso antigene

mostra una risposta anticorpale veloce e più intensa.

Immunità cellulo-mediata

Le cellule t sono responsabili di questo tipo di risposta. Riconoscono l’antigene presentato

dalle cellule APC.

Funzioni delle cellule t nell’immunità cellulo-mediata

le cellule t intervengono:

• Nella proliferazione e nell’attività di altre cellule del sistema immune

• Nella difesa contro batteri che cono all’interno delle cellule e che sono quindi

inaccessibili agli anticorpi

Cellule tumorali

Tessuti trapiantati

Le cellule T e immunità cellulo-mediata

T cells sono componenti cellulari dell’immunità cellulo-mediata

T cells esprimono in membrana un complesso proteico denominato recettore per

l’antigene del linfocita T

T cell receptor riconosce solo antigeni legati a proteine del sistema maggior di

istocompatibilità.

I linfociti t sono i componenti cellulari dell’immunità. Si dividono in 2 tipi: cellule CTL

A) CD(+ effettrici ; cellule TH (th1 e th2) CD4+ regolatrici.

T cells hanno un recettore che riconosce e reagisce con l’antigene specifico TCR (T

B) cell receptor)

Punti in comune con le immunoglobuline

Struttura simile

Altamente variabili e diversificati nella loro specificità per l’antigene

Un solo recettore per un diverso antigene

Riconosce solo antigeni di natura proteica, associati alle molecole MHC self.

Mch e Hla

Mhc classe 1 = presente in tutte le cellule nucleate. Legano peptidi antigenici di cellule

self anomale (cellule tumorali o infettate da virus) o di cellule non self (cellule del trapianto)

Mhc classe 2= alcune cellule come i linfociti B o sui macrofagi. Legano peptidi antigenici

originati da patogeni extracellulari.

Nell’uomo HLA, e codifica per proteine coinvolte nel meccanismo di riconoscimento degli

antigeni da parte dei linfociti T.

MHC

Elevato polimorfismo=variabilità nella risposta

46

Se tutte le molecole di MHC fossero uguali, i patogeni potrebbero eludere o limitare la

risposta immunitaria mutando i peptidi in modo da renderli incapaci di legare l’MHC.

Ogni individuo affronta in maniera diversa i microrganismi a ci sono individui che

combattono meglio di altri una determinata infezione.

Es. allele HLA B53 è associata alla resistenza ad una forma letale di malaria. Allele molto

comune in Africa dove la malattia è endemica.

Quando alterato il sistema immunitario può reagire in 3 modi:

- se la prende troppo con sostanze inermiipersensibilità

- se la prende troppo con se stesso autoimmunità

- è addormentatoimmunodeficienze

Immunopatologia

Si compone di

Risposte immunitarie di intensità inadeguata:

- Immunodeficienze primarie

o Immunodeficienze secondarie

o

Risposte immunitarie di intensità eccessiva 4 tipi di ipersensibilità

- Risposte immunitarie inappropriate

-

Le reazioni di ipersensibilità

Risposta immune esagerata o non necessaria, che diventa un rischio maggiore

dell’antigene che l’ha provocata.

Caratteristica comune è che per verificarsi l’organismo deve venire a contatto con

l’antigene almeno 2 volte:

fase di sensibilizzazione

- fase di scatenamento

-

I 4 principali tipi di ipersensibilità

Tipo I: anafilattica

La cellula chiave è il mastocita. L’anticorpo (IgE) si lega al mastocita “per la coda” (legame

citofilo del frammento Fc). La degranulazione avviene quando l’antigene incontra il

mastocita. Non c’è morte cellulare.

47

Tipo II: citotossicità

L’anticorpo (non-IgE) si lega a un antigene di superficie, cellule o membrana basale,

mediante i frammenti di FAB (legame citotossico). Il tappeto di anticorpi fissati alla

superficie attiva il complemento e quindi richiama i leucociti. Il danno alla superficie

antigenica è causato dal complemento e dai leucociti.

Tipo III: mediata da complessi

Si formano i complessi antigene+ anticorpo. I complessi aderiscono ai leucociti e attivano

il complemento, attraendo così altri leucociti. Danneggiamento di qualunque tessuto vicino

alla parete dei neutrofili.

Tipo IV: cellulo-mediata

Gli anticorpi non sono implicati. Partecipano solo cellule. Le cellule bersaglio dotate di

antigeni sono uccise da cellule killer e dalle linfochine.

I primi 3 sono legati alle cellule B e la risposta è immediata mentre il IV tipo si lega alle

cellule T e la risposta è lenta.

Alcune sostanze che sono causa di reazioni di ipersensibilità

via respiratoria: pollini, prodotti rilasciati da animali domestici, spore fungine,

- materiali iniettati quali veleni di insetti vaccini

via alimentare: materiali ingeriti quali alimenti, farmaci

- via transcutanea: materiale da contatto ad ex: le foglie delle piante, i metalli

-

Primo tipo di anafilassi

Dette anche:

anafilattiche

- allergiche

- da ipersensibilità immediata

-

Allergia

Anomala reattività dell’organismo verso sostanze eterologhe (allergeni) innocue in soggetti

normali. Rappresenta una reazione di ipersensibilità di tipo 1. È mediata de IgE. Gli

allergeni sono antigeni capaci di provocare in alcuni soggetti, detti atopici, una risposta

immunitaria consistente nella produzione di IgE.

Atopia

Letteralmente “fuori posto” sta ad indicare una predisposizione ha sviluppare malattia

allergiche (rinite congiuntivite, asma, dermatite atopica, orticaria)

Ereditarietà multigenica rischio di atopia:

• due genitori atopici: 60-80%

• un genitori atopico: 20-40%

Normalmente il soggetto normale ha th1 e th2 bilanciate mentre il soggetto atopico ha più

th2 che liberano IL-4 che determina lo swithc isotopico e quindi produzione di IgE.

Le Ige sono prodotte dal tessuto linfoide al primo contatto con l’antigene.

Fase di sensibilizzazione: necessita la presenza di linfociti th2. I th2 producono il-

1) 4 che induce o scambio isotopico verso le IgE. Risultato di questa fase: produzione

di ige specifiche per l’allergene.

Seconda esposizione

Fase di scatenamento. Le ige si andranno a legare con affinità elevata ai recettori

2) specifici per il frammento Fc espressi sulla membrana dei mastociti.

L’antigene reagisce con anticorpi della classe ige, fissati sulla membrana dei

mastociti o dei granulociti basofili, provocando degranulazione e conseguente

rilascio delle sostanze farmacologicamente attive (istamina, leucotrieni,

prostaglandine e PAF)

Più volte il soggetto va in contro all’allergene più forte sarà la reazione.

48

Allergene: antigene che ha la proprietà di indurre la produzione di anticorpi di classe IgE.

È un antigene bivalente e si lega a 2 ige con un legame a ponte.

Patogeni dell’allergia

Allergeneprimocontattosistema immune

atopicoigemediatoridegranulazioneimmunoflogosi

Effetti biologici dei mediatori dell’ipersensibilità immediata

Edema, abbassamento pressione sanguignafuoriuscita di soluti dai vasi

Difficoltà respiratoriabroncocostrizione

Clinica dell’ipersensibilità di primo tipo

Rinite allergica, congiuntivite (raffreddore da fieno)aumento della secrezione

- mucosa; infiammazione delle prime vie aeree.

Allergie alimentari aumento della peristalsi dovuta a contrazione della

- muscolatura liscia intestinale.

Asma bronchialeesaltata responsività bronchiale con broncocostrizione: fenomeni

- infiammatori e danno tissutale causato dalla fase tardiva della reazione.

Anafilassi (provocata da farmaci, punture di insetti, alimenti) caduta della

- pressione sanguigna (shock) causata da dilatazione vascolare e perdita di fluidi dal

leto capillare ; ostruzione delle vie aeree da edema della laringe.

Asma bronchiale

È una patologia caratterizzata da uno spasmo dei bronchi che induce difficoltà di respiro

(dispnea).

Sindrome da iperattività bronchiale nei confronti di numerosi e differenti stimoli insorgente

di solito in soggetti costituzionalmente predisposti (atopici).

Clinica: crisi risorgenti di dispnea prevalentemente espiratoria

Fisiopatologia: stenosi bronchiale, ipersecrezione bronchiale, edema.

Shock anafilattico

Sindrome clinica estremamente grave, talvolta irreversibile, causata dall’esposizione ad

allergeni diversi, in soggetti precedentemente sensibilizzati alla stessa sostanze.

Immunoreazione di tipo 1 con liberazione massiva di mediatori chimici mastocitari

vasoattivi.

Abnorme aumento della permeabilità capillare, exemia plasmatica ed insufficienza

circolatoria acuta periferica.

Se trattamento non precoce ed adeguato:

Inadeguata perfusione capillare

- Alterazione microcircolo

- Diminuzione dell’irrorazione dei tessuti

- Alterazioni metaboliche tissutali

- Danno cellulare irreversibile

-

Shock anafilattico

• In pochi minuti: prurito, orticaria ed eritema cutaneo

• Vomito, crampi addominali, diarrea

• Fame d’aria per bronco-spasmo e ipersecrezione di muco e/o raucedine per

ostruzione laringea a causa dell’edema

• Collasso cardio-circolatorio con caduta pressione sanguigna e tachicardica

• Lo shock può essere letale e portare alla morte in pochi minuti (mortalità 10%)

Eziologia

Possibili cause di anafilassi:

Cibi

- Puntura vespa o ape

- Gomma lattice

-

Cibi che possono causare anafilassi:

49 Noccioline

- Noci

- Pesce

- Uova

- Latte

- Sesamo

- Legumi

-

Farmaci che possono causare anafilassi:

Antibiotici

- Anestetici per via endovena

- Aspirina

- FANS e antinfiammatori steroidei

- Mezzi di contrasto in endovena

- Oppioidi

-

Per chi sa che in caso di puntura di insetti ecc. può andare in shock anafilattico, è

opportuno portarsi sempre dietro una dose di adrenalina da iniettare immediatamente.

Prick test

Prove cutanee dirette: metodo di primo livello

Lo skin prick test consiste nell’applicare una goccia de estratto allergico sulla cute

dell’avambraccio facendola penetrare negli strati della pelle superficiali tramite la punta di

una minuscola lancetta sterile.

La concentrazione nel sangue delle ige totali (prist)

Il dosaggio delle ige totali (PRIST) è usato molto poco, pocichè produce risultati poco

indicativi. Serve solo a valutare il numero di IgE (gli anticorpi delle allergie) nel sangue.

Non da assolutamente indicazioni sulla causa dell’allergia.

Rast

Metodo di secondo livello alternativo al primo

Il rast misura le IgE specifiche per un allergene nel siero del paziente viene incubato con

l’antigene specifico.

Ipersensibilità di tipo II

È la conseguenza del legame degli anticorpi IgM e IgG sulla superficie cellulare. Le cellule

vengono danneggiate tramite:

L’attivazione del sistema del complemento

- O la reazione di citotossicità cellulare dipendente da anticorpi

-

La reazione di tipo 2 sono responsabili del danno tissutale in molte malattie autoimmuni

dove il sistema immunitario aggredisce i tessuti dell’organismo per la rottura della

tolleranza del self.

L’antigene (non IgE) circolante si lega a un antigene di superficie cellulare mediante i

frammenti FAB.

Il tappeto di anticorpi fissati sulla superficie, attiva il complemento e quindi richiama i

leucociti.

Distruzione della cellula alla quale è legato l’antigene

Il danno alla superficie cellulare è causato dal complemento e dai leucociti.

