Patologia generale - l'oncologia cellulare

Capacità delle cellule staminali nel circuito omeostatico

Queste 2 capacità devono entrare in un circuito omeostatico. Quando consideriamo la cellula staminale quando si divide può dare origine a 2 divisioni: simmetrica (da 1 cellula a 2) oppure asimmetrica (1 cellula rimane staminale e l'altra diventa amplifying, cioè assume un indirizzo di specializzazione).

Per esistere le cellule staminali del cancro ci sono prove. In laboratorio si sono studiate le varie componenti cellulari delle masse tumorali grazie alla citoforimetria (metodo che separa le cellule in base alle proteine di superficie, marcare con anticorpo fluorescente). Le varie popolazioni cellulari venivano iniettate nei topi che erano di tipo nod skid (cioè diabetico non obeso con deficienza immunitaria severa kombinata, cioè il sistema immunitario non funziona) quindi si possono iniettare tutte le sostanze per farle replicare. Si è visto che solo se si inserisce una piccolissima percentuale della massa tumorale maligno si produceva il maligno. Era la

parte che conteneva la componente staminale (2 o 3% del totale). Quindi vuol dire che il tumore non è altro che una forma caricaturale del tessuto normale. Nelle masse neoplastiche solo alcune sono le cellule staminali del cancro e generano la massa tumorale. Quindi va distrutta solo la parte staminale per non permettere che questo si riformi.

Perché esistono le cellule staminali? Uno dei motivi è che se tutte le cellule si replicassero continuamente porterebbe ad un aumento delle cellule nel tessuto. Man mano che crescono aumentano la malignità.

Anaplasia

Quando una neoplasia è veramente poco differenziata.

Tra citoplasma e nucleo c'è pleomorfismo e aumenta il rapporto nucleo-citoplasma che dovrebbe essere 1 a 4 o 1 a 6. Nella anaplasia questo rapporto può arrivare 1:1. Quindi il nucleo si ingrossa moltissimo.

La cromatina è ammassata in modo irregolare.

C'è un alto numero di mitosi e la cosa importante è-

Presenza di atipiche figure mitotiche come ad esempio figure tri o quadri polari, nel tessuto iperplastico si trovano invece strutture normali e armoniche.

La perdita della polarità cioè anarchia tissutale formando strutture cordonali abnormi. Oppure possono formare cellule tumorali giganti come cellule poliploidi a causa delle mitosi irregolari. Però comunque si formano sempre 2 cellule da una sola ma con anomalie conformazionali.

Displasia

Nell'ambito dell'oncologia è importante vedere la displasia. Che è da tenere sotto controllo. È una proliferazione disordinata. La compagine tissutale perde l'architettura normale con comparsa di tessuto alterato.

Si ha perdita di uniformità dell'aspetto delle cellule, nuclei ipercromici, figure mitotiche più numerose del normale ma di aspetto normale, anarchia tissutale. Si vede che le mitosi non si verificano negli stati basali ma superficiali dove dovrebbero.

essere già organizzate quindi si ha compagine tissutale disorganizzata. Nell’epitelio l'evento displastico se riguarda tutto lo spessore dell'epitelio si chiama carcinoma insitu. Queste displasie gravi e sono condizioni portano a un cancro. Come l’esofagite di Barrett (processo infiammatorio cronico caratterizzata da displasia a livello dell'esofago). Tanto più la cellula è differenziata tanto più contiene caratteristiche normali. Ci sono neoplasie maligne ma anche carcinomi maligni a livello endocrino producono ormoni. I carcinomi ben differenziati sono difficili da individuare come il carcinoma della tiroide. Se consideriamo una neoplasia poco differenziata quindi anaplastica le cellule somigliano più tra loro che a quelle del tessuto, si può avere una produzione ectopica delle cellule che dovrebbero produrre. Quindi vengono prodotte cellule che non dovrebbero essere prodotte in quel distretto anatomico.

