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Oncologia, sviluppo e caratteristiche dei tumori

Classificazione; caratteristiche morfologiche e comportamentali della cellula neoplastica; epidemiologia dei tumori; fattori genetici e non genetici; basi molecolari del cancro; oncogeni e oncosoppressori; angiogenesi tumorale; instabilità genomica e progressione tumorale; invasione locale e metastasi; alterazioni metaboliche: l'effetto Warburg; iniziazione e promozione tumorali; cancerogenesi... Vedi di più

Esame di Oncologia docente Prof. S. Pillozzi

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ESTRATTO DOCUMENTO

- Differenziamento, il benigno è ben differenziato e capiamo da quale tessuto ha origine, il maligno è

poco differenziato o ha perso del tutto le caratteristiche iniziali.

- Invasione locale, nel tumore benigno le masse sono distinte e limitate e non danneggiano il tessuto

circostante. Il tumore maligno si può comportare in modo diverso ma sono capaci di infiltrare il

tessuto localmente.

- Metastasi, nei tumori benigni le metastasi sono assenti, riguardano soltanto i tumori maligni. Piu è

differenziato piu probabilmente ha creato metastasi

Il TUMORE PRIMITIVO è quello di partenza, le lesioni secondarie colpiscono di solito fegato o polmoni, la

cura è differente perche nello spostarsi cambiano caratteristiche. Quindi tumore primitivo e lesioni

secondarie rispondono in maniera diversa.

DIFFERENZIAZIONE:

UN TUMORE S DEFINISCE COME BEN DIFFERENZIATO QUANDO LE CELLULE CHE LO COMPONGONO NON

SONO POI COSI DIVERSE DAL TESSUTO DA CUI ORIGINANO.

Un tumore poco differenziato invece è costituito da cellule che hanno caratteristiche poco o molto diverse

dal tessuto di partenza. A volte sono cosi differenziati che per capire il tessuto di origine bisogna fare dei

marcatori specifici con degli anticorpi specifici che hanno uno preciso antigene.

Aspetti morfologici della cellula neoplastica:

- Morfologia generale, il tumore differisce dal tessuto di partenza per la sua struttura o morfologia

generale.

- Caratteristiche delle singole cellule, quindi osserviamo la morfologia piu nel dettaglio

- Organizzazione cellulare e come le cellule sono tenute insieme

- Stroma, dov’è presente. Quindi si osserva il microambiente tumorale.

- La componente vascolare, quindi l’irrorazione sanguigna.

- Delimitazione rispetto ai tessuti circostanti, se è distinguibile da ciò che ha intorno e se ci sono della

capsule che lo mantengono e quindi c’è una limitazione.

Queste differenze e alterazioni indicano una ANAPLASIA MORFOLOGICA, maggiore è l’anaplasia

morfologica maggiore sarà la malignità del tumore.

Ogni singola cellula ha una sua polarità, quando andiamo ad osservare le cellule in dettaglio, possiamo

vedere la sua polarità, infatti quando nel tumore si perde la struttura, la cellula PERDE LA POLARITA’.

Si alterano inoltre i RAPPORTI CELLULA-CELLULA, e si perdono le giunzioni tra cellule, piu aumento la

malignità piu le cellule saranno tra loro svincolate. Nel tumore maligno le cellule non stano piu unite ma

diventano sempre piu mobili e capaci di spostarsi.

CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE DELLE CELLULE TUMORALI

- FORMA, può essere identica alla controparte normale, quindi rimane la stessa oppure può essere

talmente alterata da non capire il suo tessuto di origine. La forma regolata o sregolata indica se è

maligno o benigno. La sua forma sregolata è dato dalle disfunzioni del suo citoscheletro.

- VOLUME, le sue dimensioni cellulari. Le cellule possono essere sia piu piccole che piu grande del

tessuto di partenza quindi il volume non indica il tipo di tumore. A volte l’aumento di volume può

indicare una cellula piu matura e quindi si può dedurre che sia maligno.

- RAPPORTO TRA NUCLEO E CITOPLASMA, in condizioni normali il citoplasma è maggiore del nucleo

(rapporto 1:3), in condizioni tumorali il rapporto si sposta a favore del nucleo fino ad un rapporto

1:1 oppure si sposta totalmente ad un rapporto 1:3 a favore del nucleo. Questo rapporto aumento

per il maggiore lavoro che svolge.

- NUCLEOILI, per vedere questi occorre il microscopio elettronico. Ci sarà un numero maggiore di

nucleoili. In alcuni tumori arrivano ad un aumento fino a 10 volte maggiore.

