Patologia generale

Regolazione della proliferazione cellulare

WNT è un recettore apposito che, una volta attivato, forma un complesso di distruzione inattivato che incrementa la proliferazione cellulare quando entra in contatto con il fattore di trascrizione e la β-catenina nel nucleo, TCF. In condizioni fisiologiche, la β-catenina è legata alla E-caderina e determina l'adesione cellulare. Tuttavia, se si verifica una lesione e viene meno questo legame, è necessario riparare il tessuto. In questo caso, la β-catenina si distacca e nel nucleo induce la proliferazione cellulare al fine di riparare il tessuto.

TGF-β è un potente inibitore della proliferazione cellulare. Quando si lega al proprio recettore TGF-β (un complesso serina-treonina chinasi), quest'ultimo fosforila SMAD che dimerizza nel nucleo e attiva la trascrizione di inibitori delle CDK/ciclina e MYC, causando l'arresto del ciclo cellulare per ridotta fosforilazione di RB. Nei tumori, questa via subisce naturalmente delle modificazioni.

PTEN è il secondo

Oncosoppressore maggiormente mutato nei tumori, dopo p53. Esprime una fosfatasi associata alla membrana, sempre chiamata PTEN, che ha il compito di disattivare PTEN, in modo da ridurre la proliferazione. La AKT si attiva grazie all'azione del AKT, PI3K.

Questo viene fosforilato ed attivato da un recettore tirosin-chinasico (dopo legame con fattore di crescita); PI3K fosforilato a sua volta attiva L'AKT ha una duplice funzione: inibisce bloccando la proliferazione, o attiva favorendo la proliferazione. FOXO, mTOR.

Purtroppo, nei tumori si ha la perdita di funzionalità PTEN incontrollata.

N.B.: nelle neoplasie maligne è la via più frequentemente mutata.

N.B.: si potrebbe usare la PTEN come terapeutico in quanto blocca mTOR, ma presenta gravi effetti collaterali, essendo un immunosoppressore potentissimo.

Evasione dall'apoptosi: si verifica in quanto vi è una perdita dei rilevatori dell'integrità genomica.

(manca p53) e vengono alterate le proteine delle segnalazioni apoptotiche a vari livelli:

1. del livello di (FAS per FAS-L); Riduzione recettori
2. (tra procaspasi, FADD e recettore Inattivazione DISCDD);
3. causando una ridotta fuoriuscita del Aumento BCL2, citocromo e;
4. per perdita di P53; Riduzione BAX,
5. cui si lega il citocromo che attiva le Perdita APAF1, caspasi;
6. che sono inibitori dell'apoptosi. Sovraregolazione IAP,
7. tos.TelomerasivNelle cellule normali, in seguito a ciascuna divisione mitotica avviene un accorciamento delle sequenze nucleotidiche alle estremità dei cromosomi, necessarie per la loro duplicazione: il loro accorciamento porta la cellula ad una senescenza, cioè all'esaurimento della potenzialità proliferativa. Le sono degli enzimi che catalizzano la formazione dei telomeri, possono emergere in rari cloni cellulari cui la telomerasi attivata mantiene la lunghezza del telomero e impedisce la

Condizioni normali la interviene per lop53 reprimere stimolo angioge-netico.N.B.: sono stati studiati farmaci antitumorali che inibiscono l'azione dei fattori angiogene-tici, come ad esempio farmaci anti VEGF.Il processo metastatico fortunatamente è insufficiente a volte in quanto il sistema immuni-tario interviene ad eliminare tali cellule tumorali; purtroppo però le cellule neoplastiche svi-luppano un gran numero di modalità di elusione, ad esempio legandosi persino alle pia-strine.La cascata metastatica prevede diverse fasi che sono:

• Il la riduzione della differenziazione porta alla perdita di adesività omoti-distacco:pica ed eterotipica;
• La della la secrezione di enzimi proteoliticidegradazione matrice extracellulare:(collagenasi, attivatori del plasminogeno) porta alla degradazione della ECM;
• L'adesione alla le cellule si legano alla lamina basale espri-matrice extracellulare:mendo recettori per la laminina;
• La si ha attività.

La chemiotattica è dettata dai prodotti di scissione dei componenti della matrice (collagene, laminina) e da citochine prodotte per secrezione autocrina.