Citotossicità mediata dal complemento

Formazione del MAC che porta alla lisi della cellula

1) Opsonizzazione da parte degli anticorpi e dal C3b del complemento induce la

2) fagocitosi delle cellule da parte dei fagociti.

All’attivazione del complemento avviene la liberazione di molecole C3a e C5a con

reclutamento di cellule infiammatorie e danno tissutale.

Esempi di ipersensibilità di tipo II

50

Citotossica anticorpo-dipendente

Trasfusioni di sangue incompatibile: nella quale i globuli rossi sono rapidamente

- distrutti per la presenza nel sangue del ricevente di anticorpi specifici (IgM) anti-

antigeni del sistema ABO detti isoagglutinine.

Incompatibilità Rh: dovuta alla presenza di anticorpi IgG anti-Rh (anemia emolitica

- del neonato)

Anemia emolitica indotta da farmaci (penicillina)

- Anemia emolitica autoimmune

-

Il genere umano si differenzia in 4 gruppi in base alla presenza o all’assenza di:

Antigeni A e/o B nei globuli rossi

- E degli anticorpi contenuti nel siero (agglutinine)

-

Agglutinine= anticorpi capaci di distruggere in vitro i globuli rossi contenenti antigeni di

gruppo diverso.

Gruppi sanguigni

Esistono 4 gruppi: A, B, AB e 0.

Vedi p clinica

Ciò ha un’enorme importanza nella pratica della trasfusione. In caso di trasfusione errata,

il globulo rosso trasfuso viene ricoperto di anticorpi, con conseguente attivazione del

complemento, a cui segue una massiva emolisi (ipersensibilità citotossica).

Gruppo Rh

La presenza o l’assenza del fattore Rh è ereditaria ed in base ad esse la popolazione

viene suddivisa in due gruppi:

Rh+ in cui è presente l’antigene

- Rh- in cui manca

-

Gli antigeni che vengono generalmente chiamati in questo modo sono, in realtà, circa

trenta. Tra questi, il più importante risulta quello indicato come antigene D.

In base alla presenza o assenza, permette di distinguere il sangue rispettivamente in Rh-

positivo e Rh-negativo. L’antigene D è formato da una molecola di natura proteica.

Accettore universale= AB+

Donatore universale= 0-

Esempio di ipersensibilità di tipo II

Citotossicità anticorpo-dipendente

Incompatibilità Rh anche chiamata: malattia emolitica del neonato (MEN) o incompatibilità

materno fetale o eritroblastosi fetale.

Incompatibilità Rh: MEN

Madre Rh- Figlio Rh+ comparsa di anticorpi capaci di agglutinare le emazie Rh+

Padre Rh+

Si parla di incompatibilità materno fetale che si verifica in genere al secondo parto o nei

successivi. Questa incompatibilità comporta la malattia emolitica del neonato (MEN) che

nel passato aveva gravissime conseguenza. Le attuali terapie consentono di evitare ai

neonati ogni rischio.

Eritroblastosi fetale

Prima gravidanza= primo contatto con l’antigene

Sangue materno e fetale non si mescolano

1.

51 Durante il parto la madre può venire sensibilizzata al sangue Rh+. In questo caso

2. inizierà a produrre anticorpi anti-Rh.

Nessun problema con la prima gravidanza. (IgM non passano la placenta)

3.

Seconda gravidanza=secondo contatto con l’antigene

In una successiva gravidanza con il feto Rh+, ( piccole quantità di sangue fetale inducono

uno risposta secondaria). Gli anticorpi anti-Rh della madre (IgG) passano la placenta e

causano la lisi dei globuli rossi del sangue fetale e ittero. Segue anemia fetale con

tentativo di compenso con produzione di eritroblasti (eritroblastosi fetale).

Prevenzione: anticorpi anti-D della madre Rh- dopo parto di un figlio Rh+.

Questi anticorpi reagiscono contro i globuli rossi fetali passati in circolo, (madre) li

distruggono impedendo la stimolazione immunogena da parte degli antigeni D fetali.

Sensibilità di tipo 3 dsa immunocomplessi

Il contatto con l’antigene provoca un’eccessiva produzione di anticorpi. I cui complessi in

eccedenza tendono a precipitare rapidamente vicino alla sede di ingresso dell’antigene.

Reazioni che derivano dal deposito di immunocomplessi circolanti solubili antigene-

anticorpo all’interno o a livello delle membrane basali dei vasi o nei tessuti.

Gli immunocomplessi si possono generare nel circolo e poi depositarsi in vari orfani (artriti

e nefriti)

Formarsi e depositarsi localmente (reazione di arthus)

La reazione può svilupparsi in 3-10 giorni.

Il legame degli IC alle cellule infiammatorie, tramite il recettore Fc, determina il rilascio di

mediatori chimici che procurano aumento della permeabilità vascolare permettendo il

passaggio degli immunocomplessi dal microcircolo alle pareti dei vasi, dove si depositano.

Gli immunocomplessi determinano danno tramite:

Attivazione del complemento che determina:

- Rilascio di fattori chemiotattici che inducono la migrazione di neutrofili, loro

o accumulo in sito con ulteriore produzione di sostanze che determina il danno

tissutale.

Gli ic residui nelle cellule della parete vasale provocano una reazione infiammatoria con

conseguente danno tissutale. Quindi una vasculite.

Malattia da siero

1905, ospedale di Vienne. I bambini con scarlattina vengono trattati con anticorpi ottenuti

da cavalli immunizzati. Dopo 8-12 gg:

Linfoadentite

- Febbre

- Edema

- Dolori articolari

-

È caratterizzata da lesioni vascolari, cardiache, renali e articolari che compaiono in seguito

all’iniezione del siero eterologo. Il paziente riceve un’elevate dose antigenica di IgG di

cavallo, producendo anticorpi conto di essi.

Se le IgG di cavallo non vengono eliminate tempestivamente si formano elevate quantità

di immunocomplessi circolanti che si depositano a livello dei vasi dei glomeruli renali e

membrane sinoviali delle articolazioni.

Reazione di Arthus esempio di ipersensibilità a livello locale

Nella reazione di Arthus (tipicamente una reazione cutanea locale) gli animali vengono

prima iperimmunizzati per indurre la produzione di grandi quantità di anticorpi IgG

circolanti.

E poi viene somministrata una piccola quantità di antigene per via intradermica.

52

L’antigene precipita in presenza dell’eccesso di IgG attivando il complemento e i mastociti

(recettore Fc).

Cosi che il sito viene invaso da cellule infiammatorie, con conseguente aumento della

permeabilità vasale e del flusso ematico.

Compare rapidamente (entro 4-6ore) una lesione locale, edematosa e dolorosa che può

progredire fino alla formazione di un accesso sterile contenente molte cellule

polimorfonucleate e in seguito fino alla necrosi del tessuto.

Situazioni in cui si può avere formazione di immunocomplessi a causa della

persistenza dell’antigene.

Patologie autoimmuni: quando il sistema immunitario riconosce degli agenti self

- estranei. In questa situazione si formano immunocomplessi che vanno in circolo,

vengono rimossi dagli eritrociti o dai fagociti mononucleati, ma quando la

formazione di immunocomplessi supera la capacità di rimozione, gli

immunocomplessi si depositano nei tessuti. Es. LES, artrite reumatoide.

Ipersensibilità da immunocomplessi

La malattia da immunocomplessi può verificarsi ovunque come conseguenza della

deposizione di immunocomplessi in varie sedi.

L’artrite reumatoide: si formano anticorpi anti-IgG, che si depositano nelle capsule

articolari, e provocano danno.

Il lupus eritematoso sistemico è una patologia importante in cui è tipica la deposizione di

immunocomplessi nella cute e nelle articolazioni, ma soprattutto nei reni, e nelle

membrane sierose, come pleure, pericardio ecc..

Ipersensibilità di 4 tipo

È quella chiamata ritardata.

Non dipende da anticorpi circolanti

- Utilizza un altro tipo di difesa immunitaria cellulo-mediata

- Si parla di ipersensibilità quando è diretta contro antigeni che sono di per se

- innocui.

Reazione molto lenta

- Sempre un primo contatto sensibilizzante ( espansione di tipo clonale) e secondo

- contatto scatenamento.

La reazione di ipersensibilità ritardata è una reazione immune, dovuta all’azione dei

linfociti th1 antigene specifici e le cui cellule effettrici finali sono rappresentate da

macrofagi.

Non è altro che una reazione cellulo-mediata

I macrofagi attivati, rilasciano citochine e enzimi lisosomiali che causano:

Distruzione del tessuto

-

53 Infiammazione

- Ulteriore richiamo di macrofagi

-

Antigene topico= è un antigene che reagisce solo con organismi atopici.

Antigeni con differente via di ingresso

Le reazioni di ipersensibilità di tipo IV sono mediate da cellule T effettrici antigene-

specifiche

Sindrome Antigene Conseguenze

Ipersensibilità proteine: Rigonfiamento locale

Tipo-ritardata veleno di insetto cutaneo: eritema

Proteine di microbatteri Indurimento

(tubercolina, leptomina) Infiltrato cellulare

Dermatite

Ipersensibilità da contatto Apteni: pentedecacatecolo Reazione epidermica locale:

(avvelenamento da edera) eritema

Piccoli ioni metallici: infiltrato cellulare

nikel, cromato dermatite da contatto

Eteropatia glutine sensibile Gliadina Atrofia villosa nell’intestino

(malattia celiaca) tenue malassorbimento

Dermatite da contatto

Apteni più frequenti. Foglie di piante, prodotti industriali derivati da piante, molecole

sintetiche dei prodotti industriali, metalli, farmaci per uso topico e cosmetici.

La sostanza chimica agisce come un aptene combinandosi con una proteina

1. cutanea per formazione di antigene

Il quale processato dalla cellula APC, è in grado di attivare la cellula Th1 specifica

2. Produzione citochine

3.

Al secondo contatto, si osserva, dopo 24-48h, una reazione infiammatoria nella cute

(dermatite), caratterizzata dalla pressione sul derma di cellule mononucleate.

Dermatite da contatto

Affezioni cutanee pruriginose, con lesioni eritemato-vascolari si tipo eritematoso nelle

zone esposte al contatto con sostanze allergiche diverse.

54

Ipersensibilità di V tipo

Ipersensibilità dovuta ad anticorpi che, reagendo contro il bersaglio cellulare non

determinano effetti citotossici ma stimolazione della cellula.

Un esempio è la malattia dei graves nella quale gli autoanticorpi contro recettore

dell’ormone tireotropo sulle cellule tiroidee stimolano la produzione in eccesso dell’ormone

tiroideo, scatenando l’ipertiroidismo.

Ipersensibilità di VII tipo inibitoria

Gli anticorpi interferiscono con le normali funzione cellulari quale la trasduzione di segnali

da parte di recettori ormonali.

Ad es miastenia gravis

Autoimmunità

Il sistema immunitario si è evoluto per discriminare ciò che è self da ciò che non è self.

Esso è cioè tollerante nei confronti dei propri antigeni.

Uno stato di non responsività

Si definisce tolleranza l’incapacità del sistema immunitario di reagire verso i propri

costituenti.

Autoimmunità opposto di tolleranza

Tolleranza= mancanza di reattività al self

Autoimmunità= realttiità al self o perdita della tolleranza.

La teoria della selezione clonale

La tolleranza non è un fenomeno passivo, ma è un fenomeno attivo nel senso che

l0organismo produce anche i cloni autoreattivi e poi procede alla loro distruzione o

inattivazione.

