Patologia generale - il recettore delle proteine G

Il comportamento strano di MYC

MYC ha un comportamento strano come TGF perché ha la capacità di favorire o inibire la crescita cellulare. Questo è dovuto al fatto che il gene che codifica per MYC può essere sottoposto a splicing alternativo che produce MYC 1 e 2 che hanno attività opposte.

Nel caso del ruolo di MYC nel si ha cascata di MAP chinasi che favorisce la crescita cellulare passando per la proteina ras e queste proteine regolatrici favoriscono l'espressione di MYC che, come fattore di trascrizione, è in grado di aumentare:

• la sintesi della ciclina D
• la sintesi del fattore di trascrizione eIF2
• la degradazione della proteina p27

Tutti meccanismi che, con un meccanismo che passa per la proteina del retinoblastoma o p53 (pag 326), fanno entrare la cellula in fase S.

Esistono anche fattori di trascrizione importanti attivati per fosforilazione in oncologia presenti nella via JAK STAT. I recettori JAK, quando agisce un ligando, si autofosforilano e favoriscono la...

La fosforilazione delle di trascrizione-signalSTAT (fattore chetrasducers and activators of trascription) omodimerizzano e favoriscono la trascrizione nucleare.

C fos e c jun si aggregano e formano un eterodimero che è un fattore di trascrizione: ap-1 (attivatore della proteina 1) by Salvo 109.

L'NFkB di solito presente al livello citoplasmatico legato a proteine che inibiscono l'attività. Quando gli inibitori vengono disattivati può migrare nel nucleo ed agire come fattore di trascrizione.

CICLO CELLULARE E DIVISIONE. (slide 76)

Possiamo individuare varie fasi: g1, s, g2, m. Nell'uomo ogni ciclo ha la durata media di 24 ore.

La fase g1 è molto importante perché è la parte più variabile per quanto riguarda il tempo. Può essere inesistente come nelle cellule ematopoietiche (molto piccola la fase g1). Gli epatociti invece hanno g1 che dura 10 ore. Può durare anche mesi.

LE CELLULE CHE SONO IN VIA DI DIFFERENZIAZIONE NON DEVONO ENTRARE

NEL CICLO CELLULARE MA DALLA FASE G1 DEVONO PASSARE ALLA FASE DI QUIESCENZA G0. Con fattori di crescita o nei tumori le cellule anziché prendere la via differenziativa che dovrebbero stare in g0 vengono spinti in g1 e quindi le cellule non possono differenziare e quindi si moltiplicano quando sono ancora immature.

La fase S può durare 6-8 ore.

La fase G2 può durare intorno a 4 ore.

La fase m dura 1-2 ore.

Il passaggio da una fase all'altra è armonizzato nella cellula normale. La cellula per entrare in fase s deve sapere che sono stati formati tutti gli elementi nella fase precedente. Come succede nella lavatrice perché i vari cicli organizzati armonicamente.

Il passaggio da un ciclo all'altro è condizionato da determinati fattori che mediano il passaggio da una fase all'altra.

Sono importanti:

• le cicline
• le cdk
• le cdki

Sono i protagonisti del ciclo cellulare. Le cicline hanno un andamento fluttuante e si trovano nel ciclo cellulare in vari punti.

La loro emivita è molto breve perché una volta fatto il loro compito vengono degradate. Dopo che ha svolto il suo compito viene ubiquinata. Il loro compito è quello di attivare le chinasi ciclina-dipendenti che fosforilano proteine dell'andamento del ciclo. I cdk-i hanno il compito di inibire le cdk.

Nell'ambito del ciclo cellulare esistono punti di controllo: 2 punti di checkpoint - tra G2 e M e tra G1 e S. Se una cellula ha subito un danno del DNA ci sono dei sistemi intracellulari che bloccano la cellula per riparare il danno impedendo il passaggio da G1 a S. Anche tra G2 e M ci può essere il bloccaggio. Il secondo fa riferimento alla comparsa di strutture cromosomiche. Questa dura il doppio del tempo rispetto a quello tra G1 e S perché le cellule in G2 sono tetraploidi e non diploidi.

La neoplasia è caratterizzata da cellule che hanno un ciclo cellulare in cui le cellule non crescono più velocemente ma solo che

si replicano in maggior numero perché entrano in g1. Quindi aumenta solo la frazione di crescita.