Inizialmente avremo l'intravasazione (ingresso nei vasi sanguigni) e l'espressione fenotipica di molteplici proteine di adesione, in modo che le cellule abbiano la capacità di legarsi ai tessuti differenti e avere più possibilità di eludere il sistema immunitario. A questo punto, nel sito adatto avremo l'extravasazione con i medesimi meccanismi di ingresso, tramite inizialmente la degradazione della lamina basale.

N.B.: Ogni tipo di tumore ha un caratteristico chemo-organotropismo. Alcune classi di chemochine sono più adatte a richiamare una cellula tumorale, oppure i leganti per le molecole di adesione tumorali sono precisi per un determinato tessuto bersaglio. In altri casi, il tessuto può essere un ambiente sfavorevole per la crescita del tumore (es. muscoli scheletrici).

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1. Modello dell'evoluzione clonale: un gruppo di sub cloni di cellule tumorali completa tutte le tappe della metastatizzazione;
2. Modello del profilo metastatico: già dalle prime tappe della cancerogenesi la cellula sviluppa un'inclinazione per la diffusione metastatica;
3. Modello del profilo metastatico e varianti metastatiche: mette insieme le due teorie precedenti;
4. Modello della risposta stromale: lo sviluppo di metastasi è influenzato dallo stroma che regola la genesi, l'invasione locale e la resistenza del sistema immunitario, permettendo alle cellule di metastatizzare.

Alterazione metabolica: effetto Warburg. Il metabolismo delle cellule tumorali spinge queste ultime a indirizzare il loro microambiente ipossico verso il metabolismo del glucosio non tanto alla fosforilazione ossidativa (perché il mitocondrio è privo di ossigeno), ma alla produzione di lattato. Così si ottiene meno ATP.

l'espressione dimiRNA alterato non inibisce oncogèni. L'esito è che si avrà proliferazione incontrollata, ridotta apoptosi e capacità angiogenetica. Capiamo quindi che i tumori agiscono su due livelli: (attivando gli on-alterazioni dei genicogèni, inibendo gli oncosoppressori) e la (con gli miRNAalterando regolazione genicaalterati). Oggi si cerca di individuare i miRNA in grado di inattivare l'espressione dei geni tumorali, così da poterli sintetizzare e nettare.

Agenti cancerogeni:

Oltre alle varie alterazioni genetiche, i tumori possono svilupparsi anche a causa di agenti come:

• chimici esterni
• Agenti alchilanti/acilanti, idrocarburi aromatici policiclici, ammine aromatiche, ammidi, azidi
• aflatossine
• Piante naturali prodotti microbici
• Altri composti (nitrosamine, insetticidi)

La cancerogenesi chimica prevede diverse fasi:

1. L'iniziazione, che è avviata dall'esposizione ad una dose di agente
cancerogenosufficiente a determinare un al mutazione. È causata dadanno permanente DNAun che crea danno non letale al DNA, trasmissibile alle cel-cancerogeno iniziatorelule figlie. È un composto elettrofilo che reagisce con i nucleofili, quindi DNA, RNA eproteine. Possono essere ad (non richiedendo una conversione me-azione direttatabolica per diventare cancerogeni) o (richiedono di essere trasformati inindirettametaboliti attivi);- Successivamente abbiamo la mediata dapromozione, cancerogeni promotori,che inducono tumore nelle cellule già iniziate, determinandone la proliferazione.Non sono oncògeni in quanto non agiscono sul DNA e la loro azione è reversibile enon permanente.Dopo la promozione, si giunge ad un clone e l’ulteriore proliferazione in-preneoplasticodotta da promotori o altri fattori causa un accumulo di ulteriori mutazioni e si arriva allafine al tumore maligno.N.B.: alla base c’è un discorso di Lo studio dellemalattie professionali hanno una disponibilità limitata. È consentito individuare le sostanze iniziatrici o promotrici e la dose massima a cui sottoporsi. Esistono anche molte malattie dovute ad agenti fisici come raggi UV, radiazioni cancerogene e radiazioni ionizzanti. Inoltre, possiamo avere malattie dovute a: cancerogenesi da microrganismi (oncoDNA virus che attivano oncogeni o Virus retrovirus); che causano infezioni persistenti (Helicobacter pylori che causa cancro allo stomaco); (fasciola che causa carcinomi alla vescica e