Patologia generale - i segnali di danno cellulare

Segnali di danno inducibili

Ci sono segnali di danno che si possono indurre che possono essere neosintetizzati o sono già presenti ma alterati da segnali di danno.

Tra i segnali di cellule abbiamo gli interferone e che attivano le cellule dendritiche non attivate α β e i monociti. Le cellule dendritiche sono in grado di produrre interferone che può interagire col αtnf per attivare completamente le cellule dendritiche. αci sono i ROS che attivano NF-kB.

Poi ci possono essere segnali costitutivi modificati: durante l'infiammazione ci può essere attivazione di proteasi extracellulari o rilascio di proteasi intracellulari che clivano componenti dalla matrice extracellulare che attivano l'APC. Come nel caso dell'eparan solfato (glicocalice). Se si degrada l'eparan solfato c'è una via di attivazione che attiva le cellule dendritiche interagendo con i toll like receptor. Anche lo ialuronano quando è degradato si.

può legare a CD44 per attivare le cellule dendritiche che in questo modo saranno stimolate dal TNFα

INFILAMMAZIONE ACUTA

Nell'infiammazione acuta c'è una serie di eventi che si verificano in maniera conseguenziale. All'inizio abbiamo fenomeni vascolari con iniziale vasocostrizione transitoria a cui succede una vasodilatazione del microcircolo arterioso che provoca un aumento del flusso ematico. Con questo vi è modificazione della permeabilità che è importante perché garantisce fuoriuscita di liquidi e proteine dal distretto circolatorio (edema). Si può quindi trovare un essudato che deve essere distinto dal trasudato che ha peso specifico inferiore (ha plasma e basso contenuto di proteine) che deriva da alterato equilibrio pressorio senza alterazione della permeabilità vascolare quindi non è associato ad infiammazione acuta.

In fisiologia: I parametri da considerare sono la pressione intracapillare

Tc e la pressione colloidoosmotica (dovuta al fatto che all'interno del distretto vascolare abbiamo proteine che non possono uscire in condizione normale). All'estremo arteriolare la pressione intracapillare porta liquido dall'interno all'esterno, la pressione collodio osmotica attira verso l'interno. se si fa la sommatoria vince la pressione verso l'esterno. All'estremo venulare succede il contrario (porta roba verso l'interno).

Nel processo infiammatorio abbiamo la vasodilatazione che consegue alla rilevazione di mediatori chimici. Nell'estremo arteriolare un aumento della pressione intracapillare molto maggiore del normale (da 30 a 50 mmHg) porta liquido verso l'esterno. All'estremo venulare diventa da 20 a 30 mmHg. Le forze quindi portano liquidi verso l'esterno come le proteine per la diminuzione della pressione colloido osmotica.

Nell'infiammazione c'è un aumento netto della pressione intracapillare.

dovuta alla vasodilatazione. Con l'aumento della permeabilità c'è una fuoriuscita verso l'esterno di proteine. Quindi la pressione colloid osmotica diminuisce. In sommatorio si ha quindi una uscita verso l'esterno. Questo provoca edema ed essudazione. (Robbins pag60) Per variare la permeabilità ci sono dei fenomeni che portano a cambiarla. Ad esempio nelle venule postcapillari: mediatori come istamina, sostanza P, sono in grado di favorire le aperture tra le cellule endoteliali. La formazione di queste aperture porta ad aumento della permeabilità. Questa risposta è transitoria (15-30 min). Ci può essere anche una risposta ritardata (4-6 ore) e dura 24 ore o più. Il risultato è che al livello dell'endotelio la presenza di IL1 e TNF sono in grado di mediare un processo di riorganizzazione α, del citoscheletro che porta a ritrazione delle cellule endoteliali. Il danno all'endotelio può esserediretto (ustione) o batteri che producono tossine con proprietà necrotizzante. Oppure questo processo può essere dovuto a un accumulo di leucociti sempre a causa delle tossine. by Salvo 51 Questi vasi possono ripararsi o si possono formare trombi dovuto alla cascata coagulativa. I leucociti possono danneggiare direttamente l'endotelio perché nei leucociti ci sono principi idrolasici che liberano le componenti di questi granuli e ecc danneggiano l'endotelio. Le proteasi o elastasi. Dato che si producono I ROS possono danneggiare direttamente l'endotelio aumentando la permeabilità. Un altro aspetto è il processo di transcitosi: corrispondenza delle giunzioni intercellulari, il fattore di crescita vascolare dell'endotelio è in grado di favorire la fuoriuscita attraverso canali di componenti plasmatiche con aumento della permeabilità vascolare. Questo processo di transcitosi può essere favorito dall'istamina.può avere un aumento della permeabilità vascolare. Questo avviene perché le cellule immature non sono in grado di svolgere la funzione di schermo. Il fattore di crescita delle cellule endoteliali media la formazione di nuovi vasi sanguigni. Nei siti di angiogenesi, le nuove cellule endoteliali presentano un'elevata densità di recettori per l'istamina, il VEGF o la sostanza P, e quindi rispondono in modo esagerato ai mediatori chimici. Durante un processo infiammatorio, i fenomeni vascolari sono importanti anche per il processo di diapedesi, che è il passaggio dei polimorfonucleati e dei monociti attraverso l'endotelio e verso lo spazio interstiziale. I processi vascolari sono fondamentali perché consentono la diapedesi. Poiché c'è stata una perdita di liquidi in quella zona, il sangue tende a ristagnare e a causare un aumento della permeabilità vascolare.

