Patologia generale

Patologia generale e terminologia medica

Adattamento, danno e morte cellulare

La patologia è lo studio della malattia che si manifesta sotto forma di alterazioni morfologiche, biochimiche e funzionali. È suddivisibile in meccanismi patogenetici (e quindi la causa della malattia) e patologia sistemica (a carico di tessuti/organi).

I 4 elementi di un processo patologico sono:

• Eziologia (cause della malattia);
• Patogenesi (insorgenza della malattia);
• Alterazioni molecolari e morfologiche (alterazioni biochimiche e fisiologiche);
• Manifestazioni cliniche (viene meno la funzionalità dell’organo).

L'omeostasi è la capacità del nostro organismo di soddisfare le richieste fisiologiche di tutti gli organi mantenendo uno stato di equilibrio entro la finestra fisiologica. Quando le condizioni ambientali (esterne) diventano sfavorevoli, entra in gioco l'adattamento cellulare e la cellula tenta di raggiungere un nuovo stato di equilibrio.

Nel momento in cui l'adattamento non è sufficiente per contrastare gli stress nocivi, si entra in una condizione di danno cellulare, ciò determina l'insorgenza della patologia. Il danno cellulare può essere combattuto dal nostro organismo o può perdurare nel tempo portando alla morte cellulare mediante l'apoptosi (meccanismo fondamentale per la cancerogenesi, in quanto i geni che inducono la morte programmata vengono inattivati; viene anche utilizzata nelle risposte immunitarie), l'autofagia (meccanismo tramite il quale la cellula utilizza ciò che ha a disposizione per ricavare l'energia che gli garantisce le funzioni vitali minime, associata alle malattie degenerative) e necrosi.

Ad esempio, l'aumentata richiesta sulla cellula porta a ipertrofia. Ipertrofia dei cardiomiociti avviene per soddisfare il carico. Le cellule, per adattarsi, attivano un processo di ipertrofia (aumentando lo spessore del miocardio) per avere la forza meccanica per raggiungere l'equilibrio omeostatico.

In casi prolungati di ridotto apporto di O₂ si arriva a ipossia ischemia. Il danno cellulare, che porta ad una condizione di ischemia, significa che un tessuto ischemico non è raggiunto dal sangue e le cellule muoiono e non potranno più essere funzionanti.

Adattamento cellulare

L'adattamento cellulare è un tipo di risposta che le cellule attuano nei confronti di stimoli dannosi e in condizioni ambientali di stress. Vi saranno delle modificazioni reversibili delle cellule e dei tessuti, come la dimensione, il numero, il fenotipo, il metabolismo e le funzioni.

• Ipertrofia

  Per ipertrofia s'intende l'aumento della dimensione delle cellule che costituiscono un tessuto. Le cellule si ingrandiscono perché aumenta la sintesi di composti cellulari o perché si riempiono d'acqua. Nel caso contrario, possiamo avere l'ipotrofia, in cui si assiste ad una riduzione delle dimensioni.

  È causata da un'aumentata richiesta funzionale (o una diminuzione, nel caso dell'ipotrofia) o dalla stimolazione esercitata dagli ormoni e dai fattori di crescita. Il fenomeno può essere fisiologico o patologico, in cui si ha un'aumentata richiesta funzionale o un'aumentata stimolazione ormonale.

  Ad esempio, un'ipertrofia muscolare (aumento del carico di lavoro e quindi aumentata sintesi di proteine) e la crescita dell'utero in gravidanza (ipertrofia delle fibre muscolari ormone-indotta dagli estrogeni) sono fenomeni fisiologici, mentre un'ipertrofia cardiaca (vi è un sovraccarico emodinamico cronico, causato magari da ipertensione, portando alterazioni nella funzionalità cardiaca) è patologica.

  Il processo di ipertrofia si avvia attraverso varie vie di segnalazione a seconda del recettore utilizzato, ma che comunque portano ad un esito comune: l'attivazione di un fattore di trascrizione che, agendo sul DNA, consente l'espressione genica.

  L'RNA-messaggero prodotto si tradurrà in proteina nel citoplasma e andrà a formare dei prodotti che serviranno per l'ipertrofia. Tali prodotti saranno diversi a seconda del tipo cellulare: potremmo avere la sintesi di proteine contrattili, oppure possono essere fattori di crescita che possono a loro volta attraversare la membrana citoplasmatica e stimolare ulteriormente la cellula.

