Patologia generale - i segnali di danno cellulare

Segnali di danno

Il sistema immune risponde a sostanze che causano danno piuttosto che a quelle considerate semplicemente non-self. Più che le cose estranee, sono i segnali di danno a provocare infiammazione. In grado di scatenare una risposta infiammatoria sono le molecole che vengono rilasciate in seguito a stress o morte e riconosciute da APC (cellula presentante l’antigene). Queste, in seguito a tali segnali, sono in grado di scatenare la risposta adattativa.

Categorie di danno

• Segnali endogeni: primari e di feedback (in grado di modulare, amplificare o ridurre la risposta primaria)
• Segnali esogeni

Tipi di segnali di danno

I segnali di danno possono essere:

• Intracellulari
• Extracellulari
• Secreti
• Costitutivi
• Inducibili

Durante il danno, i segnali di danno primari possono essere presenti come mediatori sul danno e in questo caso non richiedono l’attivazione delle APC. Invece, i segnali di feedback sono forniti da cellule APC attivate oppure da altre cellule stimolate da APC. Quando una cellula dendritica incontra un patogeno, si attiva e diventa APC, in grado di scatenare risposta immunitaria innata e adattativa secernendo citochine. I segnali primari possono non essere a feedback.

Endogeni primari e di feedback

Gli endogeni primari e di feedback sono:

• CD40
• TNF-α
• IL-1β

Questi sono prodotti da cellule non immuni che hanno subito stress o da sistemi immuni e entrano in un circuito di feedback regolativo. CD40 è espresso dalle cellule T attivate e serve come segnale poststimolatorio. È anche espresso sulle piastrine attivate, cioè quando c’è un danno o emorragia, può servire come fonte primaria di attivazione delle cellule presentanti l’antigene per scatenare la risposta immunitaria. TNF-α e IL-1β sono attivati come segnali di feedback e segnali di danno primario. Ad esempio, i cheratinociti possono produrre IL-1β.

In seguito a questi processi, si possono avere delle risposte autoimmuni transienti tessuto specifiche.

Segnali di danno costitutivi

Ad esempio, i nucleotidi intracellulari come ATP e ADP che sono nel citosol, se liberati in caso di ipossia, ischemia, stress meccanico o infiammazione, sono in grado di attivare sia le cellule presentanti l’antigene da soli o sinergicamente con TNF-α. Possono infatti legarsi ai recettori colinergici per fare questo. Un altro prodotto, l’acido urico (derivato dalla degradazione dei nucleotidi), è attivatore dei linfociti T citotossici. Le cellule necrotiche possono rilasciare le heat shock protein che possono attivare sia i dendriti che i macrofagi. Le HSP possono legare sulle APC delle strutture recettoriali come il CD91 (proteina legata al recettore LDL), CD36, la Hsp60 e 70 che agiscono con il toll-like receptor e CD14.

Segnali di danno inducibili

Ci sono segnali di danno che si possono indurre, che possono essere neosintetizzati o sono già presenti ma alterati da segnali di danno. Tra i segnali di cellule abbiamo gli interferoni α e β che attivano le cellule dendritiche non attivate e i monociti. Le cellule dendritiche sono in grado di produrre interferone α che può interagire con TNF-α per attivare completamente le cellule dendritiche. Ci sono i ROS che attivano NF-kB. Poi ci possono essere segnali costitutivi modificati: durante l’infiammazione ci può essere attivazione di proteasi extracellulari o rilascio di proteasi intracellulari che clivano componenti dalla matrice extracellulare che attivano l’APC. Come nel caso dell’eparan solfato (glicocalice). Se si degrada l’eparan solfato, c’è una via di attivazione che attiva le cellule dendritiche interagendo con i toll-like receptor. Anche lo ialuronano, quando è degradato, si può legare a CD44 per attivare le cellule dendritiche che in questo modo saranno stimolate dal TNFα.

Infiammazione acuta

Nell’infiammazione acuta, c’è una serie di eventi che si verificano in maniera conseguenziale. All’inizio abbiamo fenomeni vascolari con iniziale vasocostrizione transitoria.