Le CDK fosforilano proteine importanti nella progressione del ciclo cellulare.

Ad es. La ciclina cdk1 che interagisce con la ciclina b è importante nella transizione G2-M. La ciclina b svolge il suo lavoro e viene degradata, Cdk1 viene riutilizzata e la cellula rientra in g1.

Le chinasi cdk sono costitutivamente presenti. Le cicline invece sono fluttuanti e vengono prodotte armonicamente nel ciclo cellulare.

Quando un fattore di crescita interagisce con un recettore è in grado di favorire la trascrizione dei geni Fos e jun (fattori di trascrizione) che dimerizzano e favoriscono la sintesi delle cdk, del gene c myc e quindi la progressione del ciclo cellulare.

1. Un segnale di crescita esterno è in grado di favorire una risposta intracellulare attraverso ras o myc (favorisce la sintesi della ciclina d).
2. Myc favorisce la sintesi della ciclina D quindi può entrare

In fase G1 però non da sola ma attivando la chinasi cdk4/ciclina D3, in grado di fosforilare la proteina rb4, che si allontana da E2F e favorisce la trascrizione per superare la barriera G1-S.

Ci sono fattori che bloccano la cascata di questi segnali: P16Ink4, p14arf, p27, p53 e p21.

Il punto di restrizione G1-S è controllato proprio dallo stato di fosforilazione della proteina del retinoblastoma (rb). In G1, le cicline d si accumulano ed attivano cdk4 che iperfosforila rb che si allontana rompendo il legame con E2F che induce la trascrizione di geni che favoriscono l'ingresso nella fase S.

Quali geni sono favoriti? - Ciclina e (importante nella fase S); - ornitina decarbossilasi; - timidina chinasi. Tutti enzimi importanti nella fase S per la progressione del ciclo. Quindi quando rb (oncosoppressore) è mutato è un casino.

Il punto di restrizione G2-M è immediato prima dal complesso ciclina a e cdk2 che favorisce il passaggio dalla fase S alla fase G2.

dellamitosi: diminuzionedella stabilità deimicrotubuli,separazione deicentrosomi econdensazione deicromosomi.il principalemediatore tra G2 Mperò è il complesso cdk 1 ciclina b(prodotta nella fase g2) che è importante nella degradazionedell'involucro nucleare.Il ciclo cellulare quindi è regolato da complessi tra cicline e cdk. Le cdk stanno sempre espresse adifferenza delle cicline che sono fluttuanti. (pag 327)

INIBITORI DEL CICLO CELLULARE La famiglia CIP/KIPAbbiamo p21, p27 e p57.P21 è attivato trascrizionalmente è sotto ilcontrollo di p53 mutato in gran parte deitumori. Quindi viene favorito p21 cheblocca l'avanzamento del ciclo cellulareperché bisogna riparare il DNA. In moltitumori umani la p53 non funziona.La è la perditasenescenza replicativadella capacità di una cellula di dividersiperché vecchia o a causa di un danno equindi viene favorita l'apoptosi(io).inibizione da contatto

Il testo fornito riguarda il controllo del ciclo cellulare e la replicazione del DNA. Ecco come potrebbe essere formattato utilizzando tag HTML:

Il testo fornito riguarda il controllo del ciclo cellulare e la replicazione del DNA. Ecco come potrebbe essere formattato utilizzando tag HTML:

Le famiglie CIP e KIP inibiscono questo circuito. Nel caso degli inibitori della famiglia INK4 (inibitori delle CDK4 e 6) sequestrano cdk 4 e 6 e non possono legarsi alle cicline quindi non possono funzionare.

In caso di problemi che riguardano la replicazione del DNA vengono attivati meccanismi che promuovono l'arresto del ciclo. Vi sono 2 punti di controllo tra fase g1 e s e g2 e m.

Ci sono sensori di danno per il DNA che appartengono alla famiglia RAD e ATM.

Ci sono trasduttori di segnali che fanno parte della famiglia chinasi CHK.

Questi sensori e trasduttori sono comuni a entrambi i punti di controllo.

Invece le molecole effettori differiscono a seconda dello stadio cellulare:

- G1-S è (attraverso p21. Vedi immagine G1-S e anche immagine sotto) mentre è inibito soprattutto da p53.