Patologia generale

I PRODOTTI REATTIVI DELL'OSSIGENO o SPECIE REATTIVE DELL'OSSIGENO

o ROS

I principlai prodotti reattivi dell'ossigeno sono due e sono

l'anione superossido (O2-) e l'anione idrossile o anione

e-

idrollisilico(OH ),questo ultimo puo essere prodotto anche a

partire dall'acqua ossigenata o perossido d'idrogeno(H2O2) nella

cosiddetta reazione di fenton.La reazione di fenton é una reazione

ossidoriduttiva che avviene quando il perossido di idrogeno nelle

vicinanze di un atomo di ferro ridotto (Fe2+)contenuto in un

gruppo eme,strappa un elettrone al ferro ridotto(Fe2+) che passa

in uno stato ossidato(Fe3+) con la formazione di uno ione

ossidrile ed uno ione idrossile fortemente reattivo.

Le principali cause dei prodotti reattivi dell'ossigeno sono le

radiazioni ionizzanti,i raggi UVA, reazioni di ossidazione del

normale metabolismo cellulare,la reazione di fenton che coinvolge

un gruppo eme e il perossido d'idrogeno e da alcune ossidasi.

Le ossidasi sono enzimi capaci di ossidare diverse molecole.Le

principali ossidasi sono:

la NADPH ossidasi situata sulle membrane dei neutrofili.

• La Xantina ossidasi(XOS) é un enzima che puo funzionare da

• deidrogenasi(XDH) o ossidasi a seconda del substrato.In caso

di stress ossidativo o fenomeni di ischemia-riperfusione di

tessuti, le modificazioni metaboliche risultanti da questi

processi trasformano la XDH in XOS, che oltre a produrre

superossidosecondo

acido urico produce anche radicali la seguente

reazione RH + H2O + 2 O2 = ROH + 2 O2.- + 2 H+.

Il Citocromo p450 epatico é capace di ossidare farmaci e

• xenobiotici.

I principali meccanismi di riduzione dei prodotti reattivi

dell'ossigeno posono essere endogeni ed esogeni.

I sistemi di riduzione endogeni sono principalmente enzimi e sono:

l'enzima catalasi all'interno dei perossisomi riducono il

• perossido d'idrogeno in acqua(H2O) e ossigeno

molecolare(O2),prevenendo cosi la reazione di fenton.

l'enzima glutatione perossidasi agisce nella via dei

• pentosofosfati riducendo lo ione idrossile a molecola

d'acqua(H2O)

l'enzima superossidodismutasi ha una duplice azione,converte

• lo ione superossidoin acqua ossigenata e ossigeno molecolare

e la riduzione di anione superossido previene la formazione

dello ione perossinitrito (NOO2),specie reattiva dellázoto.

I sistemi di riduzione delle specie reattive dell'ossigeno esogene

sono la vitamina E che previene la perossidazione lipidica e il

selenio che attiva un enzima selenio dipendente capace di ridurre

i radicali liberi nel citosol.

I PRODOTTI REATTIVI DELL'AZOTO o SPECIE REATTIVE DELL'AZOTO o RNOS

I prodotti reattivi dell'azoto sono l'ossido di azoto o NO e lo

ione perosinitrito i NOO2.L'ossido d'azoto,in concentrazioni

fisiologiche é una molecola presente nel nostro organismo e usata

per espletare svariate funzioni.

L'ossido di azoto viene prodotto a partire dall'arginina

attraverso un enzima nominato NO sintasi o ossido d'azoto sintasi

o NOS.Questo enzima é presente nel nostro organismo in svariate

isoforme e a seconda del tessuto in cui si trova:

l'enzima eNOS é situato nell'endotelio

l'enzima nNOS é situato nei neuroni

l'enzima iNos é situato nel sistema immunitario.

Lo ione perossinitrito si forma dal legame dell'ossido di azoto

con lo ione superossido quando questo é presente,é una specie

altamente reattiva.

Non vi é una vera e propria prevenzione per la produzione di

ossido di azoto mentre la formazione dello ione perossinitrito puo

essere prevenuta con l'enzima superossidodismutasi che riducendo

l'anione superossido previene la formazione dell'anione

perossinitrito. DANNO DA RADICALI LIBERI

Premesso quali sono le cause dei radicali liberi e cosa

sono,possiamo adesso parlare dei danni causati da radicali

liberi,i quali possono:

1. causare danni in generale alle membrane cellulari grazie ad

una reazione a catena chiamata lipoperossidazione e quindi

possono intaccare sia le membrane citoplasmatiche che quelle

mitocondriali, del reticolo endoplasmatico liscio e rugoso o

possono perossidare le membrane del nucleolo.A livello della

membrana citoplasmatica attraverso la perossidazione

lipidica,vi é una reazione a catena in cui le catene

lipidiche della membrana vengono ossidate.Queso processo se

non fermato puo produrre necrosi cellulale.É anche uno dei

fenomeni annoverato nelle cause di invecchiamento.

La lipoperossidazione mitocondriale e della membrana

citoplasmatica causa un ingresso e un aumento delle

concentrazioni dello ione calcio all'interno della

cellula,con attivazione di tutti i processi dannosi a carico

della cellula.

Vi é l'attivazione delle lipossigenasi che mediano la

risposta infiammatoria attraverso la formazione di

leucotrieni

2. I radicali liberi possono ossidare gli aminoacidi delle

proteine e attraverso l'unione di ponti disolfurici

partecipano all'aggregazione proteica e alla perdita delle

funzionalitá di strutture proteine enzimi e canali ionici.