ARRESTO

MATURATIVO

Per quanto riguarda le cellule staminali, le cellule maligne derivano da un arresto maturativo nelle tappe di sviluppo. Quindi se immaginiamo un passaggio dalle cellule staminali a cellule differenziate ci può essere un arresto. Questo arresto maturativo dà origine alla massa neoplastica. Si ha quindi l'accumulo di cellule poco differenziate nella compagine tissutale.

Ci sono esperimenti che corroborano la teoria delle cellule staminali del cancro e si tratta di esperimenti di trapianto. Se consideriamo il carcinoma squamocellulare: le cellule della massa tumorale fortemente differenziate, le hanno trapiantate nel topo e non succedeva niente. Se si prendeva la parte indifferenziata si aveva l'origine di un nuovo tumore.

Altri esperimenti sono stati condotti con il teratocarcinoma murino: neoplasia derivante da tubuli seminiferi dei testicoli di topo. Ci sono cellule differenziate provenienti da altri organi e indifferenziate nell'ambito del tessuto tumorale. Se

vengono trapiantate le cellule indifferenziate. Queste cellule danno origine alla massa neoplastica, mentre se si fanno sviluppare in una blastocisti di un altro topo e si mette in una topa pseudo gravida, quello che succede è che il neonato sarà formato da cellule coesistenti di cellule tumorali indifferenziate e cellule differenziate senza lo sviluppo del teratocarcinoma perché le cellule indifferenziate restano inattive. Quindi è importante l'ambiente in cui si trovano. Questo perché l'ambiente biochimico ha modificato le cellule indifferenziate per effetto paracrino e si formano mediatori che bloccano la malignità di queste cellule. Nell'uomo esistono prove di cellule neoplastiche che derivano da componente staminale? Nelle cellule della leucemia le cellule tumorali restano bloccate in stadi immaturi ad esempio alcune leucemie linfoidi infantili. Quando si fa la fenotipizzazione delle cellule tumorali cioè si va a vedere cosa

c’è sulla superficie di questi linfociti maligni, si può osservare che ci sono marcatori di superficie dei linfociti che fanno somigliare più a cellule staminali che a linfociti maturi. Dal punto di vista tissutale le cellule somigliano più ai progenitori (cellule staminali) dei linfociti che ai linfociti. by Salvo 88

Alcune forme di tumore come linfomi e leucemia quindi ci sono problemi nel processo maturativo. Cosa succede? Per passare dalle cellule differenziate si passa per delle cellule progenitrici che sono cellule transamplificanti che stanno perdendo la capacità replicativa e si stanno differenziando per dare cellule sane. Quindi in forme di leucemie e linfomi, questo circuito da cellule transamplificanti a differenziate se è alterato provoca neoplasia. Quindi si ha disregolazione del circuito che porta da cellule emopoietiche indifferenziate a cellule differenziate più che disordine proliferativo. Molte leucemie e molti linfomi

rappresentano la stabilizzazione di un fenotipo che viene espresso nelle cellule normali durante lo sviluppo. Quindi le cellule malate andranno a caratterizzare il vero fenotipo durante lo sviluppo e le cellule normali che non si sviluppano più. Quando si considera il concetto di isolare le cellule staminali del cancro (T-IC) perché costituiscono una bassa percentuale delle cellule che compongono la neoplasia. Come si fa ad isolarle? Ancora oggi si cercano le neoplasie. Le cellule staminali del cancro sono una bassa percentuale. Per mantenere la loro capacità di autorinnovamento, ad es. in molte leucemie si ha un iperespressione del gene Bmi1. Il prodotto del gene smorza due controllori regolatori e favorendo l'autoreplicazione perché p161nk4a p14arf questi 2 sono regolatori del ciclo cellulare quindi sopprimendoli, le cellule possono replicarsi all'infinito. Se prendo una cellula che esprime Bmi1 quindi è in grado di autoreplicarsi, non solo deve

avere quella mutazione ma ne ha bisogno di altre. Perché quella garantisce la staminalità. Quindi da sola non è in grado di scatenare il tumore è in grado di replicarsi quindi deve aver anche altre mutazioni non solo quelle del bmi1. Quella garantisce la staminalità ma servono anche altre mutazioni.