Per apoptosi negli organi linfoidi primare (tolleranza centrale)

- Resi inattivi nei tessuti periferici (tolleranza periferica)

-

La tolleranza può essere: centrale

Viene detta tolleranza centrale, in quanto i linfociti T e B autoreattivi sono eliminati negli

organi linfoidi primari (timo e midollo osseo) durante la maturazione dei linfociti.

Oppure periferica

Si verifica quando i linfociti maturi riconoscono antigeni self nei tessuti periferici (organi

linfoidi secondari)

55

I linfociti autoreattivi che riconoscono l’autoantigene negli organi periferici vanno incontro

a: Delezione clonale per apoptosi

- Anergia (manzanza di attivazione)

-

Anergia clonale

È uno stato di responsività funzionale.

Segnale costimolatorio.

In mancanza di segnale costimolatorio il linfocita va in apoptosi.

Eziologia delle malattie autoimmuni

Fattori genetici

- Familiarità

o Associazione con alcuni aplotici HLA

o Sesso femminile

o

Meccanismi patogenetici delle malattie autoimmuni

Perdita tolleranza

- Riduzione o perdita tolleranza centrale

o Riduzione o perdita tolleranza periferica per deficienza anergica clonale

o Riduzione o perdita tolleranza periferica per inattivazione dei meccanismi di

o apoptosi

Comunanza di epitopi tra autoantigeni ed antigeni estranei

- Associazione con MHC

-

Comunanza di epitopi tra autoantigeni e antigeni estranei

Mimetismo molecolare

Anticorpi o cellule T prodotte nella risposta ad un agente infewttante possono dare

reazione crociata con antigeni “self” che sono molto simili a frammenti peptidici degli

agenti infettivi

Associazione fra HLA e malattie

Si è verificato statisticamente che esistono alcune malattie che risultano colpire con

maggior frequenza individui con un certo aplotipo HLA.

Per alcune l’associazione è piuttosto forte, per altre più sfumata.

Il sistema maggiore di istocompatibilità controlla una moltitudine di informazioni tra le

cellule del sistema immunitario. Nell’uomo HLA, e codifica per proteine coinvolte nel

meccanismo di riconoscimento degli antigeni da parte di linfociti T.

Alcune malattie autoimmuni hanno un’elevata incidenza negli individui forniti di un

determinato allele del sistema HLA.

Il complesso dei geni HLA presenti su ciascun cromosoma viene definito aplotipo.

Esistono numerose forme alternative dello stesso gene.

Autoimmunità

Ce ne sono due tipi:

Malattie organo specifiche forme organo specifiche (es titoidite di hashimoto,

- gastrite atrofica tipoA).

Risposte autoimmuni umorali e/o cellulo-mediate rivolte verso Ag di singoli

o organi

Alterazioni, organiche o funzionali, limitate agli organi bersaglio

o

Malattie non organo specifiche sistemicheforme non organo specifiche

- Risposte nei confronti di costituenti del self diffusamente distribuiti, con

o lesione anatomo-patologiche estese a diversi organi e apparati (LES, artrite

reumatoide)

56

Le malattie organo specifiche spesso interessano gli organi endocrini

Malattia autoimmuni delle ghiandole endocrine

Tiroide Tiroidite di Hashimoto

Morbo di Graves

Tiroidite subacuta

Ipertiroidismo idiopatico

Isole di Langherans (pancreas) Diabete insulino-dipendente

Diabete insulino-resistente

Surrene Morbo di Addison

La patologia autoimmune è caratterizzata dalla:

Produzione di anticorpi contro tessuti self

1. Il danno ai tessuti è riconducibile a reazioni di ipersensibilità di tipi II o III

Produzione di cellule T effettrici reattive contro i peptidi self

2. il danno è indotto da reazioni di ipersensibilità di IV tipo

Malattie autoimmuni dovute a meccanismi del tipo II

Autoanticorpi di classe IgG o IgM specifici per antigeni self localizzati sulla superficie

cellulare

Anemia emolitica autoimmune

57

Malattie autoimmuni dovute a meccanismi del tipo III

Quantità di immunocomplessi prodotti è così alta da non poter essere eliminata.

Deposizione di questi nei gromeruli renali e nei piccoli vasi sanguigni dove il flusso è molto

meno intenso (cute, articolazioni,…).

Segue reazione infiammatoria nel luogo di deposizione (nefriti, artriti, vasculiti,..).

Due esempi di queste malattie sono il lupus eritematoso sistemico e l’artrite reumatoide.

Lupus eritematoso sistemico

Ha uno sfogo sul volto a forma di ali di farfalla

malattia autoimmune, caratterizza dalla produzione di numerosi autoanticorpi, in

particolare verso costituenti del nucleo (anticorpi anti-nucleo).

Deposizione di immunocomplessi nei piccoli vasi sanguigni di diversi distretti

dell’organismo (>glomeruli renali e vasi delle articolazioni).

58

Malattia autoimmune cronica che interessa vasi, articolazioni, pelle e rene

Artrite, eruzioni cutanee e glomerulonefrite

Anemia emolitica

Colpisce prevalentemente donne (9-1) tra 20 e 60

ana=anticorpi anti nucleo

Artrite reumatoide

59

Malattia cronica, multisistemica, caratterizzata da una infiammazione deformante a livello

delle articolazionii periferiche, (mano ,polsi, e delle ginocchia) colpite in modo simmetrico.

edema infiammatorio cronico a carico delle articolazioni

Malattie autoimmuni dovute a maccanismi del IV tipo

Oncologia

Tumore= sinonimo di neoplasia cancro

Non tutte le anomalie dell’accrescimento e della moltiplicazione cellulare sono di tipo

neoplastico.

Le cellule normali sono caratterizzate:

da un comportamento organizzato e coordinato.

Ciascuna cellula si comporta in modo responsabili.

Comportamento necessario per il bene dell’organismo.

Mentre le cellule cancerose rompono le regole più basilari del comportamento delle cellule

secondo le quali gli organismi sono costituiti …..

Le nostre cellule subiscono continuamente mutazioni.

Il cancro è una malattia in cui i singoli cloni mutanti di cellule iniziano a prosperare a spese

dei loro vicini finendo per distruggere l’intera società cellulare.

Una mutazione può dare un vantaggio selettivo alla cellula.

60

Proprietà che rendono le cellule cancerose

Insensibili a segnali che regolano la proliferazione.

1. Si riproducono senza rispettare le normali limitazioni sulla divisione cellulare

2. Evitano il suicidio per apoptosi e aggirano le limitazioni programmate alla

3. proliferazione, sfuggendo alla senescenza replicativa.

Accrescimento irreversibile

4. Sopravvivono e proliferano in ambienti estranei e invadono e colonizzano territori

5. normalmente riservati ad altre cellule.

Tumore: è una crescita a finalistica di un tessuto che rende ad essere atipica, autonoma e

aggressiva.

La crescita eccessiva è scoordinata rispetto a quella del tessuto originale.

I tumori o neoplasia

Sono l’insieme di una popolazione di cellule somatiche che ha preso origine da una solo

cellula dell’organismo che ha subito una serie sequenziale di mutazioni, quindi ha

un’origine monoclonale.

Una singola mutazione non è sufficiente per causare il cancro.

Sono necessarie 5-6 mutazioni per la progressione da una cellula normale a un cancro

metastatico.

Il cancro è una malattia genica, ossia dei geni, ma genico non vuol dire ereditario.

Chi ha familiarità è come se avesse già una prima mutazione.

Il cancro è sempre genetico ma talvolta è ereditario (ad es quando interessa le cellule

germinali)tutte le cellule dell’organismo sono portatrici della mutazione, quindi si ha un

aumento del rischio di cancro.

Ciò che viene ereditato non è la malattia ma bensì la predisposizione.

In assenza di ulteriori mutazioni nella cellula non c’è cancro.

La produzione di un tumore avviene attraverso 3 tappe evolutive

Iniziazione e promozione, seguite da un discontinuo, ma inarrestabile aumento della

malignità chiamato progressione.

iniziazione cellula somatica normale trasformata in cellula neoplastica latente però

1. ancora priva di autonomia replicativa.

Promozione ulteriori danni genomici. La cellula iniziata comincia a moltiplicarsi.

2. Progressioneinarrestabile aumento della malignità.

3.

Con la progressione aumenta la percentuale di cellule dotate di maggiore aggressività.

“fenomeno che fa progredire il tumore di male in peggio”

La cellula per divenire tumorale prima e metastatica poi sale una lunga scale. Ognuno dei

gradini rappresenta una specifica mutazione a carico di geni chiave.

Quindi un tumore risulta da mutazioni di geni chiave

Mutazioni che attivano geni O mutazioni che

inattivano geni

chiave denominati chiave denominati

oncogeni oncosoppressori

L’acceleratore Il freno

------> <-----------

L’oncogene Il gene oncosoppressore

Che codificano per proteine preposti alla risposta

dei danni

preposte al metabolismo subiti dal DNA

e alla replicazione del DNA

La proliferazione cellulare nei tumori è quindi dovuta:

61

L’oncogene Il gene oncosoppressore

------> <--------

L’acceleratore Il freno

Produzione abnorme di proteine mancata sintesi di proteine

che

che presiedono ai meccanismi viceversa esercitano

una funzione

della moltiplicazione cellulare di freno sui meccanismi

di moltiplicazione cellulare

Siccome le mutazioni tumorali interessano gene che controllano la proliferazione, il

differenziamento e la morte cellulare, i tumori sono malattie della proliferazione del

differenziamento e della morte cellulare.

Progressione neoplastica

Le neoplasie vanno incontro a mutazioni somatiche che causano anormalità in altri

oncogeni- alla fine il tumore sarà costituito da sub-cloni di cellule, e i cloni con maggiore

potenzialità di crescita gradualmente diverranno dominanti.

Differenza tumori maligni e benigni

In tutti e due i casi le cellule neoplastiche differiscono dalle normali per l’acquisizione

dell’autonomia replicativa.

I criteri su cui si basa la distinzione tra tumori benigni e maligni possono essere

raggruppati nei seguenti punti:

Differenziamento e anaplasia: grado di somiglianza tra le cellule neoplastiche e le

1) corrispondenti cellule normali dal punto di vista morfologico e funzionale.

Differenziazione: direttamente proporzionale al grado di specializzazione

funzionale tipica di una cellula.

Anaplasia: inversamente proporzionale al grado di specializzazione funzionale

tipica di una cellula.

La mancanza di differenziamento e anaplasia rappresenta un indice di malignità.

Anaplasia “formarsi a ritroso” perché ritorna al tessuto …

In generale tutti i tumori benigni sono ben differenziati.

Le neoplasie maligne, vanno da forme ben differenziate a forme indifferenziate.

Displasia: proliferazione disordinata si riscontra negli epiteli.

Iperplasia: Perdita dell’aspetto delle singole cellule

E del loro orientamento nell’architettura dei tessuti.

La displasia non progredisce necessariamente verso il cancro.

Velocità di accrescimento: la maggior parte dei tumori benigni cresce lentamente

2) nell’arco di diversi anni, mentre la maggior parte dei tumori maligni cresce

rapidamente a volte con adattamento variabile. Tuttavia il comportamento delle

differenti neoplasie è variabile.

Invasività locale: quasi tutti i tumori benigni si accrescono come masse coese che

3) si espandono e rimangono localizzate nel sito di origine e non hanno la capacità di

infiltrare, invadere o metastatizzare siti anche distanti da quello d’origine come

accade invece per i tumori maligni. Progressiva infiltrazione, invasione e distruzione

del tessuto circostante.

