Patologia generale

Omeostasi e morte cellulare

La patologia è la disciplina dedicata allo studio delle alterazioni strutturali, biochimiche e funzionali in cellule, tessuti e organi che determinano una particolare malattia. La patologia generale riguarda le comuni reazioni di cellule e tessuti in risposta a stimoli nocivi o a difetti ereditari.

Quattro aspetti di un processo patologico

• La sua causa ⇾ eziologia
• I meccanismi biochimici e molecolari del suo sviluppo ⇾ patogenesi
• Alterazioni strutturali indotte nelle cellule e negli organi ⇾ cambiamenti morfologici
• Conseguenze funzionali di tali cambiamenti ⇾ manifestazioni cliniche

L'omeostasi e la morte cellulare sono indispensabili per assicurare la sopravvivenza di un individuo. Infezione di una cellula ⇾ come risposta avviene la morte della cellula, necessario per l’eliminazione dell’agente patogeno. La morte cellulare avviene anche in condizioni fisiologiche, soprattutto durante l'embriogenesi: l'embrione è sottoposto a un continuo rimodellamento, continua nascita e morte delle cellule ed è necessario affinché possa svilupparsi in modo corretto.

Tutte le cellule hanno ⇾ struttura ⇾ funzione che sono determinate dal metabolismo, stato di differenziazione, spazio e disponibilità o meno di substrati metabolici quindi, da tutto ciò che possiamo chiamare omeostasi, condizione di equilibrio che può essere diversa da cellula a cellula, non è uguale per tutte. L'omeostasi può essere perturbata nel caso in cui la cellula subisca uno stress o uno stimolo dannoso.

Risposte cellulari agli stimoli

• Adattamento: Risposte funzionali e strutturali reversibili ai cambiamenti che si verificano in situazioni fisiologiche (gravidanza) e patologiche, durante i quali la cellula raggiunge stati stazionari nuovi sebbene alterati, riuscendo così a sopravvivere e a continuare le proprie funzioni.
• Danno reversibile: Se lo stimolo stressante è lieve e transiente, le cellule possono ripararsi.
• Morte cellulare: Stimolo persistente e severo fin dall’inizio, la cellula va incontro a un danno irreversibile. Necrosi o apoptosi in base all’entità del danno.

La necrosi è un processo sempre patologico, mentre l’apoptosi è un meccanismo sia difensivo, ma anche fisiologico ed è molto importante durante l’embriogenesi, lo sviluppo degli organi e l’omeostasi.

Se lo stimolo è forte ⇾ necrosi si innesca una risposta immunitaria, la cellula muore e viene rimosso l'agente patogeno grazie alla risposta infiammatoria. Se lo stimolo è di bassa entità ⇾ apoptosi morte cellulare programmata, non avviene l’attivazione della risposta immunitaria può verificarsi anche durante un’eventuale infiammazione. Adattamento, danno reversibile e morte cellulare possono essere considerate fasi di un progressivo deterioramento generato da diversi tipi di insulti.

Il risultato della risposta cellulare a uno stress dipende da ⇾ lo stimolo ⇾ eliminazione dell’essudato ⇾ capacità del tessuto di rigenerarsi.

Danno cellulare

Il danno cellulare è definito come una varietà di stress che si generano a causa dei cambiamenti dell’ambiente interno o esterno di una cellula ⇾ modificazione del microambiente cellulare. È il risultato di una distruzione progressiva delle componenti cellulari che mantengono la vitalità della cellulare. Il danno provoca una cascata di effetti ⇾ programma apoptotico o necrotico. Prima di scatenare la risposta, la cellula mette in atto dei meccanismi per bilanciare lo stress, ma non è detto che riesca a farlo.

Lo stress cambia in base alla fisiologia dello stimolo (natura, entità):

• Deprivazione di ossigeno limita la fosforilazione ossidativa, che è necessaria per la produzione di ATP (quindi energia).
• Agenti fisici come traumi meccanici, temperatura estrema, variazioni di pressione, radiazioni.
• Agenti chimici come tossine e altri agenti chimici in alte concentrazioni.
• Agenti infettivi come virus e batteri.
• Reazioni immunologiche possono essere sia fisiologiche come la febbre, sia patologiche come le reazioni autoimmuni.
• Alterazioni genetiche che possono produrre delle proteine non funzionanti.
• Squilibrio nutrizionale causato da eccessivo o insufficiente apporto di nutrienti.