- FORMA NUCLEO, oltre a cambiare il volume cambia anche la forma, diventano giganti e possono

sembrare piu di un nucleo.

- COLORABILITA’ DI UNA CELLULA, dove non è specificato si considera una colorazione standard fatta

con ematossilina-osina, consente con due coloranti di colorare il nucleo e il citoplasma. La

colorazione è importante perche il tessuto neoplastico non si colora come il tessuto normale.

(questa caratteristica deve essere la prima ad essere osservata, ancora prima di chiedersi di che

tessuto si tratta). Il si definisce un NUCLEO IPERCROMATICO, questo perche le cellule tumorali

hanno un nucleo molto piu scuro, maggiormente colorato.

- ALTERAZIONI A CARICO DEL CARIOTIPO E DEI SINGOLI CROMOSOMI, non basta neanche il

microscopio elettronico ma ci vogliono altri test

- MEMBRANA NUCLEARE E PORI NUCLEARI, viene alterata anche questa e va osservata con il

microscopio elettronico

- CITOPLASMA, diminuisce a favore del nucleo.

- MEMBRANA PLASMATICA, non si vede con il microscopio ottico ma è profondamente modificata in

quando il profilo di adesione è profondamente modificato. sì modificato le molecole di adesione

come le caderine.

- SPECIFICAZIONI, vengono perse dalla cellula. Per esempio, ciglia ecc. la cellula è sempre meno

differenziata quindi perde le sue caratteristiche il tuo obiettivo è solo quello di crescere e diventare

sempre piu invasiva.

- CITOSCHELETRO, se cambia la forma cambia anche questo poiché è la struttura della cellula. Si

perde l’organizzazione dei filamenti di actina e dei microtubuli.

- RECETTORI CANALI, oltre alle molecole di adesioni vengono modificati i canali ionici e i loro

recettori. Questa caratteristica è fondamentale perche se cambi i canali cambiano i potenziali di

membrana. Tutti i trasportatori diventano fondamentali per l’entrata e l’uscita dei FARMACI.

Alcune cellule sono chemio-resistenti perché vengono persi o chiusi i canali o i trasportatori e i

farmaci non entrano oppure entrano ma vengono ributtati fuori, ma contemporaneamente

vengono colpite anche le cellule sane, questi sono gli EFFETTI COLLATERALI.

(Un paziente sotto chemio, perde i capelli perche sono le cellule che crescono piu velocemente, vomito

e diarrea è collegato a questo, poiché l’epitelio gastrointestinale ha cellule che si riproducono

velocemente.)

- MITOCONDRI, nei tumori sono fortemente alterati, sia nel numero che nelle dimensioni, sono

fortemente irregolari, le creste non sono piu definite e perdono la loro organizzazione. Sono

organuli imperfetti.

- RETICOLO ENDOPLASMATICO

- PEROSSISOMI

EPITELIO

L’epitelio normale puo diventare iperproliferativo, può accadere in modo normale oppure nel caso di un

tumore si nota un’alterazione genetica del gene APC, Da settimana in settimana dara vita ad un adenoma

iniziale di primo stadio che è un tumore benigno che può rimanere tale per sempre oppure se prosegue la

progressione diventare maligno. Se avviene una mutazione del gene K-RAS si generano una serie di

alterazioni e viene soppressa P53.

L’adenoma da intermedio diventa avanzato, si trasforma in carcinoma e poi in carcinoma metastatico.

Questa progressione è un accumulo di lesioni. Questi eventi sono casuali, si possono sommare lesioni

oppure si può bloccare il processo.

ESEMPIO DI CRESCITA NORMALE

Le cellule della lesione iniziano a crescere e la zona di lesione aumenta, si assiste ad un processo di

invasività locale e il confine tra tessuti diversi viene persa. Progressivamente l’invasione diventa sempre piu

massiccia e le cellule sconfinano e oltre ai tessuti circostanti, raggiungono i vasi sanguigni. Riescono ad

attraversare la parete dell’endotelio e iniziano ad entrare nel torrente circolatorio, lì vengono trasportate e

là dove trovano condizioni ideali, fanno il processo inverso, quindi escono dal vaso e si depositano in

un’altra sede, distante rispetto a quella di origine. Nel nuovo luogo danno vita ad altre lesioni, chiamate

lesioni secondarie e iniziano a proliferare.

METASTASI: è data dalla crescita del tumore primitivo, cioè di partenza, in un sito diverso. Le sue modalità

di diffusione sono attraverso i vasi, la via linfatica o attraverso le cavità. Ci può essere una fuoriuscita di

cellule in una cavità, come può essere quella dell’addome e in quel caso diffondersi.