Metastasi: sono impianti tumorali discontinui rispetto al tumore primario. Esse

4) identificano inequivocabilmente un tumore come maligno.

Aspetti istologici delle neoplasie

Caratteristiche Tumori benigni Tumori maligni

62

Velocità di crescita Lenta Rapido

Mitosi Scarse Numerose

Atipie citologiche Assenti Presenti

Differenziazione Notevole Scarsa

Tipo di sviluppo Espansivo Infiltrante

Capsula Presente Assente

Danno ai tessuti limitrofi Da compressione Da sostituzione

Invasione di vasi linfatici Assente Presente

Metastasi Assenti Possibili

Recidiva Assente Possibile

Cochessia Assente Possibile

Benigne Maligne

Comportament Solo crescita espansiva; si Crescita espansiva e invasiva; può

o accresce localmente metastatizzare

Istologia Rassomiglianza delle cellule di Mostra mancanza di differenziamento

origine (ben differenziato) cellulare

Poche mitosi Molte mitosi, alcune delle quali di

forma anormale

Rapporto nucleo: citoplasma Rapporto nucleo: citoplasma elevato

normale o lievemente

aumentato

Le cellule hanno aspetto Le cellule variano per forma e

uniforme in tutto il tumore dimensioni (pleomorfismo cellulare) e/o

i nuclei variano per forma e dimensioni

(pleomorfismo nucleare)

Nomenclatura e classificazione dei tumori

Epiteliali:

- tessuto di origine Tumori benigni Tumori maligni

Epitelio di rivestimento Polipi Epiteliomi (o anche

carcinomi)

Papillomi

63 Verruche

Epitelio ghiandolare Adenomi Adenocarcinomi (o

carcinomi se scarsamente

differenziati)

Connettivo -omi sarcomi

- Tessuto di origine Tumori benigni Tumori maligni

Connettivo fibroso adulto Fibroma Fibrosarcoma

Connettivo fibroso Mixoma Mixosarcoma

embrionale Condroma Condrosarcoma

Connettivo cartilagineo Osteoma Osteosarcoma

Connettivo osseo Lipoma Liposarcoma

Connettivo adiposo Meiomioma Leiomiosarcoma

Tessuto muscolare liscio Rabdomioma Rabdomiosarcoma

Tessuto muscolare striato Angioma Angiosarcoma

Tessuto vascolare Sarcomi anaplastici

Tutti i tipi di tessuto Sarcoma rotondocellulare

connettivo Sarcoma fusocellulare

Sarcoma pleomorfo

Sarcomi blastici o differeziati tessuto di origine

Sarcomi anaplastici o indifferenziatidefiniti a seconda della forma

Tessuto muscolare

- Tumori del tessuto muscolare

Muscolo striato Rabdomioma (raro) Rabdomiosarcoma

Muscolo liscio Leiomioma Leiomiosarcoma

Tumori del sistema melanoforo: nei controllo consigliato in caso di melanoma

- esportazione chirurgica.

Tumori del sistema nervoso: non formano metastasi perché non riescono a

- superare la barriera ematoencefalica. Difficilmente si può intervenire

chirurgicamente. Esistono tre gruppi di tumori del sistema nervoso:

Tumori degli elementi neuroepiteliali

o Tumori delle guaine

o Tumori delle meningi

o

64 Tumori di origine embrionale e placentare

- Teratomi (numerosi tipi cellulari derivati da tutti e 3 i foglietti embrionali)

Cellule totipotenti teratoma maturo, cisti dermoide Teratocarcinoma

Placenta mola vescicolare carionepitelioma

Teratoma: insorge preferenzialmente nell’ovaio e nel testicolo. È una

neoformazione complessa, avente origine da cellule indifferenziate, di derivazione

embrionale, ancora in possesso della capacità di evolvere verso la formazione di

tessuti diversi da quelli dell’organo in cui si sviluppano.

Ovaio spesso come cisti contenete tessuti molto differenziati (cisti dermoide). Nella

cisti dermoide si possono trovare abbozzi d’organo, per esempio, pelle e annessi

cutanei (peli, ghiandole sebacee), denti, tessuto nervoso, fasci muscolari epitelio

respiratorio ecc.

Testicolo spesso maligno.

Plasmocitoma

Il plasmocitoma deriva dalla proliferazione di un singolo clone di cellule neoplastiche di

natura B linfocitaria, differenziate in senso plasmacellule. C’è un eccesso di

immunoglobuline.

Stadiazione dei tumori

Stadiare un tumore significa definire alcuni parametri necessari a dare indicazioni sia

prognostiche che terapeutiche.

Un metodo di stadiazione comunemente utilizzato è il TNM nel quale i parametri sono:

L’estensione del tumore

1. La presenza di linfonodi infiltrati

2. La presenza di metastasi a distanza

3.

Sistema di classificazione TNM

T=tumore. Si riferisce al tumore primario. Il numero che lo accompagna denota la

grandezza del tumore e la sua estensione locale. Il numero varia a seconda della sede.

N=nodi. Si riferisce al numero delle linfo-ghiandole interessate; un numero elevato denota

un grado più elevato di interessamento.

M=metastasi. Si riferisce all’estensione di metastasi a distanza.

Per esempio, la stadiazione TNM

Del carcinoma della mammella è:

T0=mammella non presenta tumori

T1= lesione di diametro <2cm

T2= lesione di 2-5 cm

T3= la cute e/o la parete toracica sono state invase

N0=nessun linfonodo ascellare è interessato

N1=sono interessati linfonodi mobili.

N2= sono interessati linfonodi fissi.

M0=nessuna metastasi

M1=sono dimostrabili metastasi

MX metastasi sospette

Gradazione

È la valutazione del livello di gravità dei tumori maligni, effettuata all’esame istologico sulla

base di determinate caratteristiche citologiche..

G1: tumore costituito da cellule molto differenziate

G2: tumore costituito da cellule mediamente differenziate

G3: tumore costituito da cellule poco differenziate

65

G4: tumore costituito da cellule indifferenziate

G5: tumore costituito da cellule il cui stato di differenziazione non è ben definito

Stadiazione: combinazione sistema TNM e gradazione

Stadio 0= carcinoma in situ

La diagnosi del tumore: citodiagnostica

Se il tumore è facilmente raggiungibile si può eseguire un prelievo bioptico ed effettuare

un esame istologico (espettorato: polmone; sedimento urinario: vescica)

Neoplasie collo dell’utero si effettua il pap-test.

Displasia: termine impreciso ma pratico per indicare alterazioni cellulari troppo avanzate

per essere un’iperplasia e troppo poco per essere una neoplasia.

Carcinoma in situ: fenomeno per cui un epitelio di rivestimento è stato rimpiantato da uno

strato di cellule maligne, ma con confini istologici ancora rispettati.

Sopravvivenza

La sopravvivenza a 5 anni dopo la diagnosi variano assai a seconda del tipo di neoplasia.

Indicatori biochimici della presenza di un tumore: markers tumorali

La loro principale utilità è nel confermare la diagnosi. Aiutano a valutare la risposta alla

terapia. Individuano recidive durante il follow-up.

Basi biomolecolari della cancerogenesi

Danni generici non letali sono alla base del processo di cancerogenesi. Queste mutazioni

possono essere acquisite per l’azione di agenti ambientali quali:

66 Sostanze chimiche

1. Radiazioni

2. Virus

3. Ereditari nella linea germinale

4.

Le mutazioni tumorali solitamente interessano:

Geni che controllano la nascita (ciclo cellulare)

- Morte (apoptosi)

-

Oncogene acceleratore. Quantità anormali di proteine cellulari che presiedono

positivamente ai meccanismi di moltiplicazione cellulare.

Cellule che obbediscono a ordini sbagliati.

Oncosoppressorefreno. Mancata sintesi di proteine, che viceversa esercitano una

funzione di freno sulla moltiplicazione cellulare.

Nei mammiferi, uomo compreso, sono presenti sequenze genomiche quasi identiche a

geni virali noti come oncogeni virali: i protooncogeni.

Protooncogeni

Inizialmente definiti omologhi cellulari di oncogeni virali. Ora si sa che costituiscono una

famiglia di geni, altamente conservati lungo la scala evolutiva, che codificano le proteine

coinvolte nei meccanismi fondamentali del ciclo cellulare.

Quando sono attivati in modo sregolato diventano oncogeni.

Oncogeni

Gli oncogeni sono, quindi, dei protooncogeni modificati da mutazioni provocate da agenti

esogeni (chimici, fisici e virali).

Protooncogene geni cellulari che promuovono i normali processi di crescita e

differenziamento.

Oncogenesono quei geni mutati, che con un guadagno della funzione da essi espletata,

concorrono allo sviluppo di tumori.

Esempio: K-ras che dopo mutazione diventa K-ras (V12G)

Protooncogeni

Circa la normale funzione degli oncogeni cellulari (proto-oncogeni)

Si possono distinguere 4 classi principali:

Fattori di crescita

1. Recettori per fattori di crescita

2. Proteine coinvolte nella traduzione del segnale

3. Proteine che regolano la trascrizione nucleare

4.

Processo di proliferazione cellulare

Legame tra il fattore di crescita e il suo specifico recettore sulla membrana cellulare

- Attivazione di proteine di trasduzione del segnale

- Trasmissione del segnale trasdotto al nucleo

- Induzione e attivazione dei fattori nucleari per la trascrizione del DNA

- Entrata e progressione della cellula nel ciclo cellulare. Divisione cellulare

-

I protooncogeni sono normalmente deputati al controllo della proliferazione e

differenziazione cellulare (processi alterati nei tumori).

Es. recettori per fattori di crescita

I recettori per fattori di crescita sono proteine transmembrana costituite da una

componente esterna che lega il ligando e da un dominio citoplasmatico ad azione

“tirosinchinasica”. In condizioni normali, l’attività chinasica dei recettori viene attivata in

maniera transitoria dal legame con lo specifico fattore di crescita.

Le versioni di questi recettori codificate dagli oncogeni sono invece caratterizzate da un

persistente stato di attivazione, anche in presenza del legame con il fattore di crescita.

Trasmetto no segnali positivi per la proliferazione cellulare.

67

Come vengono attivati gli oncogeni?

Meccanismi di attivazione degli oncogeni

Mutazione puntiforme o altre mutazioni: la proteina è alterata qualitativamente

1. Amplificazione genica: la proteina è qualitativamente normale, ma

2. quantitativamente anormale.

Riarrangiamento cromosomico. Formazione di proteine di fusione

3.

Il protooncogene si colloca in vicinanza delle sequenze regolatrici di geni perennemente

attivati.

Traslocazioni del gene c-myc si verifica nel linfoma di Burkitt, un tumore delle

cellule B.

La traslocazione del cromosoma 8q24 al cromosoma 14q32 porta c-myc vicino al gene

che codifica per la catena pesante delle immunoglobuline.

In questi casi la traslocazione porta ad una continua stimolazione del gene c-myc da parte

degli enhancers posti vicino ai geni per le immunoglobuline.

Riarrangiamento cromosomico

Il protooncogene può fondersi con un altro gene formando un gene ibrido che codifica per

una proteina attiva nella sua funzione.

Un tumore risulta da mutazioni attivanti in geni chiave denominati oncogeni.

I geni oncosoppressori

68 Freno alla proliferazione

- Regolazione della crescita cellulare e non proveniente da tumore.

- La loro perdita è un evento chiave in molti tumori.

-

Oncosoppressori: geni che codificano per proteine che fungono da regolatori negativa

nella proliferazione cellulare.