La stessa causa di danno può generare diversi pathway di morte cellulare (necrosi o apoptosi) in base all’estensione del danno. Principali target di stimoli di stress sono:

• Integrità del doppio strato fosfolipidico della membrana cellulare ⇾ stress possono intaccare le proteine canale ⇾ omeostasi ionica e osmotica (gradiente).
• Organelli cellulari e la normali associazione delle membrane al citoscheletro.
• Integrità del genoma.
• Sintesi proteica.
• Respirazione aerobica ⇾ fosforilazione ossidativa e produzione di ATP.

Esempio: epatite. Danno epatico da parte di un agente infettivo (virus). Se organismo risolve ⇾ normalità. Se organismo non riesce a risolvere ⇾ in caso di immunodepressione, da epatite acuta ⇾ a cirrosi epatica a causa del continuo stimolo dannoso, non avviene riparazione, ma una morte cellulare sempre maggiore a causa dell'infiammazione che può portare a un carcinoma epatico. Vi è una correlazione tra il cancro e l’infiammazione ⇾ tumore richiama e corrompe il sistema immunitario.

Adattamento

Gli adattamenti sono alterazioni reversibili nelle dimensioni, numero, fenotipo, attività metabolica o funzioni delle cellule in risposta a modificazioni ambientali. Avvengono in risposta a stimoli dannosi di lieve entità non prolungata nel tempo.

Adattamento alla nuova condizione ⇾ normalità.

Possono assumere varie forme:

• Ipertrofia: Aumento della dimensione delle cellule sfocia in un incremento nelle dimensioni dell’organo interessato. L’organo ipertrofico non presenta un maggior numero di cellule, ma solo cellule più grandi. Le dimensioni maggiori sono dovute alla sintesi e alla concentrazione di componenti intracellulari strutturali supplementari. Può essere fisiologica o patologica, se fisiologica ciò dipende da un aumento delle richieste funzionali o da una stimolazione indotta da ormoni e fattori di crescita. Le cellule muscolari striate del cuore e dei muscoli dello scheletro possiedono una capacità di divisione limitata e rispondono a un aumento della domanda metabolica soprattutto mediante l’ipertrofia. In un atleta i muscoli hanno maggiori dimensioni perché gli viene richiesto un elevato carico di lavoro, sovraccarico emodinamico a livello del cuore in un soggetto iperteso o con difetti alle valvole cardiache provoca un aumento delle dimensioni delle cellule cardiache. In gravidanza avviene l’ipertrofia uterina, indotta da ormoni (estrogeni) che provocano un aumento della sintesi delle proteine del muscolo liscio. ⇾ L’ipertrofia è il risultato di una più intensa produzione di proteine cellulari.
• Iperplasia: Aumento del numero delle cellule, non avviene aumento delle dimensioni. Può realizzarsi solo se il tessuto contiene cellule in grado di dividersi. Può essere sia fisiologica che patologica: nel caso in cui sia fisiologica, l’iperplasia viene prodotta dall’azione di ormoni e fattori di crescita e avviene in varie circostanze: quando esiste la necessità di aumentare la capacità funzionale di organi sensibili agli ormoni e quando è necessario un incremento compensativo in seguito a un danno o a una resezione d’organo. Iperplasia ormonale ⇾ proliferazione dell’epitelio ghiandolare del seno femminile durante pubertà e gravidanza. Iperplasia compensativa ⇾ rigenerazione del fegato, donazione e trapianto di un solo lobo. Nel caso in cui è patologica, di solito è provocata dall’azione di ormoni presenti in concentrazioni eccessive o inappropriati, oppure dai fattori di crescita. Terreno fertile per lo sviluppo di proliferazioni neoplastiche incontrollate. Iperplasia dell’endometrio, iperplasia prostatica benigna, a volte avviene anche in risposta a infezioni virali provocate da Papillomavirus (verruche e lesioni della mucosa iperplastiche). ⇾ L’iperplasia è il risultato di una proliferazione di cellule mature stimolate da ormoni e fattori di crescita. In certi casi avviene un aumento di produzione di nuove cellule da parte delle staminali dei tessuti.
• Atrofia: Diminuzione della dimensione delle cellule. L’atrofia è definita come una riduzione delle dimensioni di un organo o di un tessuto a causa delle dimensioni e del numero delle cellule. L’atrofia fisiologica è comune durante il normale sviluppo, infatti alcune strutture embrionali vanno incontro ad atrofia durante lo sviluppo fetale. Atrofizzazione del timo durante la vita è un processo fisiologico. L’atrofia fisiologica dipende da diverse cause e può essere localizzata o generalizzata: ⇾ diminuzione del carico di lavoro (atrofia da disuso) avviene a carico del muscolo quando un paziente si trova immobilizzato a letto oppure subisce una frattura che deve essere immobilizzata. Diminuzione iniziale delle dimensioni cellulari è reversibile una volta in cui avviene il recupero dell’attività. ⇾ Perdita di innervazione (atrofia da denervazione) funzionamento e metabolismo del muscolo dipendono dalla trasmissione nervosa, danno ai nervi provoca atrofia. ⇾ Diminuzione del flusso sanguigno graduale riduzione del flusso verso un tessuto (ischemia) a causa di un’occlusione arteriosa. Durante la vecchiaia a causa dell’aterosclerosi il cervello e il cuore possono ricevere meno sangue, provocando atrofia. ⇾ Nutrimento inadeguato grave malnutrizione è associata all’utilizzo delle proteine del muscolo come fonte di energia, dopo aver esaurito le riserve di grasso a cui attingere. ⇾ Difetti di stimolazione endocrina molti tessuti che rispondono agli ormoni (come mammella e gli organi riproduttivi) dipendono dalla stimolazione endocrina per il loro normale metabolismo e funzionalità. La riduzione della stimolazione estrogenica dopo la menopausa determina atrofia fisiologica dell’endometrio. ⇾ Pressione compressione di un tessuto per un certo tempo a causa di un tumore benigno o maligno. Le alterazioni cellulari fondamentali associate all’atrofia sono esattamente identiche in tutti questi contesti. La risposta iniziale consiste in una riduzione delle dimensioni cellulari e degli organelli, tale da diminuire le esigenze metaboliche della cellula abbastanza da consentirne la sopravvivenza. Diminuzione della sintesi della proteine e da un aumento della degradazione proteica delle cellule.
• Metaplasia: Conversione di un tipo cellulare in un altro. La metaplasia è un’alterazione reversibile in cui un tipo di cellula differenziata (epiteliale o mesenchimale) è sostituita da un altro tipo di cellula. Spesso costituisce una risposta adattativa in cui un tipo di cellula che è sensibile a un particolare stress è sostituita da un altro tipo di cellula maggiormente in grado di resistere alle sfavorevoli condizioni ambientali. La metaplasia epiteliale più comune è il passaggio da epitelio colonnare a epitelio squamoso come accade nell’epitelio respiratorio in risposta a un’irritazione cronica ⇾ presente nei fumatori. Metaplasia inversa da epitelio squamoso a epitelio colonnare come si verifica nell’esofago di Barrett, in cui l’epitelio squamoso esofago è costituito da cellule colonnari come quelle intestinali per l’influenza del reflusso dell’acido gastrico. La metaplasia non è prodotta da un’alterazione nel fenotipo di una particolare cellula già differenziata, ma dipende da una riprogrammazione di cellule staminali che si trovano in tessuti normali, oppure di cellule mesenchimali indifferenziati presenti nel tessuto connettivo.
• Displasia: Disordine nella crescita cellulare. Fase pre-neoplastica, prima fase della trasformazione. Avviene una crescita anomala e disorganizzata delle cellule.

