Patologia generale - la fisiopatologia del cuore

Ipertrofia del miocardio

L'ipertrofia del miocardio, a differenza di quella muscolare, è raramente reversibile quando ne vengono rimosse le cause. Da un punto di vista cellulare, l'ipertrofia miocardica è dovuta all'aumento dei diametri e del volume dei singoli miocardiociti. Solo raramente è stato possibile dimostrare un modesto aumento del numero dei miociti, verosimilmente dovuto all'attivazione della quota staminale miocardica.

Possiamo distinguere tre tipi di ipertrofia:

1. Nell'ipertrofia fisiologica, quella che si osserva negli atleti, aumentano, in maniera armonica rispetto ai miocardiociti normali, i diametri longitudinali e trasversi e proporzionalmente il volume cellulare. A livello ultrastrutturale i componenti (come i mitocondri) aumentano mantenendo sempre l'organizzazione e i rapporti che essi hanno nei miocardiociti normali.
2. Nell'ipertrofia concentrica (che è quella francamente patologica), prevale l'aumento del

Il diametro trasverso e il materiale sarcomerico è prevalente rispetto agli altri componenti citoplasmatici. Si osserva una disorganizzazione vettoriale o disarray dei sarcomeri e conseguente inefficienza contrattile.

Nell'ipertrofia eccentrica, caratteristica soprattutto della cardiopatia dilatativa, i miocardiociti sono allungati e sottili. Sia nell'ipertrofia concentrica che in quella eccentrica si osservano isoforme immature delle proteine sarcomeriche (embrionali e fetali), responsabili del disarray sarcomerico e dell'inefficienza contrattile. Forme immature delle proteine sarcomeriche si possono ritrovare anche nell'ipertrofia fisiologica ma in questo caso tale presenza è solo temporanea visto che poi queste forme si trasformano in quelle adulte.

Quanto detto spiega la differenza nel fabbisogno energetico tra il miocardio normale adulto e quello ipertrofico. Infatti, mentre il miocardio adulto normale copre il 60-65% del fabbisogno energetico con

1. acidigrassi; il miocardio ipertrofico torna ad un metabolismo energetico fetale, utilizzando preferibilmente glucosio come substrato. Ciò è dovuto ad una sottoregolazione dei geni che codificano per alcuni enzimi necessari all'ossidazione degli acidi grassi.
2. 5 MALATTIE DEL MIOCARDIO

Le malattie del miocardio possono essere distinte in cinque gruppi principali:

1. miocarditi
2. cardiomiopatia ipertrofica
3. cardiomiopatia dilatativa
4. cardiomiopatia restrittiva
5. cardiomiopatia ischemica
3. MIOCARDITE

Sono malattie specifiche del miocardio ad eziologia infiammatoria o immunoinfiammatoria, con o senza la presenza di agenti infettivi. I sintomi sono di gravità variabili a seconda del danno al miocardio: dispnea, dolore toracico e danno emodinamico fino allo shock cardiogeno e alla morte. Possono guarire con completa restitutio ad integrum o evolvere verso la cardiomiopatia dilatativa e l'insufficienza cardiaca cronica. Le miocarditi infettive sono caratterizzate dalla presenza

trapianto di cuore. Esistono diverse tipologie di cardiomiopatie, tra cui: - Cardiomiopatia dilatativa: caratterizzata da un aumento delle dimensioni del cuore e una riduzione della sua capacità contrattile. Può essere causata da diverse cause, tra cui infezioni virali, abuso di alcol, malattie autoimmuni o genetiche. - Cardiomiopatia ipertrofica: caratterizzata da un ispessimento del muscolo cardiaco, che rende più difficile il pompaggio del sangue. Può essere causata da mutazioni genetiche ereditarie. - Cardiomiopatia restrittiva: caratterizzata da una rigidità del muscolo cardiaco, che limita la sua capacità di riempirsi di sangue. Può essere causata da malattie infiltrative, come l'amiloideosi o la sarcoidosi. - Cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro: caratterizzata da una sostituzione del muscolo cardiaco con tessuto adiposo o fibroso, che può causare aritmie ventricolari. - Cardiomiopatia da stress: caratterizzata da un'alterazione temporanea della funzione del muscolo cardiaco, solitamente causata da uno stress emotivo o fisico intenso. È importante sottolineare che le cardiomiopatie possono essere trattate con farmaci, interventi chirurgici o, nei casi più gravi, con un trapianto di cuore. La diagnosi e il trattamento delle cardiomiopatie devono essere effettuati da un medico specialista.