Meccanismi di inattivazione degli oncosoppressori.

Mutazione inattivante (prodotto codificato inattivo)

Mutazione del

Oncosoppressore Delezione genica (non c’è prodotto)

Perdita di funzione

Geni oncosoppressori

Geni recessivi è necessario che entrambe le due coppie alleliche siano mutate.

Normali: prevenzione

1 mutazione (portatore suscettibile)

2 mutazioni (tumore)

Il gene p53 è anche chiamato il guardiano del genoma.

Topi knockout per p53 presentano in età adulta un’elevata incidenza di tumori. Alcuni

soggetti ereditano un allele p53 mutato (sindrome Li-Fraumeni) e possono sviluppare

numerosi tipi di neoplasie.

La proteine p53 è localizzata nel nucleo ed entra in gioco come freno d’emergenza

quando il DNA è danneggiato da radiazioni ionizzanti, raggi UV o sostanze chimiche.

Ciclo cellulare

Funzione di inibire la progressione del ciclo cellulare finché il DNA è danneggiato se il

danno persiste induce la sintesi di un modulatore per-apoptotico bax.

Tutte le cellule dopo una divisione (M), seguono un ciclo attraversando diverse fasi.

L’insieme di queste fasi prende il nome di interfase.

69 G1: accrescimento, sintesi proteica,

produzione di sostanze

S: duplicazione DNA

G2: sintesi delle diverse strutture che

verranno ripartite tra le due cellule figlie

Nelle fasi G1, G2 ed M si trovano interposti i così detti punti di restrizione dove si può

verificare un arresto del ciclo.

Controllo della progressione del ciclo cellulare

L’ordinata progressione delle cellule attraverso le diverse fasi del ciclo cellulare è diretta

dalle: Cicline

- Dalle chinasi ciclino-dipendenti (CDK)

- E dai loro inibitori (INK4 e CIP/KIP)

-

Le cicline, vengono sintetizzate durante specifiche fasi e la loro funzione è quella di

attivare le CDK.

Le CDK invece sono espresse durante tutto il ciclo cellulare (attivano proteine).

Cicline rendono le CDK capaci di fosforilare determinati substrati che vengono a loro volta

a seconda dei casi, attivati o inattivati.

Regolatori principali

Cicline (cyc)

- Chinasi cicline-dipendenti (Cdk)

- Ninibitori delle Cdk (Cki)

-

In molti tumori si ha un’eccessiva formazione di ciclina D.

Esempio dell’oncogene RB nel controllo della

progressione del ciclo.

Rb codifica la proteine 18s, ha la funzione di

bloccare l’avanzamento del ciclo. Quando poco

fosforilato lega un fattore di trascrizione

impedendone la funzione.

Fosforilazione di Rb tramite complesso

1. ciclina-CDK

Distacco del fattore di trascrizione E2F

2. Che può arrivare al nucleo unendosi al fattore

3. DP-1 e svolgere la sua funzione.

La degradazione del ciclo cellulare nelle cellule

neoplastiche

70

nella cellula tumorale si può verificare la delezione o mutazione del gene Rb o ne viene

impedito il legame con il fattore E2F.

mancanza della proteine p105 (oncosoppressore)

E2F Oppure ipersecrezione E2F Libero

Stimolo alla proliferazione

Fenotipo maligno

Mancata differenziazione (anaplasia)

1) Crescita rapida

2) Aumento numero mitosi

Aumento del glicogeno intracellulare

Caratteristiche bizzarre

3) Atipiaaggressività

Dimensioni e forma anormale

Rapporto nucleo citoplasma invertito

La cellula tumorale è simile alla cellula immatura di tipo embrionale

Comportamento in coltura

Perdita dell’inibizione da contatto

- Diminuzione necessaria dei fattori di crescita

- Immortalità

-

Immortalizzazione delle cellula neoplastica

Ruoli differenti dei telomeri e della teleomerasi nello sviluppo del cancro.

Nelle cellule normali, ciascuna divisione mitotica comporta la perdita di telomeri (sequenze

nucleotidiche presenti nell’estremità terminali dei cromosomi).

Si verifica un progressivo accorciamento dei telomeri che non possono essere ricostruiti a

causa della mancata e scarsa espressione dell’enzima teleomerasi. La conseguenza è

che le cellule normali perdono la capacità di replicarsi ulteriormente e vanno incontro a

fenomeni di invecchiamento, che precedono la morte quando i telomeri si sono esauriti.

L’immortalizzazione delle cellule tumorali interviene perché in esse si verifica

l’iperrepressione del gene che codifica per l’enzima teleomerasi. Questo fenomeno fa si

che in esse si attui la sintesi dell’estremità telomeriche con la conseguenza dell’acquisto

della capacità di continuare indefinitivamente l’attività mitotica.

Cellula tumorale acquisisce vari fenotipi

Angogenetico

- Invasivo

- Metastatico

-

Fenotipo angiogenetico

È la capacità di un tumore di stimolare la formazione di nuovi vasi.

Funzioni:

Apportare nutrienti e ossigeno

- Favorire l’ingresso nel circolo

-

Formazione di nuovi vasi

Le cellule endoteliali normalmente quiescenti sono “risvegliate” da fattori

1) angiogenici

71 Degradazione proteolitica della membrana basale, migrazione delle cellule

2) endoteliali nella matrice interstiziale e loro proliferazione

Organizzazione delle cellule a formare strutture tubulari, maturazione funzionale

3) dell’endotelio e passaggio di flusso sanguigno

Lo stimolo che induce la comparsa del fenotipo angiogenetico è dato dall’ipossia, che

provoca una risposta cellulare consistente nella stimolazione alla trascrizione di geni che

cosdificano per alcune proteinchinasi, le quali tramite alcuni fattori di trascrizione, attivano i

promotori di geni che codificano per fattori angiogenetici.

L’attività dei fattori angiogenetici è modulata da altre molecole definite nel loro insieme

fattori antiangiogenetici tra i quali si ricordano l’endostatine e l’angiostatina.

Perché terapia anti-angiogenica?

Le cellule endoteliali sono geneticamente stabili e non sviluppano resistenza ai

- farmaci

Le cellule endoteliali sono molto meno numerose delle cellule tumorali

- Le terapia anti-angiogeniche possono essere combinate con le altre terapie anti-

- tumorali (chimioterapia, radioterapia ecc)

Effetti collaterali molto trascurabili

-

Fenotipo invasivo

I fattori responsabili dell’invasività neoplastica sono:

Modificazioni dell’adesività cellulare

- Sintesi e rilascio di enzimi proteolitici

- Locomozione neoplastica

-

Invasività

La resistenza di una cellula nel tessuto di origine dipende dal riconoscimento e dal

contatto cellula-cellula mediato dalle molecole di adesione.

La malignità di un tumore si misura con l’efficienza con la quale tale regola viene elusa e

con l’abilità della cellula di “partire” staccandosi dalle sorelle.

La cellula neoplastica diviene invasiva quando:

Abbandona la massa tumorale

- Passa l’endotelio vasale

-

Le tappe attraverso le quali le cellule neoplastiche invadono i tessuti vicini possono essere

descritte nella maniera seguente:

Modificazioni dell’adesività cellulare:

1) Ridotta adesività omotipica a causa di ridotta o mancata sintesi di caderine.

a. La loro perdita favorisce il fenotipo maligno con invasione locale o metastasi.

Aumentata adesività eterotipica integrine

b.

Una volta staccate le cellule tumorali secernono degli enzimi che digeriscono il tessuto

connettivo circostante, spianando così la strada all’invasione negli altri organi del corpo.

La cellula neoplastica secerne enzimi litici capaci di degradare la matrice extracellulare:

Metalloproteasi

- Collagenasi

- Sintesi e rilascio di enzimi proteolitici: le cellule tumorali sintetizzano e rilasciano

2) un eccesso di enzimi proteolitici, tra i quali risultano molto attivi quelli definiti

metalloproteasi. Questi enzimi degradano i costituenti della sostanza fondamentale

del connettivo, facilitando in tal modo l’avanzata delle cellule tumorali. L’attività delle

proteasi è favorita dall’ambiente acido prodotto dalle cellule tumorali che

metabolizzano per via glicolitica il glucosio producendo un eccesso di acido lattico,

che causa un abbassamento del pH dell’ambiente.

Locomozione delle cellule neoplastiche: è un processo attivo che dipende da

3) contrazioni periodiche della membrana basale della cellula tumorale. (pseudopodi)

A questo punto la cellula è pronta per:

72 Penetrare nei vasi

- Eludere la sorveglianza immunitaria

- Uscire dai vasi

- Aderire alla parete endoteliale

- Arrestarsi negli organi a distanza

-

La metastasi è un processo inefficiente.

I modelli sperimentali, l’iniezione di milioni di cellule cancerose provoca un numero irrisorio

di nuovi tumori. Pochissime delle cellule che si staccano dalla massa riusciranno a

raggiungere i tessuti a distanza.

Quali ostacoli incontrerà?

Verrà attaccata da anticorpi e complemento

1. Verrà schiacciata nei capillari polmonari

2. Morirà vittima dell’ossigeno tossico

3. Verrà schiacciata nei capillari sistemici

4.

Definizione di metastasi

Autotrapianto spontaneo di cellule neoplastiche che, distaccatesi dal tumore primitivo,

raggiungono un’altra sede, dando origina a un tumore secondario.

Fenotipo metastatico

Una cellula tumorale che è in grado di compiere tutte le tappe della metastatizzazione

acquisisce il fenotipo metastatico.

Potersi distaccare

1. Potere invadere

2. Sopravvivere al sangue

3. Arrestarsi

4.

Poter aderire

Fuoriuscire dal punto di arresto

5. Moltiplicarsi ed invadere i tessuti

6.

Le vie di metastasi

Linfatica

- Ematica

- Per contiguità

- Per caduta

- Canalicolare

-

Metastasi via linfatica

È prevalentemente seguita dalle cellule dei tumori maligni epiteliali. Le cellule si arrestano

nei linfonodi, prima stazione di arresto.

Ex. Tumore alla mammella

Metastasi per via ematica

È seguita prevalentemente dalle cellule dei sarcomi e in seconda istanza dalle cellule di

diversi carcinomi. Cellule cancerose circolanti si fermano preferenzialmente nei primi letti

capillari che incontrano e da qui in seguito penetrano nel connettivo di un organo dive

colonizzano e danno luogo allo sviluppo della metastasi.

Riassumendo:

Entrata nei vasi

1. Adesione ai vasi sanguigni

2. Fuoriuscita dai vasi e migrazione

3.

Le principali sedi della metastasi per via ematica sono: cervello e liquido cerebrospinale,

polmoni, fegato, surreni e ossa.

Metastasi per via transcelomatica

73

È seguita da cellule di tumori insorti in organi contenuti nelle cavità celomatiche

dell’organismo quali pleure, peritoneo e pericardio.

Per osservare la presenza di cellule tumorali in questo caso si effettua un’indagine

citologica mediante aspirazione del liquido:

Pleurico

- Peritoneale (ascite)

-

Il tumore del cuore e del pericardio sono molto rari.

Metastasi per contiguità

Diretta a fegato, pancreas, colon trasverso e mesocolon.

Metastasi per caduta

Il coinvolgimento diretto della sierosa gastrica induce l’impianto delle cellule neoplastiche

sul peritoneo (carcinosi peritoneale) e la caduta nello scavo pelvico (metastasi ovariche-

tumore di Krukenberg)

Metastasi per via canicolare

È seguita da cellule di tumori insorti in ghiandole a secrezione esterna, che sono fornite di

un dotto escretore, come avviene nel caso dei tumori renali che, attraverso l’uretere

metastatizzano la vescica.