Se consideriamo le cellule staminali ematopoietiche (HSC) nel comparto midollare sono in grado di autoreplicarsi perché c'è Bmi1 e quindi quella cellula grazie a bmi1 si replica in maniera armonica formando progenitori ematopoietici multipotenti (MPP). Dato che c'è una replicazione asimmetrica (b) questa cellula staminale da origine a una cellula staminale mutata totipotente producendo altre cellule, a causa delle cellule mutate (che non riproduce Bmi1) le cellule o vanno in senescenza-apoptosi oppure diventano multipotenti ma non c'è più il processo di autoreplicazione del pool basale di cellule staminali.

Quindi si blocca il differenziamento. Alcuni carcinomi eterocellulari possono avere cellule progenitrici come le cellule epatiche progenitrici dette cellule ovali. Quindi anche in questo caso c'è un arresto alla differenziazione negli stadi precoci. Le cellule ovali che hanno come markers la citocheratine 19 e 7. Queste hanno significato di staminalità del cancro del fegato. Danno un indice prognostico molto negativo. Queste cellule progenitrici si trovano nel 50% foci displasici epatici o adenomi. I tumori combinati come epatocarcinomi e colangiocarcinomi hanno zone con isolotti di cellule progenitrici. NICCHIA Un aspetto importante è il concetto di nicchia. La cellula a significato staminale vive in un contesto di altre cellule che si chiamano nicchie. Per le cellule staminali normali queste nicchie possono aumentare. Quando la cellula staminale ematopoietica si divide la cellula rimane ancorata ad altre cellula della nicchia che mandano dei messaggio e la fanno dividere.

in modo asimmetrico cioè dai origine a un'altra cellula che devetransdifferenziare. La nicchia è responsabile della produzione di mediatori in grado di condizionarel'autorinnovamento e il differenziamento delle cellule staminli.Le cellule staminali del tumore possono fare le loro nicchie. Nel processo di metastatizzazione (ades. carcinoma follicolare della tiroide), la componente staminale va attraverso il circuito vasale alocalizzarsi a livello delle vertebre dove trova una nicchia che favorisce la sua staminalità. by Salvo 90

a)Se si considerano le cellule staminali in condizioni normali in qualsiasi comparto tissutale, hannouna capacità di autorinnovarsi in modo asimmetrico o simmetrico, di contro avranno anche lacapacità di dare origine a cellule progenitrici transamplificanti che poi si differenziano in cellulecompletamente specializzate. Durante questo processo si ha aumento graduale del livello didifferenziazione della popolazione cellulare,

o riguarda la qualità dell'aria nelle città. Secondo uno studio condotto dall'Organizzazione Mondiale della Sanità, il 91% della popolazione mondiale vive in luoghi dove l'aria è considerata inquinata. Questo è dovuto principalmente all'aumento del traffico veicolare, all'industrializzazione e all'uso di combustibili fossili. L'inquinamento atmosferico ha gravi conseguenze sulla salute umana. L'esposizione a lungo termine all'aria inquinata può causare malattie respiratorie, come l'asma e la bronchite, nonché problemi cardiaci e persino il cancro ai polmoni. Inoltre, l'inquinamento atmosferico contribuisce al cambiamento climatico, aumentando la temperatura media del pianeta e causando fenomeni meteorologici estremi. Per affrontare questo problema, sono necessarie azioni immediate. Le città devono adottare politiche per ridurre l'inquinamento atmosferico, come promuovere l'uso di mezzi di trasporto pubblico, incoraggiare l'uso di veicoli elettrici e implementare norme più rigide sulle emissioni industriali. Inoltre, è importante sensibilizzare la popolazione sull'importanza di ridurre l'inquinamento atmosferico e di adottare comportamenti sostenibili. Solo attraverso un impegno collettivo e un cambiamento di mentalità possiamo sperare di migliorare la qualità dell'aria nelle città e garantire un futuro più sano per le generazioni future.