Patologia generale - l'anomalia quantitativa

Anomalia Quantitativa

I protoncogeni sono coinvolti nel ciclo cellulare. L'incrementata produzione di un prodotto genico strutturalmente immodificato può dipendere o da un'alterazione della regolazione trascrizionale o da un aumento del numero di copie del protoncogene (amplificazione genica). Ad esempio, se abbiamo più copie dello stesso protoncogene abbiamo una trasformazione maligna. Se abbiamo un'alterazione delle sequenze che regolano il protoncogene si ha un aumento della quantità del protoncogene. A monte del protoncogene si trova una sequenza abnorme enhancer o promotrice che esaltano la trascrizione della sequenza protoncogenica. Non si ha più un numero di copie di proteina in armonia con la cellula, quindi si ha un guadagno di funzione per effetto dose. Oppure si può avere un amplificazione della sequenza genica che vuol dire che ci sono più copie nel microcitoma polmonare (ca del polmone). Oncogene N-myc si trova in L'amplificazione.

Genicamolte copie dei neuroblastomi. L'amplificazione genica (pag 330) è spesso associata a iperdiploidia, perché ci sono alterazioni nella fase S soprattutto. Si può riscontrare amplificazione osservando dei fenomeni di particelle piccolissime - i double minutes che si producono nella fase M, in cui le sequenze geniche amplificate si associano a formare delle particelle che si possono osservare con le classiche tecniche di citogenetica.

Per quanto riguarda le homogeneous staining regions succede che rispetto a un cromosoma normale in cui si ha bandeggiatura di un certo tipo, se ci sono più copie di un gene mostrano delle bande omogeneamente colorate. L'amplificazione di N-MYC è associata a prognosi sfavorevole. La ciclina d mostra amplificazione proprio con queste regioni omogeneamente colorate.

AUMENTO QUALITATIVO

Un altro metodo per avere una attivazione del protoncogene è il (pag 328) processo di traslocazione cromosomico molto diffuso nei linfomi.

regolatrici forti sono sequenze del DNA che controllano l'espressione dei geni. Nel caso delle traslocazioni cromosomiche che coinvolgono il gene c-myc, queste sequenze regolatrici forti si trovano in posizioni in cui normalmente non dovrebbero essere presenti. Nel linfoma di Burckitt, ad esempio, il gene c-myc può essere coinvolto in tre diverse traslocazioni cromosomiche: da 8 a 14, da 8 a 9 e da 8 a 22. Queste traslocazioni fanno sì che il gene c-myc venga posizionato in sequenze regolatrici forti. Nella leucemia linfoide acuta, invece, il gene c-myc è coinvolto nella traslocazione 14-8 con il locus della catena α del recettore dei linfociti T. Questa traslocazione fa sì che il gene c-myc venga posizionato in sequenze che normalmente codificano per le catene pesanti delle immunoglobuline. Queste traslocazioni possono portare a un'elevata espressione del gene c-myc, che a sua volta promuove la crescita delle cellule. Nel caso dei linfomi, in particolare, le cellule coinvolte producono immunoglobuline e quindi le sequenze regolatrici forti possono portare a una replicazione accelerata del gene c-myc. Il linfoma di Burckitt è particolarmente diffuso in Africa, dove la malaria può mettere sotto stress il sistema immunitario e favorire lo sviluppo di questa forma di linfoma.

regolatrici sono molto efficienti, si avranno copie di c myc esagerate. Nel caso del tcr si ha una traslocazione che fa si che c myc si colloca in corrispondenza nella sequenza promotrice by Salvo 119.

Un altro metodo è cioè sil'inversione cromosomica può avere l'inversione di segmenti di porzioni di cromosomi che predispone e iperproduzione dei protoncogeni da cui si formano oncogeni.

Si possono avere alterazioni qualitative dovute a MUTAZIONII PUNTIFORMI. Quindi le traslocazioni sono importanti. Si può avere un processo in cui si ha l'inserzione di un protoncogene in corrispondenza di un altro gene in corrispondenza di un gene ibrido che non è normale.