Tumori che specificatamente metastatizzano in determinati organi

Tumore primario Specifiche locazioni metastatiche

Carcinoma renale Polmoni, surreni

Carcinoma dalla prostata Scheletro

Microcitoma Encefalo, fegato, midollo osseo

Melanoma cutaneo Fegato, encefalo

Melanoma oculare Fegato

Neuroblastoma Fegato, surreni

Carcinoma mammella Scheletro, encefalo, surreni, polmoni,

fegato

Carcinoma follicolare della tiroide Scheletro, polmoni

I fatti sono:

Gli organi bersagliati delle metastasi sono spesso sempre gli stessi

1. I reni, che ricevono il 25% della gittata cardiaca, sono raramente sede di metastasi

2. Il miocardio, con tutto il sangue che riceve non è quasi mai sede di metastasi

3. Non sempre le metastasi seguono “regole anatomiche”

4.

Quindi i tumori hanno strane preferenze d’organo non sempre spiegabili su base

anatomica.

Esempio del contadino che semina.

Teoria postulata nel 1889 dal Dr. Stephen Paget: “seed and soil”

La cellula metastatica (the seed) necessita di un appropriato microambiente (the soil) per

crescere e svilupparsi in un’altra regione diversa da quella di origine.

Si formano metastasi solo quando seed e soil sono compatibili.

Se una metastasi crescerà o meno in un tessuto dipende da:

Chemochine

- Citochine

- Fattori di crescita

- Recettori

-

Riassumendo:

Tumore primario fenotipo maligno

1.

74 Invasione fenotipo invasivo

2. Angiogenesi fenotipo oncogenico

3. Entrata nei vasi

4. Adesione ai vasi sanguigni

5. Fuoriuscita dai vasi e migrazione

6. Micrometastasi

7. Metastasi fenotipo metastatico

8.

Cosa causa il cancro?

Il cancro è causato da alterazioni o mutazioni nel codice genetico

1. Può essere indotto nelle cellule somatiche da:

2. Carcinogenici chimici

o Radiazioni

o Virus

o

Ereditarietà il 5%

3.

La cancerogenesi chimica

Si definisce cancerogeno chimico un agente chimico la cui somministrazione induce

tumori in animali da esperimento.

Cancerogeni chimici tossici di somministrazione

Dose soglia: quantità minima di cancerogeno necessaria per la comparsa di neoplasia.

Dose soglia può essere frazionata dose giornaliera x tempo= dose soglia

periodo di latenza: lasso di tempo tra l’inizio della somministrazione e il raggiungimento

della dose soglia.

quanto più bassa è la dose giornaliera tanto maggiore sarà il tempo di latenza.

Cancerogenesi chimica

Lo sviluppo del tumore riconosce varie fasi:

Fase con lesioni preneoplastiche reversibili

1. Periodo di latenza

2. Acquisizione delle atipie neoplastiche vere e proprie

3. Acquisizione dell’invasività e della capacità a metastatizzare

4.

Queste caratteristiche possono essere riprodotte in laboratorio.

La produzione di un tumore avviene in tre tappe evolutive

Iniziazione e promozione, seguite da un discontinuo, ma inarrestabile aumento della

malignità chiamato progressione.

Iniziazione cellula somatica normale trasformata in cellula neoplastica latente però

4. ancora priva di autonomia replicativa.

Promozione ulteriori danni genomici. La cellula iniziata comincia a moltiplicarsi.

5. Progressioneinarrestabile aumento della malignità.

6.

Cancerogenesi chimica

Esempio 1

Azione di un cancerogeno ad esempio spennellatura della cute con del catrame

1. Comparsa delle lesioni preneoplastiche

2. Fase di iniziazione: lesioni di tipo iperplastico, necrotico-degenerative reversibili

3. Alla sospensione del trattamento si osserva la scomparsa delle lesioni

preneoplastiche; se la dose soglia è inferiore non provoca tumore, ma con

aggiunta di piccola quantità residua c’è tumore.

Fase di latenza: tale latenza può durare decine di anni

4.

Esempio 2

Fase di latenza: spontaneamente dopo il tempo di latenza può insorgere il tumore.

1. Il tempo di latenza può essere notevolmente ridotto applicando all’animale delle

sostanze irritanti, non cancerogene (promoventi).

75 Fase di promozione: col passare del tempo il tumore acquisisce caratteristiche di

2. malignità, invasività, capacità di metastatizzare, induzione della cachessia

neoplastica nell’animale.

Fase di progressione

3.

Alcuni composti chimici provocano comparsa di tumore solo se trattati in precedenza con

un agente promovente.

Schema di Risultato Interpretazione del risultato

trattamento

I Assenza di Il trattamento con il solo iniziante non induce

tumore comparsa di tumore.

P+P+P+P+P+P+P+P Assenza di Il trattamento col solo agente promovente, anche

+P+P tumore se lungamente ripetuto, non induce la comparsa

di tumore.

I+P+P+P+P+P+P Comparsa del Il trattamento con l’agente iniziante e quello con

tumore l’agente promovente determina la comparsa di

tumore

I Comparsa del Se tra il trattamento con l’agente iniziante e

P+P+P tumore quello con l’agente promovente intercorre molto

tempo si ha costantemente comparsa di tumore

PPPPPP+I Assenza di Se il trattamento con l’agente promovente

tumore precede quello con l’agente iniziante non si ha

comparsa di tumore.

I+P+P+P+P Assenza di Se dopo il trattamento con l’agente iniziante, si fa

tumore trascorrere molto tempo tra l’una e l’altra

applicazione dell’agente promovente, non si ha

comparsa di tumore, indice della reversibilità del

danno indotto dagli agenti promoventi.

76

Fase di iniziazione

Iniziazione: la cellula iniziata subisce una mutazione a livello di un oncogene che non dà

effetto fenotipico in quanto tale gene non è utilizzato dalla cellula quiescente.

Gli inizianti possono essere distinti in due categorie:

Cancerogeni diretti: sono genotossici, ossia in grado di interagire direttamente con il

- DNA

Cancerogeni indotti (procancerogeni)

-

Meccanismo d’azione degli inizianti: cancerogeni diretti

L’interazione avviene maggiormente nelle cellule degli epiteli di rivestimento (tratto gastro-

intestinale, albero respiratorio) dove i cancerogeni diretti sono assorbiti.

Tali epiteli sono costituiti da cellule labili, per cui l’effetto dei cancerogeni diretti viene

enormemente limitato dalla continua e fisiologica perdita di cellule eventualmente

trasformate.

Inoltre in virtù della loro idrofilicità, i cancerogeni diretti vengono rapidamente eliminati

dagli apparati escretori.

Meccanismo d’azione degli inizianti: cancerogeno indiretto

Attivazione dei procancerogeni

Cancerogeno indiretto: incapace di legare DNA perché povero di gruppi elettrofili per

causare tumore devono essere attivati nell’organismo (fegato vescica).

Modificati e resi idrosolubili dagli organi preposti alla trasformazione di sostanze esogene

che rendono queste sostanze compatibili con i meccanismi di escrezione (urine, feci,

sudore).

Meccanismo di azione degli inizianti

Nelle diverse basi azotate esistono gruppi chimici particolarmente vulnerabili all’azione

degli agenti inizianti.

Tali gruppi corrispondono alle zone di parziale carica negativa.

Generalmente gli iniziati sono molecole idrofiliche, non cariche positive distribuite sulla loro

superficie.

Gli iniziati legano direttamente le zone a parziale carica negativa del DNA.

Tali interazioni determinano modificazioni strutturali delle basi azotate che possono

determinare distorsioni della doppia elica ed appaiamenti errati nel corso della

duplicazione del DNA.

Fase di promozione

Processo mediante il quale, a partire da una cellula già iniziata, si sviluppa una neoplasia.

Promozione: l’agente promovente agisce su tutte le cellule (normali e iniziate) risvegliando

l’oncogene sia sano che mutato e determinando proliferazione cellulare di entrambi i tipi

cellulari.

Promovente come agente iperplastico

Le sostanze responsabili di tale evento, i promoventi, non sono cancerogeni se

somministrati separatamente dall’iniziante.

Non interagiscono con il DNA (non sono mutageni).

L’azione dei promoventi è. Entro certi limiti, reversibile e si manifesta solo sopra una certa

dose soglia.

In ultima analisi, l’evento determinato dal promovente che scatena la trasformazione

cellulare e quindi lo sviluppo della neoplasia è l’induzione di un’intensa proliferazione

cellulare (promovente con agente iperplastico).

Fase di progressione

Nella fase di progressione le cellule tumorali benigne accumulano altre mutazioni

genetiche che ne alterano il fenotipo.

77

Tali alterazioni determinano l’acquisizione del fenotipo maligno.

Tale fenotipo consiste ad esempio nell’acquisizione della capacità metastatica, alterazione

del metabolismo energetico.

Sulla base dell’induzione di tumori negli animali si capì: che la formazione di un tumore è

sempre un processo multifasico:

Iniziazione

- Promozione

- Progressione

-

Il dr. Berenblum aveva intuito che la comparsa di tumori è l’evento terminale di due

alterazioni distinte, una definitiva iniziazione evocata dal trattamento con il cancerogeno in

dose subliminale, l’altra definita promozione indotta dalla dose residua.

Cancerogenesi chimica fisica e virale hanno la stessa patogenesi

L’iniziante determina un danno al DNA

Mutazione

Riparazione (nessun effetto fenotipico)

Non riparata ma a carico di geni inutilizzati nella

cellula (nessun effetto fenotipico)

Oppure Non riparata ma a carico di geni indispensabili alla vita cellulare

(morte della cellula ma nessune effetto fenotipico a livello Molto corto, se

Mutazione le cellule iniziate

vengono

Molto esposte ad

lungo, se agenti

si Non riparata a carico di protoncogeni promoventi.

attendono

eventi

78

spontanei Generalmente non da effetti fenotipici immediati (tempo di latenza)

Attivazione dell’oncogene alterato

Proliferazione incontrollata (trasformazione neoplastica)

riassumendo

Rischio oncogeno occupazionale

Evidenza che alcune attività lavorative possono costituire un fattore di rischio per lo

sviluppo di tumori.

Ad esempio fuligine e catrame.

In campo occupazionale ci sono anche dei fattori di rischio dati da agenti chimici quali:

79

Rischio oncogeno ambientale

Deriva dall’inquinamento da prodotti industriali ed interessa l’atmosfera, le acque, il suolo

e, quindi, indirettamente i prodotti alimentari.

Ad esempio lo smog.

Rischio oncogeno iatrogeno (da farmaci)

Alcuni farmaci posseggono attività oncogena quali ad esempio i citostatici, considerati

oncogeni per il loro meccanismo di azione infatti essi, agiscono selettivamente sul DNA,

bloccano la respirazione delle cellule tumorali o innescano in essi meccanismi di morte

cellulare programmata.

In presenza di un farmaco potenzialmente cancerogeno si rende necessaria l’accurata

analisi di bilancio rischio/beneficio.

Rischio oncogeno alimentare

Può essere di 3 tipi:

80 qualitativo: per la presenza negli alimenti di composti ad azione cancerogena

- diretta o indiretta.

Quantitativo: legato soprattutto all’iperalimentazione. In quanto l’obesità, che

- consegue a qualsiasi tipo di iperalimentazione, ma soprattutto a quella ricca di

grassi di origine animale, è risultata correlabile alla maggiore incidenza di tumori ed,

in particolare nelle donne, a quella del carcinoma della mammella.