  Vi sono recettori sensibili allo stiramento che percepiscono l'attività meccanica della cellula, che sono i più importanti nell'ipertrofia fisiologica. Abbiamo poi recettori endocrini e per i fattori di crescita, che hanno un ruolo più rilevante negli stati patologici.

  Tutte le forme di adattamento hanno un limite. Ad esempio, l'ipertrofia cardiaca può raggiungere un limite oltre il quale l'ingrossamento della massa muscolare non è più in grado di compensare un aumento del carico di lavoro; superato tale limite possono entrare in gioco processi regressivi portando ad apoptosi o necrosi. Quando accade un processo del genere, andiamo incontro ad un'insufficienza cardiaca.

• Iperplasia

  Nell'iperplasia vi è un aumento del numero di cellule e il conseguente accrescimento della massa di un tessuto o di un organo. La popolazione cellulare che costituisce il tessuto deve essere capace di replicarsi.

  Se lo stimolo replicativo viene mandato a delle cellule che non possono replicarsi, queste potrebbero rispondere con l'ipertrofia. La condizione opposta è l'ipoplasia, in cui vi è un minor numero di cellule.

  La condizione di iperplasia può essere fisiologica, che a sua volta può essere ormonale o compensatoria, o patologica. L'iperplasia della ghiandola mammaria durante la pubertà e la gravidanza è un tipo di iperplasia ormonale ed è una condizione fisiologica. L'iperplasia compensatoria, invece, è un processo che si attiva quando si ha, ad esempio, l'esportazione di una parte del fegato, il quale è in grado di rigenerarsi; è pur sempre un processo fisiologico, essendo una caratteristica tipica delle cellule epatiche.

  In condizioni patologiche possiamo avere stimoli ormonali eccessivi o produzione di eccessiva fattori di crescita a causa di una patologia, attivando quindi il processo iperplastico. Non si tratta di mutazioni genetiche, quindi nel momento in cui la stimolazione si arresta, l'iperplasia può regredire. Un esempio è l'iperplasia benigna della prostata.

  Tuttavia, l'iperplasia patologica fornisce un terreno fertile per la proliferazione di cellule tumorali. Però un tessuto iperplastico non è per forza un tumore; per essere un tumore maligno deve sicuramente avere questa capacità replicativa ma anche tante altre alterazioni. Alla base dell'iperplasia si ha la proliferazione di cellule mature o di cellule staminali (hanno la capacità di differenziare in altri tipi cellulari). Abbiamo diversi tipi di cellule staminali e la diversa potenzialità dipende da quanti tipi cellulari possono derivare dalle cellule staminali. Quelle adulte sono quelle meno potenti che si ritrovano in siti ben specifici (nicchie) e possono differenziarsi solo in quel citotipo.

• Atrofia

  È una condizione in cui si ha la riduzione del volume di un organo o di un tessuto, dovuto alla riduzione del numero di cellule e delle loro dimensioni.

  L'atrofia può essere fisiologica (riduzione dell'utero dopo il parto) o patologica, che può essere locale o generalizzata.

  Le cause più comuni sono:

  • Riduzione del carico di lavoro (atrofia da disuso, principalmente in condizioni patologiche che impediscono l'attività fisica e quindi l'utilizzo degli arti);
  • Perdita dell'innervazione (atrofia da mancata innervazione);
  • Nutrizione inadeguata (inadeguata assunzione dei nutrimenti essenziali, in particolare amminoacidi essenziali, cachessia);
  • Perdita della stimolazione endocrina (per esempio, perdita dello stimolo estrogenico dopo la menopausa che porta all'atrofia fisiologica dell'endometrio, dell'epitelio vaginale e della mammella);
  • Pressione tissutale (nel caso in cui la compressione di un tessuto perduri per un certo periodo di tempo).

  Il meccanismo dell'atrofia prevede due fasi. Nella risposta iniziale abbiamo una riduzione delle necessità metaboliche in misura sufficiente da permettere alla cellula di sopravvivere. Quindi, la cellula è viva ma lavora di meno (è metabolicamente meno attiva). È una condizione reversibile.

