Patologia generale

OMESOTASI E MORTE CELLULARE

La patologia è la disciplina dedicata allo studio delle alterazioni strutturali, biochimiche e funzionali in cellule, tessuti e

organi che determinano una particolare malattia

La patologia generale riguarda le comuni reazioni di cellule e tessuti in risposta a stimoli nocivi o a difetti ereditari

I quattro aspetti di un processo patologico sono:

- la sua causa ⇾ eziologia

- i meccanismi biochimici e molecolari del suo sviluppo ⇾ patogenesi

- alterazioni strutturali indotte nelle cellule e negli organi ⇾ cambiamenti morfologici

- conseguenze funzionali di tali cambiamenti ⇾ manifestazioni cliniche

L’omeostasi e la morte cellulare sono indispensabili per assicurare la sopravvivenza di un individuo

Infezione di una cellula ⇾ come risposta avviene la morte della cellula, necessario per l’eliminazione dell’agente patogeno

La morte cellulare avviene anche in condizioni fisiologiche, soprattutto durante l’embriogenesi:

l’embrione è sottoposto a un continuo rimodellamento, continua nascita e morte delle cellule ed è necessario affinchè

possa svilupparsi in modo corretto

Tutte le cellule hanno ⇾ struttura

⇾ funzione

che sono determinate dal metabolismo, stato di differenziazione, spazio e disponibilità o meno di substrati metabolici

quindi, da tutto ciò che possiamo chiamare omeostasi

condizione di equilibrio che può essere diversa da cellula a cellula, non è uguale per tutte

L’omeostasi può essere perturbata nel caso in cui la cellula subisca uno stress o uno stimolo dannoso

a stimoli diversi, corrispondono diversi tipi di risposte cellulari:

- adattamento

risposte funzionali e strutturali reversibili ai cambiamenti che si

verificano in situazioni fisiologiche (gravidanza) e patologiche,

durante i quali la cellula raggiunge stati stazionari nuovi sebbene

alterati, riuscendo così a sopravvivere e a continuare le propie

funzioni

- danno reversibile

se lo stimolo stressante è lieve e transiente

cellule possono ripararsi

- morte cellulare

stimolo persistente e severo fin dall’inizio, la cellula va incontro a

un danno irreversibile

Necrosi o apoptosi in base all’entità del danno

La necrosi è un processo sempre patologico, mentre l’apoptosi è un meccanismo sia difensivo, ma anche fisiologico ed è

molto importante durante l’embriogenesi, lo sviluppo degli organi e l’omeostasi

Se lo stimolo è forte ⇾ necrosi

si innesca una risposta immunitaria, la cellula muore e viene rimosso l’agente patogeno grazie alla risposta infiammatoria

Se lo stimolo è di bassa entità ⇾ apoptosi

morte cellulare programmata, non avviene l’attivazione della risposta immunitaria

può verificarsi anche durante un’eventuale infiammazione

Adattamento, danno reversibile e morte cellulare possono essere considerate fasi di un progressivo deterioramento

generato da diversi tipi di insulti

Il risultato della risposta cellulare a uno stress dipende da ⇾ lo stimolo

⇾ eliminazione dell’essudato

⇾ capacità del tessuto di rigenerarsi

DANNO CELLULARE

Il danno cellulare è definito come una varietà di stress che si generano a causa dei cambiamenti dell’ambiente interno o

esterno di una cellula ⇾ modificazione del microambiente cellulare

E’ il risultato di una distruzione progressiva delle componenti cellulari che mantengono la vitalità della cellulare

Il danno provoca una cascata di effetti ⇾ programma apoptotico o necrotico

Prima di scatenare la risposta, la cellula mette in atto dei meccanismi per bilanciare lo stress, ma non è detto che riesca a

farlo

Lo stress cambia in base alla fisiologia dello stimolo (natura, entità):

- deprivazione di ossigeno limita la fosforilazione ossidativa, che è necessaria per la produzione di ATP (quindi energia)

- agenti fisici come traumi meccanici, temperatura estrema, variazioni di pressione, radiazioni

- agenti chimici come tossine e altri agenti chimici in alte concentrazioni

- agenti infettivi come virus e batteri

- reazioni immunologiche possono essere sia fisiologiche come la febbre, sia patologiche che le reazione autoimmuni

- alterazioni genetiche che possono produrre della proteine non funzionanti

- squilibrio nutrizionale causato da eccessivo o insufficiente apporto di nutrienti

La stessa causa di danno può generare diversi pathway di morte cellulare (necrosi o apoptosi) in base all’estensione del

danno

Principali target di stimoli di stress sono:

- integrità del doppio strato fosfolipidico della membrana cellulare

stress possono intaccare le proteine canale ⇾ omeostasi ionica e osmotica (gradiente)

organelli cellulari

la normali associazione delle membrane al citoscheletro

- integrità del genoma

- sintesi proteica

- respirazione aerobica

fosforilazione ossidativa e produzione di ATP

Esempio: epatite

danno epatico da parte di un agente infettivo (virus)

se organismo risolve ⇾ normalità

se organismo non riesce a risolvere ⇾ in caso di immunodepressione, da epatite acuta ⇾ a cirrosi epatica a causa del

continuo stimolo dannoso, non avviene riparazione, ma una morte cellulare sempre

maggiore a causa dell’infiammazione che può portare a un carcinoma epatico

Vi è una correlazione tra il cancro e l’infiammazione

tumore richiama e corrompe il sistema immunitario

ADATTAMENTO

Gli adattamenti sono alterazioni reversibili nelle dimensioni, numero, fenotipo, attività metabolica o funzioni delle cellule

in risposta a modificazioni ambientali

Avvengono in risposta a stimoli dannosi di lieve entità non prolungata nel tempo

Adattamento alla nuova condizione

Normalità

Possono assumere varie forme:

- Ipertrofia Aumento della dimensione delle cellule

sfocia in un incremento nelle dimensioni dell’organo interessato

L’organo ipertrofico non presenta un maggior numero di cellule, ma solo cellule più grandi

le dimensioni maggiori sono dovute alla sintesi e alla concentrazione di componenti intracellulari strutturali

supplementari

Può essere fisiologica o patologica, se fisiologica ciò dipende da un aumento delle richieste funzionali o da una

stimolazione indotta da ormoni e fattori di crescita

le cellule muscolari striate del cuore e dei muscoli dello scheletro possiedono una capacità di divisione limitata e

rispondono a un aumento della domanda metabolica soprattutto mediante l’ipertrofia

In un atleta i muscoli hanno maggiori dimensioni perché gli viene richiesto un elevato carico di lavoro,

sovraccarico emodinamico a livello del cuore in un soggetto iperteso o con difetti alle valvole cardiache provoca un

aumento delle dimensioni delle cellule cardiache

In gravidanza avviene l’ipertrofia uterina, indotta da ormoni (estrogeni) che provocano un aumento della sintesi delle

proteine del muscolo liscio

⇾ L’ipertrofia è il risultato di una più intensa produzione di proteine cellulari

- Iperplasia Aumento del numero delle cellule, non avviene aumento delle dimensioni

Può realizzarsi solo se il tessuto contiene cellule in grado di dividersi

Può essere sia fisiologica che patologica:

nel caso in cui sia fisiologica, l’iperplasia viene prodotta dall’azione di ormoni e fattori di crescita e avviene in varie

circostanze: quando esiste la necessità di aumentare la capacità funzionale di organi sensibili agli ormoni e quando è

necessario un incremento compensativo in seguito a un danno o a una resezione d’organo

Iperplasia ormonale ⇾ proliferazione dell’epitelio ghiandolare del seno femminile durante pubertà e gravidanza

Iperplasia compensativa ⇾ rigenerazione del fegato, donazione e trapianto di un solo lobo

Nel caso in cui è patologica, di solito è provocata dall’azione di ormoni presenti in concentrazioni eccessive o

inappropriati, oppure dai fattori di crescita

terreno fertile per lo sviluppo di proliferazioni neoplastiche incontrollate

iperplasia dell’endometrio, iperplasia prostatica benigna, a volte avviene anche in risposta a infezioni virali provocate

da Papillomavirus (verruche e lesioni della mucosa iperplastiche)

⇾ L’iperplasia è il risultato di una proliferazione di cellule mature stimolate da ormoni e fattori di crescita

in certi casi avviene un aumento di produzione di nuove cellule da parte delle staminali dei tessuti

- Atrofia Diminuzione della dimensione delle cellule

L’atrofia è definita come una riduzione delle dimensioni di un organo o di un tessuto a causa delle dimensioni e del

numero delle cellule

L’atrofia fisiologica è comune durante il normale sviluppo, infatti alcune strutture embrionali vanno incontro ad atrofia

durante lo sviluppo fetale

Atrofizzazione del timo durante la vita è un processo fisiologico

L’atrofia fisiologica dipende da diverse cause e può essere localizzata o generalizzata:

⇾ diminuzione del carico di lavoro (atrofia da disuso)

avviene a carico del muscolo quando un paziente si trova immobilizzato a letto oppure subisce una frattura che deve

essere immobilizzata

Diminuzione iniziale delle dimensioni cellulari è reversibile una volta in cui avviene il recupero dell’attività

⇾ perdita di innervazione (atrofia da denervazione)

funzionamento e metabolismo del muscolo dipendono dalla trasmissione nervosa, danno ai nervi provoca atrofia

⇾ diminuzione del flusso sanguigno

graduale riduzione del flusso verso un tessuto (ischemia) a causa di un’occlusione arteriosa

Durante la vecchiaia a causa dell’aterosclerosi il cervello e il cuore possono ricevere meno sangue, provocando atrofia

⇾ nutrimento inadeguato

grave malnutrizione è associata all’utilizzo delle proteine del muscolo come fonte di energia, dopo aver esaurito le

riserve di grasso a cui attingere

⇾ difetti di stimolazione endocrina

molti tessuti che rispondono agli ormoni (come mammella e gli organi riproduttivi) dipendono dalla stimolazione

endocrina per il loro normale metabolismo e funzionalità

La riduzione della stimolazione estrogenica dopo la menopausa determina atrofia fisiologica dell’endometrio

⇾ pressione

compressione di un tessuto per un certo tempo a causa di un tumore benigno o maligno

Le alterazioni cellulari fondamentali associate all’atrofia sono esattamente identiche in tutti questi contesti

la risposta iniziale consiste in una riduzione delle dimensioni cellulari e degli organelli, tale da diminuire le esigenze

metaboliche della cellula abbastanza da consentirne la sopravvivenza

Diminuzione della sintesi della proteine e da un aumento della degradazione proteica delle cellule

- Metaplasia Conversione di un tipo cellulare in un altro

La metaplasia è un’alterazione reversibile in cui un tipo di cellula differenziata (epiteliale o mesenchimale) è sostituito

da un altro tipo di cellula

Spesso costituisce una risposta adattativa in cui un tipo di cellula che è sensibile a un particolare stress è sostituito

da un altro tipo di cellula maggiormente in grado di resistere alle sfavorevoli condizioni ambientali

La metaplasia epiteliale più comune è il passaggio da epitelio colonnare a epitelio squamoso come accade nell’epitelio

respiratorio in risposta a un’irritazione cronica ⇾ presente nei fumatori

Metaplasia inversa da epitelio squamoso a epitelio colonnare come si verifica nell’esofago di Barrett, in cui l’epitelio

squamoso esofago è costituito da cellule colonnari come quelle intestinali per l’influenza del reflusso dell’acido

gastrico

La metaplasia non è prodotta da un’alterazione nel fenotipo di una particolare cellula già differenziata, ma dipende da

una riprogrammazione di cellule staminali che si trovano in tessuti normali, oppure di cellule mesenchimali

indifferenziati presenti nel tessuto connettivo

- Displasia Disordine nella crescita cellulare

Fase pre-neoplastica, prima fase della trasformazione

Avviene una crescita anomala e disorganizzata delle cellule

Danno cellulare Fino a un certo punto, il danno cellulare può essere ancora reversibile

ma presto si arriva a un punto di non ritorno in cui le cellule perdono rapidamente la

loro funzionalità ⇾ non può più avvenire una riparazione del danno

il danno diventa irreversibile

Inizialmente si verificano delle alterazioni biochimiche, successivamente avvengono

dei cambiamenti strutturali e sovrastrutturali che possono essere ben osservati al

microscopio ottico

Gli stimoli possono causare una serie di danni e possono avere effetti anche sull’equilibrio elettrolitico della cellula,

il quale deve essere ripristinato, altrimenti la cellula perde la capacità di fare fronte al danno

Se una cellula non riesce a mantenere una concentrazione ionica normale sia all’interno che all’esterno della cellula

viene raggiunto un punto di non ritorno per la cellula ⇾ punto in cui non è più possibile regolare la concentrazione ionica

interna

Giocano un ruolo molto importante le concentrazioni degli ioni di calcio e sodio

Normalmente, la concentrazione di calcio all’interno della cellula è 10.000 volte inferiore rispetto che alla concentrazione

esterna (10 dentro, fuori)

−7 −3

10

Un ampio flusso di calcio all’interno della cellula provoca la perdita di vitalità cellulare

esso può essere causato ad esempio dalla rottura del reticolo endoplasmatico che contiene delle riserve di calcio, in

seguito a un danno, il calcio viene rilasciato nel citoplasma in elevate quantità