Accidentale: per la presenza negli alimenti di contaminanti derivati da

- inquinamento ambientale.

Rischio oncogeno voluttuario

Legato soprattutto al fumo, con insorgenza di tumori soprattutto a carico dell’apparato

respiratorio, e all’alcol, ad esempio carcinoma esofageo.

Cellula nomale Il cancerogeno reagisce con il DNA modificandolo

Fissazione del danno de cancerogeno

Trasformazione neoplastica-iniziazione

Cellula neoplastica iniziata

Promozione

Moltiplicazione di cellule iniziate da un cancerogeno

Progressione

Acquisizione di ulteriori alterazioni genetiche

Neoplasia

Tabagismo

E’ responsabile del 40% dei tumori nell’uomo e del 20% nella donna. Il rischio rimane

maggiore fino a 20 anni dopo l’astensione.

Patogenesi dei tumori fumo correlati:

Flogosi cronica (BPCO, esofagite…)

• Aumento proliferazione cellulare

• Aumento produzione radicali liberi

• Riduzione antiossidanti

• Presenza di carcinogeni

Cancerogenesi da agenti fisici

Tra gli agenti fisici, responsabili dell’insorgenza di tumori, le radiazioni sono quelli che

assumono la maggiore importanza. Molte indagini epidemiologiche hanno dimostrato che

le radiazioni eccitanti (ultraviolette), di origine solare o artificiale, giocano un ruolo

importante nell’eziopatogenesi dei tumori cutanei (carcinomi e melanomi).

Il potere cancerogeno delle radiazioni eccitanti è legato alla loro capacità di indurre

mutazioni nel DNA delle cellule bersaglio. Il danno del DNA si estrinseca principalmente

con la formazione di dimeri di basi azotate primidiniche.

Il sospetto che le radiazioni ionizzanti potessero provocare tumori sorse in seguito

all’osservazione che l’esposizione prolungata nel tempo ai raggi X costituiva una fonte di

81

rischio per la comparsa di tumori, in particolare leucemie e linfomi, ma anche tumori alla

mammella, al polmone, all’esofago e all’ovaio.

Il rischio oncogeno per l’uomo da radiazioni ionizzanti è determinato da:

motivi professionali (radiologi)

- motivi terapeutici o diagnostici

- esposizioni accidentali nei laboratori di centrali nucleari

- esposizione allo scoppio di ordigni atomici

-

Le alterazioni indotte dalle radiazioni ionizzanti nel DNA sono più gravi di quelle provocate

dalle radiazioni eccitanti.

Negli esseri umani esiste una gerarchia nella tendenza dei diversi tessuti a sviluppare

neoplasie indotte da radiazioni:

leucemie;

- carcinoma della tiroide;

- tumori della mammella, del polmone e delle ghiandole salivari;

- tumori della cute, delle ossa e del tratto gastrointestinale.

-

Perché?

Un tessuto in rapida proliferazione cellulare ha una maggiore sensibilità alle radiazioni e

ad altri agenti mutageni rispetto ad un tessuto a lenta proliferazione cellulare.

I tessuti a rapida riproduzione (o “cellule labili”): sistema ematopoietico (midollo osseo); le

cellule che compongono gli epiteli di rivestimento degli apparati gastro-intestinale e

respiratorio.

Cancerogenesi virale

I virus oncogeni si dividono in 2 grossi gruppi; quelli che hanno il genoma costituito da

DNA (OncoDNA virus) e quelli il cui genoma è costituito da RNA (retrovirus).

La cancerogenesi virale è un processo a colpo unico nel senso che basta la penetrazione

di un solo di virione nella cellula perché si abbia la trasformazione neoplastica.

Essa è costantemente associata alla integrazione delle genoma virale nel genoma

cellulare e alla sua persistenza funzionale in esso (mutagenesi inserzionale).

ONCODNAVIRUS. Le cellule rispondono in due maniere diverse per cui sono

A) classificate in:

le cellule permissive replicano il virus e subiscono l’effetto citopatogeno, in

- conseguenza del quale essi muoiono nel momento in cui rilasciano i virioni di nuova

sintesi. E se non diventano mai cellule tumorali.

Le cellule non permissive non replicano il virus infettante e subiscono la

- trasformazione neoplastica in quanto:

Le sequenze regolatrici (promoter) dei geni virali si collocano in prossimità di

o protooncogeni cellulari che vengono conseguentemente attivati.

I geni virali espressi codificano per proteine che stimolano i fenomeni di

o proliferazione cellulare.

Il processo d’inserzione causa di mutazioni (mutagenesi inserzionale) su

o oncogeni e geni oncosoppressori che vengono attivati e inibiti.

Tra i diversi virus umani a DNA re sono di particolare importanza quando implicati

nell’insorgenza di neoplasie nell’uomo:

il virus di Epstein-Barr (EBV)associato alla comparsa del linfoma di Burkitt e del

1) carcinoma naso faringeo;

i papillomavirus umani (HPV), di cui diversi ceppi sono associati a carcinomi della

2) regione anogenitale;

il virus dell’epatite B (HBV), agente eziologico dell’epatite B, che culmina

3) frequentemente con la comparsa del carcinoma epatico.

RETROVIRUS. E retro di russe sono agenti e psicologici di numerosi tipi di tumore

B) in molte specie animali. Essi si distinguono in:

82 trasformanti acuti, e inducono rapida comparsa di tumori negli animali e

- trasformazioni neoplastica di cellule normali in coltura e sono portatori di oncogeni.

Trasformanti lenti, e sono privi di oncogeni e contengono il promoter e gli

- enhancer.

La trasformazioni neoplastica indotta dai retrovirus trasformanti lenti è essenzialmente

legata alla incorporazioni delle loro genoma in prossimità di un protooncogene che viene

attivato dagli sequenze regolatrici di un gene virale.

Malattie che colpiscono le arterie Arteriosclerosi

(indurimento delle arterie)

Malattie delle arterie di Progressiva e diffusa Inspessimento e

grosso e medio calibro, calcificazione della tonaca indurimento delle

comincia nell’intima media delle grosse arterie piccole arterie e delle

placca intimale fibrosa (sclerosi) arteriole

Aterosclerosi Malattia di Monckeberg Ateriolosclerosi

• Arteriosclerosi: inspessimento indurimento e perdita di elasticità della parete

vasale delle arterie.

• Aterosclerosi: è un tipo importante di arteriosclerosi caratterizzato istologicamente

dalla formazione di ateromi o placche ateromatose.

Aterosclerosi

Malattia che colpisce prevalentemente le grandi e medie arterie. È un processo che inizia

già intorno al 10-14 anni. Diventa una malattia diffusa tra 40-60 anni.

Le lesioni avvengono soltanto in alcuni distretti: aorta, le coronarie e le arterie del sistema

cerebrale)

Gli ateromi sono preferenzialmente localizzati in corrispondenza di siti in cui la turbolenza

del flusso ematico è maggiore.

Distribuzione geografica definita

Tipica dei paesi progressiste perché è strettamente legata agli abitudini alimentari e la sua

incidenza aumenta con l’età.

In Europa e Nord America più della metà dei decessi è dovuta alle conseguenze di questo

processo patologico.

Incidenza molto bassa nei paesi orientali. Nelle tribù eschimesi malattie cardiovascolari

praticamente assenti.

L’aterosclerosi (AS) è una malattia delle larghe e medie arterie, tra le quali le più colpite

sono l’aorta, le coronarie e le arterie del sistema cerebrale.

Le manifestazioni cliniche principali sono quindi infarto miocardico e infarto cerebrale

(ictus).

L’AS causa inoltre una varietà di altre patologie meno gravi tra cui l’ischemia cardiaca

cronica, la gangrena agli arti inferiori, l’encefalopatia ischemica, aneurismi e stenosi

(aortica, renale).

83

Struttura parete arteriosa

Riconosce varie strati

3 lamine

Intima cellule endoteliali e lamina basale

- Media cellule muscolari lisce

- Avventiziafibroblasti tessuto fibroso

-

Tonaca intima

È l’unica barriera tra il sangue e i suoi componenti e i tessuti trombogeni sottostanti.

Fondamentale importanza integrata dell’endotelio un suo danno è responsabile dell’inizio

dell’aterogenesi.

È la tonaca più interna formata dall’endotelio che con la sua membrana basale poggia su

di un sottile strato di connettivo che si continua con una lamina di fibre elastiche a sua

volta a contatto con la tonaca media.

Tonaca media

Tonaca media o strato muscolare.

È composto da un’alternanza di strati di cellule muscolari lisce e di fibre elastiche. È poco

vascolarizzata l’ossigeno e i nutritivi necessari al lavoro muscolare arrivano per diffusione

dai vasi del avventizia. È responsabile della propagazione dell’impulso sistolico del cuore

aiutando la propulsione del sangue nel torrente circolatorio.

Con l’avanzare dell’età le fibre elastiche ci deteriorano e vengono sostituite da tessuto

fibroso.

In condizioni fisiologiche le cellule muscolari lisce regolano la vasocostrizione/dilatazione

dei vasi.

In corso di aterosclerosi essi possono differenziarsi, proliferare e migrare nell’intima

divenendo cellule miointimali, sono dotate di recettori per le LDL, fanno attività pino- e

fagocitosi e producono enzimi litici. Per tutti questi motivi esse sono considerarsi le

principali cause dell’aterosclerosi.

Tonaca avventizia

Tessuto connettivo contenenti fibroblasti fibre elastiche nervi e vasa vasorum, piccoli vasi

che penetrano non più di un terzo nel avventizia.

Le connessioni nervose sono numerose soprattutto nelle arterie di medio e piccolo calibro

dove giocano un ruolo nella vasodilatazione/costruzione dei vasi e quindi nella regolazione

autonoma del flusso sanguigno.

I capillari dell’avventizia sono responsabili dell’apporto trofico alla tunica media.

Lamina elastica esterna.

Ateroma

L’AS è causata dallo sviluppo delle ateroma una lesione delle arterie che appare come

una placca rialzata rispetto alla parete vasale interna (intima).

I protagonisti

L’aterosclerosi è un processo complesso comprendente numerosi tipi cellulari e molecole

infiammatorie:

Monociti

- Linfociti t

- Macrofagi

- Cellule endoteliali

- Cellule muscolari lisci

-

Evoluzione dell’ateroma

Le placche ateromasiche si sviluppano lentamente ed isidiosamente per molti anni. La

lesione complicata, risultato di 30-50 anni di sviluppo è, nella maggior parte ei casi

responsabile degli effetti clinici.

84

L’ateroma riconosce diversi stadi di sviluppo: la stria lipidica, la placca fibrosa e la lesione

complicata (emorragia, ulcerazione, formazione di trombi, embolia).

L’aterosclerosi si può considerare come una risposta infiammatoria della parete vascolare

dovuta a un danno dell’endotelio (disturbi emodinamici; ipercolesterolemia).

Infiltrazione di lipoproteine modificate.

Comparsa di goccioline lipidiche e di LDL.

Passaggio monociti:

Adesione dei monociti

1. Inizio emigrazione verso l’interno dell’intima.

2.

Cellule schiumose.

Emigrazione cellule muscolari lisce:

macrofagi si trasformano in cellule schiumose

1) emigrazione cellule muscolari lisce

2)

Striscia lipidica.

Presenza dei linfociti

Macrofagi e cellule muscolari lisce che hanno fagocitato grassi

Formazione di una cappa fibrosa.