STADI DI SVILUPPO DI UN TUMORE:

IPERPLASIA – DISPLASIA – TUMORE IN SITU – TUMORE INVASIVO

C’è una progressiva acquisizione di alterazioni.

STORIA NATURALE DI UN TUMORE MALIGNO

Le cellule possono staccarsi dalla massa iniziale sia singolarmente che in gruppetti, quelle che entrano nel

corrente circolatorio da singole difficilmente sopravvivono perche vengono smosse e si muovano molto

velocemente, quelle che lo raggiungono in gruppi (cluster) invece hanno piu probabilità di sopravvivenza. Il

distaccamento di cluster o di singole cellule dalla lesione di partenza è un fenomeno giornaliero, si staccano

di continuo cellule. Nonostante tutti questi distaccamenti, non tutti i tumori diventano metastasi perché è

un fenomeno complesso, necessita di moltissimi passaggi.

La displasia è un’alterazione a carico di un tessuto e denota una perdita dell’architettura e dell’uniformità,

spesso un epitelio displastico è seguito da una neoplasia. Si parla di displasia di vario livello, non è un

tumore ma è un tessuto a rischio. La displasia del tessuto gastroenterico sono spesso a rischio.

La displasia è una proliferazione non neoplastica ma che può diventarle.

GRADIO E STADIO DEI TUMORI

- Il “GRADO” lo si definisce in base alle caratteristiche morfologiche e microscopiche delle cellule

tumorali e vi è un grado specifico per ogni tipo di tumore.

- Lo “STADIO” è quello che ha maggior importante e valore prognostico, è in grado di predire come

degenererà. Lo si definisce in base alle caratteristiche cliniche del paziente, radiologici e chirurgici

come DIMENSIONI, COINVOLGIMENTO DEI LINFONODI REGIONALI, PRESENZA DI METASTASI.

GRADING TUMORALE

(grafico)

Relazione tra grading e prognosi

Un tumore a basso grado vuol dire che le cellule hanno caratteristiche simili a quelle di partenza, mentre

quelle ad alto grado sono piu modificate. Il grado indica la percentuale di sopravvivenza in 5 anni (follow

up)

STADIAZIONE

Si divide in tre ( o 4) gruppi. Lo stadio 1 è quello con malignità minore, 2 intermedia e 3 grave.

La sopravvivenza a cinque anni diminuisce con l’aumentare dello stadio.

In base allo stadio del tumore cambierà anche la forma di cura perché la prognosi puo essere piu o meno

favorevole.

BIOPSIA: ISTOLOGIA

Dal paziente si prende un prelievo di sangue o un campione di tessuto. Il primo esame è istologico e a

questo si associano una serie di altre informazioni, si possono aggiungere profili genomici (sapere se quel

paziente ha una mutazioni per certi geni, per assegnarli una terapia personalizzata), profili proteici

(attraverso gli anticorpi si individua antigeni tumorali per capire se esprime certi recettori piuttosto che

altri), si guarda anche l’indice di proliferazione (ci indica con quanta velocità va, si fa una marcatura con

KISS 67 e si vede la percentuale di proliferazione, piu è alta piu cresce velocemente).

MECCANISMI MOLECOLARI DELLE METASTASI

La metastasi è quel processo grazie al quale una cellula neoplastica abbandona la lesione primaria o

primitiva e si sposta verso una sede secondaria, distante e distinta dalla primaria, dove dà luogo ad un

tumore secondario.

I SITI PREFERENZIALI di una metastasi, in base al tumore primario il clinico può prevedere gli eventuali

possibili siti di lesioni secondarie. Non tutti i tumori danno metastasi nelle stesse sedi. Un tumore alla

mammella da quasi sicuramente metastasi in sede ossea e in sede cerebrale. In base a queste informazioni

so cosa andare a guardare e controllare. Il calcinoma della prostata dà metastasi esclusivamente ossea.

Quando si parla di lesioni metastatiche, in ambito clinico si parla di ripetizioni.

Il calcinoma del polmone si localizza in cervello ed ossa ma puo dare anche lesioni epatiche.

Il melanoma dà quasi sempre lesioni celebrali. Il cervello è una delle sedi piu frequenti delle lesioni

secondarie. Le metastasi non hanno sedi casuali ma hanno delle sedi preferenziali.

Ci sono due teorie sul motivo di questa selettività

- TEORIE MECCANICISTICA, Dipende dal profilo della vascolarizzazione di quel determinato organo

- TEORIE DEL “SEED AND SOIL”, la metastasi una volta che è entrato nel vaso, ha affrontato il

corrente circolatorio ed è riuscito a uscire dal vaso, deve trovare un luogo idoneo per riprodursi.