fosseemoconcentrato cioè le componenti sono stipate nei capillari di quella zona, quindi è più facile il contatto tra i leucociti e la superficie dell'endotelio. C'è stato un aumento del flusso ematico con aumento della pressione intracapillare. Siccome però c'è una fuoriuscita di liquidi e quindi accumulo di sangue porta a un processo di stasi vascolare. Si ha diminuzione di flusso e quindi facilitano la diapedesi (leucociti dal distretto vascolare che vanno negli interstizi).

Le interazioni tra i leucociti e la superficie endoteliale: ci devono essere delle interazioni recettoriali. Nel microcircolo i leucociti e la superficie endoteliale si avvicinano per la stasi vascolare ma poi i leucociti rotolano sull'endotelio (rolling) mediato da particolari proteine. Dopo questo il leucocita si ferma saldamente al livello della superficie endoteliale con adesione e interrompe il rolling per saldarsi all'endotelio attraverso altre strutture.

recettoriali con conseguente attraversamento per diapedesi mediato da molecole PECAM.

Nelle prime 24 ore subentrano i polimorfonucleati poi entrano i monociti (seconda fase dell'infiammazione). Il gm e csf (colonial stimulating factor) vengono liberati al livello del sito d'infiammazione quindi arrivano i monociti dal midollo al torrente ematico nel sito di infiammazione.

I neutrofili arrivano prima dei monociti perché sono più numerosi. Gli eosinofili nella risposta infiammatoria di tipo allergico o nelle parassitosi.

La fuoriuscita dei leucociti dal torrente ematico è controllata dalle proprietà dell'endotelio e dai segnali chemiotattici.

Alla base della trasmigrazione dalla cavità dall'interstizio ci sono 2 componenti: i fattori chemiotattici e la presenza dell'endotelio con le sue proprietà recettoriali della superficie. Questi 2 componenti sono responsabili del reclutamento dei leucociti in circolo dove c'è

L'infiammazione. In condizioni normali i leucociti sono in un pool circolante e uno marginato (sulla superficie). Nel processo infiammatorio sono aumentati i leucociti marginati. Se si valuta un processo infiammatorio si va a vedere quanti leucociti sono marginati. In condizioni fisiologiche ci sono delle molecole adesive (ICAM1 E 2) che aumentano nell'infiammazione (l'endotelio diventa più appiccicoso). L'IL1 e il TNF agiscono sull'endotelio dicendogli di produrre prostaciclina, il monossido d'azoto, e di produrre in maniera esaltata molecole recettoriali dei leucociti. by Salvo 53

La P selettina è espressa in maniera rapida. Le ICAM aumentano in maniera più graduale e raggiungono un plateau d'espressione.

Quali sono le molecole di adesione importanti per il reclutamento leucocitario. Le selettine E e P appartengono alla famiglia LECAM (molecole di adesione dei leucociti all'endotelio), che hanno una sequenza simile.

allalettina (capaci di legare gli zuccheri). Sono in grado di interagire con le porzioni zuccherine di altre molecole che sono le basi di Lewis che sono frammenti zuccherini oligosaccaridici che interagiscono (interazione zucchero-proteina) frontalmente. Queste basi sono legate a molecole simili alla mucina come psgl1 espresse sui leucociti. La L selettina è importante per l'homing cioè la capacità che hanno le cellule di potersi dirigere verso un determinato distretto tissutale. La E selettina lega i leucociti alla superficie dell'endotelio. ICAM 1 VCAM1 fanno parte delle immunoglobuline in cui quindi non ci sono solo gli anticorpi ma anche molecole di adesione. Queste molecole dell'endotelio interagiscono con molecole recettori dei leucociti che fanno parte della famiglia delle integrine (LFA1 MAC1 VLA4) che garantiscono l'interazione tra endotelio e leucociti attraverso le immunoglobuline. Le integrine sono formate da sub e Consentono l'interazione di

cellule con la matriceα β.extracellulare oltre alla funzione di adesione dei leucociti. La P selettina è conservata nelle cellule endoteliali in granuli di weibel palade (non va sintetizzataex novo cosa che succede nella famiglia VCAM ICAM). Quando c’è liberazione di istamina tramite questi recettori fanno si che l’endotelio possa liberare granuli di liberina(?) e si ha espressione di Pselettina. I TNF e IL1 sono in grado di stimolare la sintesi ESALTANDO la produzione dei mediatori della famiglia VCAM ICAM. Un altro aspetto è che le chemochine sono in grado di aumentare l’affinità delle integrine per le molecole recettoriali della superficie dell’endotelio. Quindi la chemochina dice al neutrofilo che l’integrina sta aumentando perché deve interagire meglio con la superficie dell’endotelio. Nella interazione del leuc