Danno cellulare

Fino a un certo punto, il danno cellulare può essere ancora reversibile ma presto si arriva a un punto di non ritorno in cui le cellule perdono rapidamente la loro funzionalità ⇾ non può più avvenire una riparazione del danno, il danno diventa irreversibile. Inizialmente si verificano delle alterazioni biochimiche, successivamente avvengono dei cambiamenti strutturali e sovrastrutturali che possono essere ben osservati al microscopio ottico.

Gli stimoli possono causare una serie di danni e possono avere effetti anche sull’equilibrio elettrolitico della cellula, il quale deve essere ripristinato, altrimenti la cellula perde la capacità di fare fronte al danno. Se una cellula non riesce a mantenere una concentrazione ionica normale sia all’interno che all’esterno della cellula viene raggiunto un punto di non ritorno per la cellula ⇾ punto in cui non è più possibile regolare la concentrazione ionica interna. Giocano un ruolo molto importante le concentrazioni degli ioni di calcio e sodio. Normalmente, la concentrazione di calcio all’interno della cellula è 10.000 volte inferiore rispetto che alla concentrazione esterna (10^-7 dentro, 10^-3 fuori). Un ampio flusso di calcio all’interno della cellula provoca la perdita di vitalità cellulare; esso può essere causato ad esempio dalla rottura del reticolo endoplasmatico che contiene delle riserve di calcio, in seguito a un danno, il calcio viene rilasciato nel citoplasma in elevate quantità.