Presenza di aree di necrosi con detriti cellulari

Deposizione di collageno, elastina, e altre proteine della matrice cellulare

Le cellule muscolari lisce formano un “tetto rinforzato”

Uno degli eventi chiave dell’aterosclerosi è l’ossidazione delle LDL.

Colesterolo-LDL ossidato:

• ha proprietà citotossiche che promuovono danno endoteliale

• ha attività chemotattica per i monociti

• lega i recettori scavenger dei macrofagi

L’ossidazione del colesterolo-LDL è indotta dai radicali liberi prodotti da: macrofagi, cellule

endoteliali e cellule muscolari.

Le ldl non vengono riconosciute dai recettori degli epatociti ma solo da recettori scavenger

presenti su magrofagi e cellule muscolari liscie deooe media.

In seguito alla fagocitosi dello x-ldl i macrofagi sono stimolati a produrre alcuni fattori

chemotattici che richiamano e stimolano la proliferazione delle fibrocellule muscolari liscie.

Gli endoteliociti esprimono molecole di adesione per i monociti che vengono arrestati e

quindi reclutati nel contesto della parete per la contemporanea presenza di un fattore

chemiotattico MCP-1.

Rottura della placca ateromatosaper cause emodinamiche o per l’attività litica dei

macrofagi la capsula che delimita il core lipidico può fissurarsi ed esporre al sangue

materiale fortemente trombogenico.

Questo causa la rapida formazione di un aggregato piastrinico e la deposizione di

fibrina che può portare anche ad una occlusione rapida del vaso.

Complicanze aterosclerosi

Calcificazioni

1. Sfiancamento dell’arteria ed emorragia

2. Ulcerazione dell’endotelio

3. Occlusione del vaso

4. Trombosi o embolia

5.

85

Complicanze

Le placche ateromasiche, soprattutto nelle prime fasi del loro sviluppo, si presentano

molto sparse e distanziate tra loro nei vasi.

Col progredire della malattia se ne formano un numero sempre maggiore e,

ingrandendosi, possono arrivare a coprire completamente intere porzioni di arterie.

Gli ateromi, aumentando di volume tendono a protrudere all’interno del lume vasale ed ad

alterare il normale flusso sanguigno.

Infine, l’ateroma può ulcerarsi, determinando lo sviluppo di un trombo in situ che può

impedire completamente il flusso ematico.

Embolo

Alternativamente i trombi (o frammenti di questi) possono essere rilasciati in circolo,

andando ad intasare vasi sanguigni a distanza e danneggiando i relativi organi.

Infine, aumentando il volume gli ateromi tendono ad invadere la tunica media indebolendo

la struttura dell’arteria causando il suo sfiancamento e predisponendola all’emorragia.

Complicanze dell’AS: il cervello

• Ictusischemia acuta

• Emorragia aneurisma e rottura

• Demenza ischemia cronica

Gli ictus sono causati dall’occlusione delle arterie cerebrali. Frequentemente traggono la

loro origine al di fuori della cavità cranica da emboli e trombosi del cuore, aorta, vasi

cerebrali o arterie vertebrali, favorite dalla presenza di ateromi.

Gli aneurismi aterosclerotici sono più comunemente causati da AS all’aorta basilare. La

conseguenza più comune dell’aneurisma cerebrale è l’emorragia intracranica.

Aneurisma: dilatazione localizzata di una arteria dovuta ad indebolimento della parete che

può rompersi

Complicanze dell’AS: aorta, arterie viscerali/periferiche

• Stenosi aortica

• Aneurismarottura emorragia (morte)

• Occlusionegangrena (claudicatio intermittens)

Complicanze dell’AS: il cuore

• Ischemia intermittente: angina pectoris

• Ischemia cronica: fibrosi del miocardio, cardiopatie

• Ischemia cronica: infarto del miocardio

Complicanze dell’AS: il rene

AS intrarenale ipertensione renale insufficienza renale

Stenosi extrarenale ipertensione renale, uremia

Fattori di rischio per l’aterosclerosi -

Fattori irreversibili: Fattori reversibili:

Età Stess

- -

Sesso Fumo sigaretta

- -

Patologie pregresse (diabete) Ipercolesterolemia (diete

- -

Ipercolesterolemia (su base sbilanciate)

- genetica) Obesità (diete sbilanciate,

-

Ipertensione (su base sedentarietà)

- genetica)

86

Età: gli effetti dell’AS, misurati come incidenza di infarto miocardico, aumentano

marcatamente con l’età, per declinare poi dopo i 75 anni.

Sesso: nell’età compresa tra 35 e 55 anni il tasso di mortalità per infarto miocardico degli

uomini è di più di cinque volte più alto delle donne.

Ipertensione: in uomini di età compresa tra 45 e 62 anni con pressione arteriosa

superiore a 95/160 il rischio di infarto miocardico è cinque volte maggiore di individui della

stessa età normotesi (90/140 o meno). La pressione diastolica è il parametro di riferimento

più importante.

Malattia multifattoriale

Quando in un individuo coesistono più fattori predisponenti all’as le singole percentuali di

rischio di infarto miocardico o di altre patologie correlate all’as non si sommano bensì

aumentano in modo esponenziale. Effetto sinergico.

LDL HDL

Attraversano la parete arteriosa Contribuiscono a rimuovere il

e si accumulano nella placca colesterolo dalla placca

aterosclerotica. aterosclerotica ed hanno

COLESTEROLO CATTIVO un’azione protettiva.

Valori plasmatici devono essere COLESTEROLO BUONO

inferiori a 130 mg/dl Valori plasmatici devono essere

superiori a 35 mg/dl

La densità delle lipoproteine è inversamente proporzionale al contenuto di trigliceridi

87

Ipercolesterolemia familiare idiopatica

Mancata captazione epatica delle lipoproteine LDL per difetto strutturale del recettore per

le apoproteine (APO B-100). Accumulo nel sangue di LDL.

Pazienti muoiono in giovane età per problemi vascolari.

Trombosi

si definisce trombosi un processo che da’ luogo alla formazione di una massa semisolida,

chiamata trombo, formata da costituenti del sangue, all’interno del sistema vascolare.

tale massa aderisce alla parete del vaso e si forma quando l’individuo è in vita

RAPPRESENTA L’ESTENSIONE PATOLOGICA DEL NORMALE PROCESSO

EMOSTATICO

un trombo NON E' un coagulo

88

….anche se sono” costituti da componenti analoghi”

Coagulo: prodotto finale del meccanismo di coagulazione attivato

Il trombo: si forma durante la vita all’interno di un vaso. È attaccato alla parete vasale. È

friabile

Ha superficie irregolare.

I trombi possono formarsi: nelle vene, nell’arterie, nel cuore.

Trombi arteriosi Trombi venosi

Si formano di solito su superfici Si formano di solito in condizioni

- -

endoteliali lese (soprattutto per di stasi ematica

processi aterosclerotici o Si presentano come masse

-

vasculitici) rosse (fibrina che trattiene globuli

Si presentano come masse rossi)

- friabili Si formano spesso a livello delle

-

Possono essere murali o valvole venose, dove il sangue

- occlusivi ristagna facilmente.

Portano a infarto ed ictus Interessano quasi sempre (90%)

- - le vene degli arti inferiori

Sono sempre occlusivi

- Complicanza embolica

-

- -

un trombo può essere:

Bianco: piastrine e fibrina. Circolo veloce (arterie). Più aderente. Meno possibilità di

- distacco.

Rosso: globuli rossi intrappolati. Circolo lento (vene). Meno aderenti. Più pericolosi

- Variegato: Alternarsi di flusso. Strie di Zahn.

- Inizialmente tutti sono bianchi. DANNO ENDOTELIO

PATOGENESI:TRIADE DI VIRCHOW Anatomico rottura o ulcerazione

Funzionale riduzione o perdita normali

ALTERAZIONI

FLUSSO

Turbolenza

89 IPERCOAGULABILITA’

Alterazione dei costituenti del sangue

comparsa in circolo di fattori procoagulanti

TRIADE DI VIRCHOW

ALTERAZIONE DELLA PARETE VASCOLARE (danno endoteliale) Mancata

- sintesi prostaciclina (effetto antiaggregante). Favorita sintesi ADP (effetto

stimolatorio sull’aggregazione piastrinica). Esposizione del collagene che attiva

fattore XII di Hagemann che innesca cascata coagulativa.

ALTERAZIONE DEL FLUSSO EMATICOIperemia passiva. Stimolo per

- l’espressione molecole di adesione tra piastrine e endotelio

ALTERAZIONI DEI COSTITUENTI DEL SANGUE (ipercoagualabilità) Alterazioni

- del sistema fibrinolitico. Deficiente sintesi di plasminogeno e dei suoi attivatori.

Piastrinosi. Mancanza o riduzione AT III, Proteina C

Alterazioni del flusso ematico

Trombosi venosa. Formazione di un coagulo nel lume venoso.

1 Il flusso rallentato e turbolento nelle vene induce stasi e promuove la

coagulazione

2 La polimerizzazione della fibrina stabilizza il coagulo

3 Crescita del coagulo

Alterazioni dell’endotelio

Placche aterosclerotiche

- Fumo (danno chimico)

- Ipertensione (danno meccanico)

- Diabete

-

90

Trombosi venosa conseguenze cliniche

91 Il flusso ematico rallentato

e turbolento alle cuspidi

valvolari tende a formare

aree localizzate di stasi

La stasi porta allo sviluppo di

un trombo composto da

globuli rossi e fibrina

La crescita del trombo avviene in progressione prossimale lungo la vena

Trombosi venosa profondaDanneggiamento delle vene. Embolia polmonare.

Embolia

Condizione che si verifica quando un qualunque materiale non miscibile con il plasma

passa in circolo e ostruisce i vasi arteriosi o venosi.

EMBOLI SOLIDI trombi che si distaccano dal sito di formazione.

Es. vene profonde degli arti inferiori spesso dopo interventi chirurgici possono arrivare al

polmone fino al blocco parte dx del cuore con quadro di shock congestizio.

Placca ateromatosa. Cellule neoplastiche

Trombi murali o emboli in partenza da un grosso vaso arterioso arrivano fino all’ictus

cerebrale o infarto del miocardio.

EMBOLI GASSOSI generalmente dovuti alla malattia da decompressione

RUOLO DELL’AZOTO NELLA DECOMPRESSIONE

L’azoto, pur non essendo un gas respiratorio, gioca un ruolo importante quando si passa

da una elevata pressione alla pressione atmosferica (es: subacqueo in risalita, camere

iperbariche,..).

Se la decompressione è troppo rapida, l’azoto disciolto si libera dalla soluzione e forma

bolle che si localizzano nelle articolazioni, midollo spinale, ecc con gravi esiti neurologici.

Occorre allora ‘ricomprimere’ e fare avvenire la decompressione più lentamente.

Il sub risale, scende la pressione, deve scendere la quantità di azoto sciolto.

Se il sub risale troppo velocemente, la brusca riduzione di pressione fa si che l’azoto ritorni

in forma gassosa sotto forma di bolle (l’azoto non fa in tempo ad essere eliminato dai

polmoni).

EMBOLI LIQUIDI

LIQUIDI con densità diversa dal sangue

Emboli lipidici

Es. penetrazione di particelle lipidiche dal midollo osseo nel corso di fratture e traumi

Liquido amniotico nei parti complicati

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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in farmacia (corso di laurea di 5 anni - a ciclo unico)
SSD:
A.A.: 2016-2017

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher ciuffo9226 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Patologia generale e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università La Sapienza - Uniroma1 o del prof Gazzaniga Paola.

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