Danno reversibile

Ridotta produzione di ATP e disequilibrio della pompa sodio/potassio

aumento del sodio intracellulare

aumento dell’ingresso di acqua nella cellula (osmosi)

la cellula si rigonfia ⇾ rigonfiamento può essere reversibile

⇾ altrimenti avviene lisi e tutti gli organelli vengono rilasciati nel citosol, ciò provoca una risposta di

tipo infiammatorio ⇾ necrosi innescata dal contenuto liberato

Avviene un aumento della glicolisi anaerobica, diminuzione del pH a seguito dell’esaurimento di glicogeno e accumulo di

lattato

riduzione della sintesi proteica

Danno irreversibile Avviene la perdita del bilancio elettrolitico

che provoca un aumento del calcio intracellulare che è un co-attivatore di

proteasi e altri enzimi che:

- danneggiano la membrana cellulare

- degradano il citoscheletro

- degradano i fosfolipidi provocando un accumulo di sostanze tossiche per

le cellule

Avviene un cambiamento del potenziale di membrana dei mitocondri:

⇾ diminuzione del pH innesca meccanismi di necrosi

⇾ rilascio di citocromo C provoca l’attivazione di proteine pro-apoptotiche

Cambiamento del gradiente elettrolitico e aumento della concentrazione intra-citoplasmatica di calcio rappresenta un

punto di non ritorno

NECROSI

Processo passivo e lungo

Cellule si rigonfiano, quindi si ingrossano

Nucleo ⇾ picnosi: riduzione progressiva del volume del nucleo, condensazione della cromatina

⇾ cariorressi: frammentazione del nucleo

⇾ cariolisi: digestione del DNA da parte di specifiche endonucleasi

Distruzione della membrana plasmatica

Il contenuto cellulare viene digerito in parte da enzimi, ma può avvenire in parte rilascio dalla cellula

Infiammazione si estende anche al tessuto circostante

Patologico

APOPTOSI

Processo attivo, rapido e regolato

Cellule si restringono (shrinkage)

Avviene la frammentazione del nucleo

Il contenuto cellulare rimane intatto e può essere rilasciato sotto forma di corpi apoptotici

i quali vengono riconosciuti ed eliminati dai macrofagi tolerogenici che non innescano una risposta di tipo infiammatorio

cellula apoptotica produce dei fattori che evitano il reclutamento dei neutrofili

Non avviene infiammazione

Processo sia fisiologico che patologico

NECROSI

Da quali stimoli viene innescata:

- ischemia

risultato di un’ipossia (riduzione apporto di ossigeno) causata da un ridotto flusso sanguigno

di solito avviene a causa di un’ostruzione meccanica di un’arteria

provoca una ridotta produzione di ATP e quindi, uno sbilanciamento di tipo elettrolitico

- ischemia-riperfusione

tessuto ischemico torna ad essere pefuso

promozione del ripristino delle cellule che hanno subito un danno reversibile, ma i mitocondri danneggiati rilasciano dei

radicali liberi dell’ossigeno ROS che possono causare la morte della cellula per stress ossidativo

avviene anche un aumento della concentrazione di calcio a livello citoplasmatico

infiammazione e attivazione del sistema del complemento

- agenti chimici

possono avere una tossicità diretta, oppure possono essere tossici i metaboliti nei quali vengono convertiti

alcuni farmaci hanno tossicità epatica

- infezioni

Cambiamenti morfologici:

Le cellule necrotiche presentano un aumento all’eosinofilia alla colorazione ematossilina-eosina attribuibili in parte alla

perdita di RNA citoplasmatico (che si lega al colore blu, ematossilina) e in parte alle proteine citoplasmatiche denaturate

(che si legano al colore rosso, eosina)

colorazione di rosa tenue, no distinzione fra nucleo e citoplasma

La cellula necrotica può avere un aspetto più omogeneo e vitreo rispetto alle cellule normali, soprattutto a causa della

perdita di particelle di glicogeno

Quando gli enzimi hanno digerito gli enzimi citoplasmatici, il citoplasma diventa vacuolizzato

Le cellule morte possono essere sostituite da ampie masse di fosfolipidi dette figure mieliniche provenienti dalle

membrane cellulari danneggiate

questi precipitati di fosfolipidi sono poi fagocitati da altre cellule o ulteriormente degradate ad acidi grassi, la

calcificazione di tali residui di acido grasso produce saponi di calcio

Le alterazioni del nucleo sono caratterizzate dalla presenza di tre pattern specifici conseguenti alla degradazione non

specifica del DNA:

- picnosi ⇾ shrinking

condensazione nucleare e aumento della basofilia (ematossilina)

avviene anche durante l’apoptosi

-