Danno reversibile

Ridotta produzione di ATP e disequilibrio della pompa sodio/potassio ⇾ aumento del sodio intracellulare ⇾ aumento dell’ingresso di acqua nella cellula (osmosi) ⇾ la cellula si rigonfia ⇾ il rigonfiamento può essere reversibile ⇾ altrimenti avviene lisi e tutti gli organelli vengono rilasciati nel citosol, ciò provoca una risposta di tipo infiammatorio ⇾ necrosi innescata dal contenuto liberato. Avviene un aumento della glicolisi anaerobica, diminuzione del pH a seguito dell’esaurimento di glicogeno e accumulo di lattato, riduzione della sintesi proteica.

Danno irreversibile

Avviene la perdita del bilancio elettrolitico che provoca un aumento del calcio intracellulare che è un co-attivatore di proteasi e altri enzimi che:

• Danneggiano la membrana cellulare.
• Degradano il citoscheletro.
• Degradano i fosfolipidi provocando un accumulo di sostanze tossiche per le cellule.

Avviene un cambiamento del potenziale di membrana dei mitocondri: ⇾ diminuzione del pH innesca meccanismi di necrosi ⇾ rilascio di citocromo C provoca l’attivazione di proteine pro-apoptotiche. Cambiamento del gradiente elettrolitico e aumento della concentrazione intra-citoplasmatica di calcio rappresenta un punto di non ritorno.

Necrosi

Processo passivo e lungo. Le cellule si rigonfiano, quindi si ingrossano. Nucleo:

• Picnosi: Riduzione progressiva del volume del nucleo, condensazione della cromatina.
• Cariorressi: Frammentazione del nucleo.
• Cariolisi: Digestione del DNA da parte di specifiche endonucleasi.

Distruzione della membrana plasmatica. Il contenuto cellulare viene digerito in parte da enzimi, ma può avvenire in parte rilascio dalla cellula. Infiammazione si estende anche al tessuto circostante. Patologico.

Apoptosi

Processo attivo, rapido e regolato. Le cellule si restringono (shrinkage). Avviene la frammentazione del nucleo. Il contenuto cellulare rimane intatto e può essere rilasciato sotto forma di corpi apoptotici i quali vengono riconosciuti ed eliminati dai macrofagi tolerogenici che non innescano una risposta di tipo infiammatorio. La cellula apoptotica produce dei fattori che evitano il reclutamento dei neutrofili. Non avviene infiammazione. Processo sia fisiologico che patologico.

Necrosi

Da quali stimoli viene innescata:

• Ischemia: Risultato di un’ipossia (riduzione apporto di ossigeno) causata da un ridotto flusso sanguigno, di solito avviene a causa di un’ostruzione meccanica di un’arteria, provoca una ridotta produzione di ATP e quindi, uno sbilanciamento di tipo elettrolitico.
• Ischemia-riperfusione: Tessuto ischemico torna ad essere perfuso ⇾ promozione del ripristino delle cellule che hanno subito un danno reversibile, ma i mitocondri danneggiati rilasciano dei radicali liberi dell’ossigeno ROS che possono causare la morte della cellula per stress ossidativo, avviene anche un aumento della concentrazione di calcio a livello citoplasmatico ⇾ infiammazione e attivazione del sistema del complemento.
• Agenti chimici: Possono avere una tossicità diretta, oppure possono essere tossici i metaboliti nei quali vengono convertiti ⇾ alcuni farmaci hanno tossicità epatica.
• Infezioni

Cambiamenti morfologici: Le cellule necrotiche presentano un aumento all’eosinofilia alla colorazione ematossilina-eosina attribuibili in parte alla perdita di RNA citoplasmatico (che si lega al colore blu, ematossilina) e in parte alle proteine citoplasmatiche denaturate (che si legano al colore rosso, eosina) ⇾ colorazione di rosa tenue, no distinzione fra nucleo e citoplasma. La cellula necrotica può avere un aspetto più omogeneo e vitreo rispetto alle cellule normali, soprattutto a causa della perdita di particelle di glicogeno. Quando gli enzimi hanno digerito gli enzimi citoplasmatici, il citoplasma diventa vacuolizzato. Le cellule morte possono essere sostituite da ampie masse di fosfolipidi dette figure mieliniche provenienti dalle membrane cellulari danneggiate. Questi precipitati di fosfolipidi sono poi fagocitati da altre cellule o ulteriormente degradate ad acidi grassi, la calcificazione di tali residui di acido grasso produce saponi di calcio.

Le alterazioni del nucleo sono caratterizzate dalla presenza di tre pattern specifici conseguenti alla degradazione non specifica del DNA:

• Picnosi ⇾ condensa nucleare e aumento della basofilia (ematossilina), avviene anche durante l’apoptosi.