trapianto cardiaco e si distinguono in:

• Ipertrofiche
• Dilatative
• Restrittive (falsa ipertrofia)
• Diabetica

Cardiomiopatia ipertrofica: è dovuta alla prevalenza dei segnali che tendono a compensare la deficiente funzione (genetica o acquisita) e rappresenta una delle tappe precoci più importanti verso l'insufficienza cardiaca e la cardiomiopatia dilatativa. Inizialmente compensata, l'ipertrofia si fa poi scompensata e evolve verso lo scompenso cardiaco.

La cardiomiopatia ipertrofica, causa di morte improvvisa, è caratterizzata da una cospicua ipertrofia del ventricolo sinistro, raramente del destro. È asimmetrica quando l'ispessimento è prevalente a carico del setto, è invece concentrica quando l'ispessimento si presenta diffuso.

Si osservano:

• Alterazione della diastole (necessaria per ottenere il giusto riempimento dei ventricoli). Il rilassamento non avviene normalmente.
• Ridotta capacità delle camere cardiache

ed in particolare di quelle ventricolare. Il volume ventricolare è ridotto e si riduce la frazione di eiezione.- Insorgenza di aritmie che possono portare a morte improvvisa.- disordine nell'orientamento dei sarcomeri (disarray sarcomerico), evidenziabile con la fluorescenza (si può ad esempio utilizzare la falloidina che evidenzia i filamenti di actina). Nel tessuto normale i sarcomeri sono altamente ordinati lungo la direzione della contrazione per cui il vettore della forza contrattile risulta massimale; nel tessuto ipertrofico invece, i sarcomeri possono essere organizzati in maniera disordinata fino ad avere un orientamento tra loro ortogonale. Questo causa una drastica riduzione del vettore della forza di contrazione e quindi del lavoro eseguibile. Come già detto, contribuiscono a questa inefficienza contrattile le forme immature delle proteine contrattile e le alterazioni del metabolismo energetico. Gli individui affetti da tale patologia presentano dunquel'HMC è una condizione caratterizzata da un aumento della massa del cuore, che rende difficile l'adattamento a qualsiasi tipo di attività fisica. Le cardiomiopatie ipertrofiche possono essere di origine genetica o acquisita. Quelle di origine genetica rappresentano solo il 10% di tutti i casi e sono causate da mutazioni che portano alla perdita di funzione di geni che codificano per le proteine sarcomeriche o regolatrici. Le cardiomiopatie ipertrofiche acquisite, invece, sono più comuni e sono causate da altre condizioni patologiche come l'ipertensione, la presenza di stenosi valvolare o l'aumento di determinati ormoni o citochine come l'IL-6, che possono attivare segnali ipertrofici. La HMC è il risultato di almeno tre meccanismi principali, tra cui l'aumento dell'espressione di specifici geni, come nel caso della cardiomiopatia ipertrofica da sovraespressione di Akt, una proteina chinasi che attiva i geni sarcomerici nel nucleo.quando il signalling di AKT aumenta si va verso l'ipertrofia mentrequando questo signalling diminuisce si va verso lo scompenso. 2. Disregolazione della traslazione da micro RNA. Questi ultimi regolano negativamente la traduzione,legandosi a specifici tratti dell'RNA messaggero. Alterazioni del miR 133 e 208 ad esempio portanoad ipertrofia cardiaca. Al contrario di quanto detto per Akt, nel caso dei microRNA l'ipetrofiaconsegue ad una loro diminuzione. 7 3. Diminuzione della proteolisi. Per la diagnosi di cardiomiopatia ipertrofica si usa un imaging radiologico (RX) che ci consenta di definireoltre allo spessore delle pareti anche il loro contenuto. Solo così si può distinguere una reale ipertrofia daun accumulo di materiali lipidici. Nell'ECG si evidenzia aumento dei potenziali. Cardiomiopatia dilatativa: le cardiomiopatie dilatative rappresentano il punto d'arrivo di numerose viepatogenetiche, inclusa la cardiomiopatia ipertrofica, chedanneggiano la macchina contrattile cardiaca (condizioni genetiche, endocrine, miocarditi, aumento di lavoro). Sono caratterizzate da: - Dilatazione delle camere ventricolari, - Relativo assottigliamento delle pareti ventricolari (pochi mm). - Tipica ipertrofia eccentrica dei miocardiociti che sono allungati ma non ispessiti; al microscopio ottico sono presenti aree chiare che occupano vaste zone del citoplasma che, in condizioni normali, appaiono eosinofile per la presenza di materiale sarcomerico. Sono queste aree in cui si è verificata la miofibrillolisi, aree prive di sarcomeri e occupate da altro materiale citoplasmatico non contrattile. In tutte le cardiomiopatie dilatative dunque si osserva una progressiva diminuzione della componente miofibrillare. Le proteine contrattili sono danneggiate e eliminate per proteolisi ma il nostro sistema riparativo non riesce a compensarle. - Ridotta contrattilità e forza di contrazione, - Drastica riduzione della frazione di eiezione. Questa