3. I radicali liberi possono ossidare o modificare il DNA

cellulare.Sia le specie reattive dell'azoto che dell'ossigeno

possono danneggiare il DNA.

Inizialmente l'attivazione della proteina p53(chiamata acnhe

guardiano del genoma),attiva la poli-ADP-ribosio-polimerasi

anche nominato PARP,enzima deputato alla riparazione del DNA.

Un aumento delle concentrazioni di PARP riducono le

concentrazioni di ATP e l'attivazione eccessiva di PARP

consuma le riserve di ATP e porta la cellula in un processo

di morte cellulare.Quando i danni sono irreversibili la

proteina p53 veicola la cellula in un processo di morte

programmata detta apoptosi.

In patologia le cause di radicali liberi sono diverse e possono

essere dovute a:

infiammazioni con un eccessiva produzione di NO.

• Possono essere dovute a radiazioni con produzione dello ione

• idrossile;

l'ossigenoterapia causa una produzione dello ione

• superossido;

l'ischemia riperfusione causa l'attivazione della xantina

• ossidasi con formazione dello ione superossido

i processi naturali di invecchiamento possono essere la causa

• della formazione di radicali liberi;

i prodotti di alcuni prodotti chimici o farmaci come il

• paracetamolo,possono essere quando metabolizzati dal fegato

la causa di radicali liberi.

DANNO CRONICO

Possiamo suddividere il danno cronico in base alle alterazioni che

ha subito la cellula.

Come abbiamo gia detto in precedenza nel danno cronico possiamo

distinguere alterazioni cellulari di tre tipi:

1. vi possono essere alterazioni dovute al volume cellulare e

quindi possiamo parlare di ipertrofia cellulare o di un

tessuto nel caso vi sia un aumento del volume cellulare

rispetto al normale volume cellulare, possiamo parlare

invece di ipotrofia cellulare o atrofia cellulare nel caso

sia ossrvabile un ridotto volume cellulare rispetto a quello

normale.

Nell ipertrofia si riscontra una sintesi eccessiva di

• proteine ed organuli,il rapporto RNA/DNA aumenta in modo

spoporzionato,e si ipotizza che la cellula rimanga bloccata

in una continua fase celluare g2.

L'ipotrofia o atrofia é l'opposto dell'ipertrofia e puo

• essere dovuta da diverse cause,come invecchiamento,shock

meccanici come la compressione,mancanza di

nutrienti,formazioni di corpi inclusi per alterazione

metabolica come la lipofuscina,puo essere dovuta alla ridotta

sintesi proteica e di organuli e in questo cosa il rapporto

RNA/DNA diminuisce notevolmente.

2. Vi possono essere alterazioni cellulari dovute alla

differenziazione cellulare,in questo caso possiamo parlare di

metaplasia se il tessuto cambia differenziazione o displasia

se il tessuto cellulare perde la sua capacitá

differenziativa.Si ha aumentata attivitá mitotica,variazione

della forma e delle dimensioni del nucleo,é un processo

reversibile se limitato lo stimolo,i fusi mitotici sono

normali e non atipici,la proliferazione non invade la

membrana basale.

Nella metaplasia abbiamo un alterazione della

• differenziazione cellulare ovvero la sostituzione del tessuto

fisiologico con un altro tessuto,l'esempio puo essere

l'epitelio cilindrico con epiteli squamoso

stratificato(metaplasia squamosa).

La displasia é invece un fenomeno in cui le cellule di un

• determinato tessuto vengono sostituite con cellule poco

differenziate o cellule indifferenziate,le cellule

displastiche sembrano cellule immature prive della loro

funzionalita',parzialmente differenziate o indifferenziate.

La displasia non é un processo neoplastico in quantto le

cellule displastiche non hanno perso il controllo di

duplicazione e proliferazione.Cio non toglie il fatto che a

lungo andare un fenomeno displastico possa essere un fattore

predisponente alla neoplasia.

3. Vi possono essere alterazioni cellulari dovute al numero di

cellule che compongono un tessuto rispetto al numero di

cellule del tessuto normale.In questo caso possiamo parlare

di iperplasia se in numero cellulare é aumentato o di

ipoplasia se in numero cellulare é diminuito.

Nell'iperplasia il numero cellulare di un tessuto é

• considerevolmente aumentato,si ipotizza che la cellula abbia

perso i meccanismi che le permettono di entrare in fase G0.

Ipoplasia é invece il contrario dell'iperplasia,il tessuto

• cellulare riduce il numero di cellule di cui é

composto,questo potrebbe essere dovuto ad un blocco in fase

G0. CAPITOLO 3

MORTE CELLULARE

DIFFERENZE GENERALI TRA NECROSI E APOPTOSI

In citologia si possono distingue due tipi differenti di morte

cellulare,una attiva, detta apoptosi,interessa le singole cellule,

é una morte dovuta alla cellula stessa che consapevole della

perdita della sua funzionalitá attiva una serie di meccanismi

programmati atti alla distruzione cellulare.La cellula frammentata

viene poi veicolata e inglobata in delle vescicole per poi essere

fagocitata.La morte cellulare passiva,invece é detta

necrosi,coinvolge piu cellule,é una morte causata da un danno

improvviso,uno shock,che puo essere termico,ipossico,tossico,o di

altra causa, porta alla rottura e morte della cellula senza alcun

controllo,con la fuoriuscita delle sostanze e del materiale

proteico contenute al suo interno con la comparsa di una risposta

infiammatoria in periferia del tessuto necrotizzato.

LA NECROSI

Possiamo distinguere e catalogare diversi tipi di necrosi a

seconda che variano a seconda della consistenza cellulare del tipo

di tessuto danneggiato,del tipo di dann