  Se lo stimolo dovesse continuare, si arriva alla risposta tardiva e la cellula va incontro ad un danno irreversibile e quindi a morte per apoptosi (es: atrofia causata da una graduale riduzione dell'afflusso sanguigno).

  L'atrofia è quindi dovuta da una ridotta sintesi proteica, data la ridotta attività metabolica, e dall'aumentata degradazione delle proteine, a causa del deficit nutritivo e dal disuso. L'autofagia è una condizione di estrema atrofia in cui la cellula digerisce ciò che è superfluo in condizioni estreme; se la condizione arriva ad uno stato irreversibile, l'autofagia passa a morte cellulare per apoptosi o necrosi.

  L'atrofia cerebrale è un esempio di risposta tardiva atrofica in cui, a causa dell'aterosclerosi cerebrovascolare, l'afflusso sanguigno è ridotto in maniera irreversibile e quindi l'encefalo non riceve i nutrienti necessari. Si avrà quindi un assottigliamento delle circonvoluzioni e l'allargamento dei solchi.

• Metaplasia

  È una condizione in cui le cellule differenziate di un certo citotipo sono sostituite con altre di tipologia differente, in quanto queste ultime sono in grado di adattarsi alla condizione di stress che si è appena creata.

  Un esempio è quello del fumatore, in cui l'epitelio cilindrico a livello bronchiale viene sostituito da un epitelio squamoso stratificato, poiché le cellule squamose sono in grado di sopportare il fumo della sigaretta. Tuttavia, il persistere dello stimolo può indurre la trasformazione neoplastica nell'epitelio metaplastico.

  Nella metaplasia non vi è un cambiamento fenotipico di una cellula già differenziata, ma il fenomeno dipende dalla riprogrammazione del differenziamento delle cellule staminali. Quindi, le cellule che vengono stimolate sono quelle staminali e differenziano in uno citotipo diverso, andando quindi ad esprimere geni diversi.

  Le cellule staminali sono sensibili a stimoli di diverso tipo. Citochine, fattori di crescita e componenti della matrice extracellulare promuovono l'espressione dei geni che guidano le cellule verso una particolare via di differenziamento.

Quando parliamo di insufficienza d'organo, si tratta di condizioni in cui un organo non riesce più a funzionare correttamente. Non tutti gli organi hanno una percentuale di alterazione uguale che porta allo stesso tipo di insufficienza d'organo e dipenderà quindi dal citotipo, dalla funzione e dalle caratteristiche di ciascun organo.

Danno e morte cellulare

Quando le forme di adattamento non riescono a stabilire un nuovo equilibrio osmotico, subentra il danno cellulare. Esso inizialmente è reversibile e si nota una carenza di funzionalità cellulare. In questa condizione, si osserva una carenza di ATP (essenziale per il funzionamento dei canali ionici e l'azione osmotica) e si può rischiare un accumulo di soluti e richiamo di liquidi fino a lisi cellulare.

Se il danno non venisse rimosso in tempo o se la cellula non è in grado di sopportare le condizioni di stress, si va incontro a morte cellulare per apoptosi, necrosi (che in genere avviene in condizioni patologiche) o autofagia.

Un danno cellulare, e in caso la morte cellulare, può essere causato da:

• Carenza d'ossigeno dovuta ad un alterato flusso ematico e/o dall'occlusione dei vasi dovuta a trombi, emboli o aterosclerosi;
• Agenti fisici, generalmente raggi UV, che possono creare alterazioni importanti al DNA o alle proteine;
• Agenti chimici/farmaci che possono alterare le vie biochimiche cellulari e quindi la catena respiratoria, andando ad aumentare i radicali liberi;
• Agenti infettivi andando ad alterare il metabolismo cellulare;
• Reazioni immunologiche, infatti le risposte immunitarie possono recare un danno nelle zone limitrofe alla zona interessata;
• Alterazioni genetiche in cui un gene non è in grado di produrre correttamente delle proteine o addirittura non è in grado di sintetizzarle;
• Squilibri nutrizionali, poiché è necessario assumere tutti i nutrienti essenziali per far in modo che l'attività metabolica sia corretta.