corrisponde al rapporto tra il volume diastolico e quello sistolico e si esprime in %. Il valore perfetto è pari ad 1. Quando questo valore arriva al 15% circa non si può far nulla farmacologicamente e bisogna necessariamente procedere con il trapianto cardiaco.

Riduzione generalizzata dei potenziali,

Precoce evoluzione verso l'insufficienza cardiaca,

Assenza di coronopatie.

Le cardiomiopatie dilatative possono essere primarie e secondarie.

Quelle primarie sono dovute mutazioni con perdita di funzione di proteine di aggancio responsabili dell'organizzazione sarcomerica e destinate alla generazione della forza contrattile: laminina, distroglicani, sarcoglicani, desmina e LIM proteins (MLP).

Quelle secondarie invece possono essere dovute a cause:

- Tossiche. Basti pensare all'etanolo e ai farmaci. Va ricordato che nella cellula miocardica manca l'enzima alcool deidrogenasi, per cui il metabolismo dell'etanolo avviene prevalentemente attraverso

Il sistema microsomiale, con consumo di ossigeno e generazione di radicali liberi.

Endocrine. Si ha un difetto dell'azione di quegli ormoni che contribuiscono con il loro signalling al mantenimento e alla riparazione dei miocardiociti adulti.

Da un punto di vista patogenetico, la cardiomiopatia dilatativa può essere il risultato di un danno cronico con attivazione dell'apoptosi. Per dimostrare il ruolo della miofibrillolisi associata all'apoptosi sono stati costruiti topi transgenici sovraesprimenti la caspasi-3, la proteasi principalmente attivata nell'apoptosi e responsabile della degradazione di vari componenti cellulari incluse le proteine del sarcomero.

Trattamento con hrGH (ormone della crescita ricombinante umano). Si è visto che sei mesi di trattamento con hrGH mostrano un progressivo miglioramento clinico che rende non necessario il trapianto. Si osserva infatti una riparazione, avvenuta con l'espressione di geni embrionali, fetali e neonatali.

Dopo trattamento con hrGH i miocardiociti che prima apparivano vuoti, con aree PAS negative, si riempiono di materiale.