Ad es. nella leucemia mieloide cronica si ha Il cromosoma Philadelphia il protoncogene abl sul cromosoma 9 viene traslocato nel cromosoma 22 in un sito detto bcr che contiene sequenze ad alta combinazione per la catena leggera lambda che serve per la genesi degli anticorpi. Si forma la proteina

120(bcr/abl) derivante dalla funzione di due geni che hanno una potente attività tirosinchinasica (coinvolte nella crescita cellulare). Quindi, inibisce l'apoptosi, riduce il fabbisogno dei fattori di crescita, si lega alle varie componenti citoscheletriche, attiva la via ras e può alterare i processi riparativi del DNA. Questo crea disordine nella cellula. PRODOTTI PROTEICI DEGLI ONCOGENI (pag 321) - Mutazione, amplificazione o iperespressione di geni che codificano per fattori di crescita possono contribuire alla cancerogenesi. - "Nella cancerogenesi multifasica, il ruolo della stimolazione autocrina della crescita cellulare potrebbe essere dovuto alla possibilità che altre mutazioni spontanee insorgano nella popolazione cellulare in continua proliferazione". - Nella cancerogenesi multifasica autocrina è coinvolto anche il circuito dei fattori di crescita che porta alla crescita cellulare. - Però, questo aumento dei fattori di crescita nonè sufficiente perché ci devono essere più mutazioni che portano al fenotipo maligno. In condizioni fisiologiche la risposta ad un fattore di crescita ha la caratteristica della transitorietà della risposta. Cioè quando cessa lo stimolo non si ha più risposta. Se manca questa transitorietà si ha risposta costitutiva. Es. Geni che codificano per fattori di crescita mutati (pag 321) by Salvo 120-Il protoncogene sis cresce e codifica per una forma aberrante della catena β PDGF. Questa catena omodimerizza e può comportarsi da agonista di PDGF con stimolazione autocrina. Geni che codificano per recettori mutati dei fattori di crescita-il protoncogene è un recettore neurotropo ha attività tirosinchinasica espresso dalle cellule della midollare del surrene, della tiroide, a livello della paratiroide. Le mutazioni di questo protoncogene si ritrova in importanti sindromi come NEM (neolplasie endocrine multiple). Questa mutazione si

trova anche nel ca midollare della tiroide familiare.-L’iperspressione dei fattori di crescita normali:-c è iperespresso nella quasi totalità dei carcinomi papillari.met-La famiglia codifica per recettori di EGF.erbche codifica per il recettore del fattore di crescita delle cellule staminali. I-c-kitprodotti coinvolti nell’autosufficienza dei fattori di crescita.Oncogeni che mimano le proteine di trasduzione del segnale(pag 323)Il ras che esiste in 2 forme. Quella attiva attraverso reazioni che vanno nel nucleo. Provocamutazioni a vario livello. Gap esalta ras quindi se viene mutata gap favorisce la cancerogenesiperché gap è un oncosoppressore. (vedere file 11)Ci sono Il myc codifica per prodotti che fanno parte deifattori di trascrizione nucleare (pag 325). fattori di crescita precoce ma può anchefavorire la crescita cellulare. Quando èindotto favorisce la transizione G1-S equindi favorisce la crescita cellulare. Mycè

Coinvolto nella formazione dieterodimeri quando è correlato alla proteina max. Myc-max è un potente attivatore trascrizionale. Max può legarsi a mad (è un gene oncosoppressore perché max lega myc) formando il complesso MAX-MAD che è inattivo. Quando non ci sono segnali di sopravvivenza (fattori di crescita) la cellula attraverso myc viene coinvolta nel circuito di apoptosi. Quindi è un modello conflittuale perché abbiamo visto che è attivato per la proliferazione cellulare perché è un potente attivatore trascrizionale. (pag 330)

GENI ONCOSOPPRESSORI

Il gene oncosoppressore se è alterato favorisce la cancerogenesi. Basta una sola copia alterata di oncogene per avere la trasformazione neoplastica quindi si comportano da dominanti. I geni