Il funzionamento cellulare è strettamente correlato alla sua integrità morfologica e, quando quest'ultima viene meno, si ha alterazione della funzionalità cellulare. Quindi, identificare le alterazioni morfologiche durante il progredire di un danno cellulare fino alla morte è molto importante perché rispecchia la condizione di danno della cellula.

Meccanismi del danno cellulare

Quando parliamo di danno cellulare bisogna tener conto che esso è il risultato di vari meccanismi biochimici che agiscono su numerose componenti cellulari essenziali e che un singolo stimolo nocivo può influire ed innescare simultaneamente più meccanismi interconnessi, tutti deleteri per la cellula.

• Deplezione di ATP

  Si verifica in condizioni di ipossia, ovvero carenza di ossigeno, essenziale nella fosforilazione ossidativa per produrre ATP. Ciò determina l'aumento della permeabilità mitocondriale, attivazione della glicolisi anaerobica e aumento del lattato che va ad abbassare il pH intracellulare e con conseguente diminuzione della sintesi proteica.

• Danno mitocondriale

  Si verifica in condizioni di ipossia e presenza di tossine. In particolare, i mitocondri possono essere danneggiati dall’aumento del Ca²⁺ citosolico, dalle specie ROS e dalla carenza di ossigeno.

  Il danno mitocondriale determina:

  • La formazione di un poro di transizione che modifica la permeabilità mitocondriale;
  • La fuoriuscita di citocromo c e altri fattori proapoptotici che indurranno la morte cellulare;
  • Incapacità di produrre ATP;
  • Fuoriuscita del Ca²⁺ nel citosol.
• Ingresso calcio intracellulare

  Normalmente, l'omeostasi del calcio è mantenuta in modo tale che un eventuale aumento di Ca²⁺ nel citosol sia poi controbilanciato da un suo accumulo nel mitocondrio e nel reticolo endoplasmatico e da un diminuito ingresso dall’esterno.

  Tuttavia, condizioni di ischemia (danno ipossico) e la presenza di tossine innalzano il Ca²⁺ citosolico mediante afflusso dall'esterno e fuoriuscita dagli stores (RE e mitocondri). Il Ca²⁺ liberato, a sua volta, va ad attivare alcuni enzimi digestivi come le fosfolipasi, proteasi, endonucleasi e ATPasi.

• Specie radicaliche ROS

  Le specie reattive dell'ossigeno sono molecole che presentano un elettrone spaiato in grado di reagire, determinando reazioni a catena che causano lo stress ossidativo. Il radicale ossidrilico (-OH•) è il più pericoloso e dannoso.

  All'interno della cellula ci sono dei sistemi che cercano di proteggerci dai ROS e si tratta di sistemi enzimatici e non: glutatione perossidasi, acido ascorbico, superossido dismutasi, tocoferoli.

  Quando lo stress ossidativo è eccessivo, si hanno danni a carico dei fosfolipidi di membrana, delle proteine e del DNA.

• Difetti della permeabilità di membrana

  La permeabilità e l'integrità della membrana, sia cellulare che degli organelli, può essere modificata dalle specie ROS, dall’inibizione della sintesi dei fosfolipidi, dall’aumentata distruzione dei fosfolipidi a causa di alterazioni enzimatiche ed alterazioni citoscheletriche.

• Danno del DNA e proteine

  Quando il danno al DNA è eccessivo si avvia un processo di apoptosi. Lo stesso vale nel caso di folding errato delle proteine.

  Le cause principali di questi processi sono il continuo stress ossidativo e l’accumulo di ROS. Questi processi si accumulano soprattutto in età avanzata e causano nel processo di invecchiamento.

  N.B.: nelle patologie neurodegenerative, il mal ripiegamento proteico genera proteine proapoptotiche.

Danno reversibile
Comporta condizioni di rigonfiamento cellulare (dovuta alla perdita di omeostasi ionica) e di steatosi. La steatosi è caratterizzata dalla comparsa di vacuoli lipidici in cellule coinvolte nel metabolismo lipidico, come fegato e muscolo cardiaco. Si ha in seguito a danno ipossico, agenti tossici ed alterazione del metabolismo cellulare.

Danno irreversibile
Il danno irreversibile comporta condizioni di...