I FATTORI CHE INFLUENZANO l’attecchimento della lesione secondaria sono:

- FATTORI DI CRESCITA, hanno un ruolo fondamentale nel determinare la possibilità di

attecchimento.

- MICROAMBIENTE della matrice cellulare

- MOLECOLE DI ADESIONE hanno un ruolo determinante, in prima battuta le cellule di adesione tra le

cellule tumorale e l’endotelio per entrare nel vaso e poi anche per uscire.

- CHEMIOTASSI, il tessuto della lesione secondaria produce delle sostanze attrattive per la lesione

secondaria.

5 STEP DELLA METASTASI

1. INFLILTRAZIONE o invasione del tessuto normale circostanze. Se un nodulo primitivo si trova nel

parenchima, questo si stacca in gruppo o come singola cellula, invade altri spazi infiltrandosi tra le

cellule. L’obbiettivo dello spostamento è quello di raggiungere un vaso, sia del sistema sanguigno

che di quello vascolare.

2. Una volta raggiunto il vaso deve ATTRAVERSARE IL VASO

3. Entra nel torrente ma il flusso nel sistema circolatorio è imponente per rapidità e forza e non è

banale riuscire a SOPRAVVIVERE AL TORRENTE

4. Si RIATTACCA ALL’ENDOTELIO per attraversarlo di nuovo, nel punto in cui il flusso rallenta

5. Riattraversa la parete del vaso, si infiltra nel nuovo tessuto e se il contesto lo consente, ricomincia a

PROLIFERARE.

Rispetto alla cellula iniziale è più maligna, perché ha avuto la spinta per poter svolgere queste fasi, ma

come cellula tumorale è identica a quella iniziale.

Si può rendere evidente il tessuto secondario, pensando che sia il primario, e dall’analisi istologica si può

vedere che il tumore è diverso e appartiene ad un altro tessuto.

Quando la metastasi secondaria riassume le proprietà di diffusione, con le stesse modalità di sposterà in

un’altra sede.

STADI DI METASTASI

- INVASONE

- SPOSTAMENTO

- COLONIZZAZIONE

INVASIONE DEL TUMORE

La difficoltà è quella di muoversi e attraversare certe barriere. Il tumore si trova in un sistema tissutale

compatto e deve faticare per passare attraverso. Iniziano a svilupparsi certi segnali che lo fanno muovere

rimuovendo ciò che lo circonda, questo lo fa attraverso la produzione di PROTEASI SPECIFICHE per il tessuto

in cui si trova, in base a dove si trova produrrà proteasi diverse. Una volta digerito il contesto, quindi

danneggerà il tessuto della seda primaria, vengono attivati i segnali per la MIGRAZIONE.

Cio che consente ad una cellula di invadere sono un pull di enzimi capaci di degradare la matrice, delle

cellule di adesione e dell’attivazione delle molecole alla base della motilità.

ENZIMI PER DEGRADARE LA MATRICE

Sono centinaia, vengono classificati in gradi gruppi e quelle piu coinvolte sono le METALLOPROTEASI (MMP)

classificate con un numero. Queste vengono prodotte in grandi quantità nelle cellule tumorali.

All’interno di questo gruppo ci sono 16 membri, divisi a sua volte in 4 gruppi, e la divisione si basa sulla

struttura e sulle specificità di substrato. Alcune di queste sono ancorate alla membrana (MT-MMP,

membrane type) la sua funzione catalitica è incentrata sullo ione zinco. Per controllarle, il tumore ne

aumenta l’espressione, quindi vado sempre a controllare se c’è una iperespressione. Vengono prodotte in

forma inattiva (pro-MMP senza zinco) poi diventa MMP quando lega lo zinco.

TIMP sono gli inibitori tissutali delle MMP.

MMP2 e MMP9 vanno ad attaccare il collagene di tipo 4, è il più abbondante della membrana basale.

MOLECOLE DI ADESIONE

Le classi più importanti sono:

- INTEGRINE, sono formate da due subunità, alfa e beta, che si combinano in vari modi. Sono

fondamentali perché sono espresse nella membrana plasmatica e durante un tumore sono alterate

nell’espressione, infatti vengono o iperespresse o ridotte. Servono per l’adesione cellula-matrice.

Queste influenzano l’MMP, ne possono indurre una trascrizione o una maggior espressione. FAK

(focal adesion kinase) è legato direttamente alle integrine, nella parte interna della cellula, questa

attiva ad una serie di vie segnalatorie fino ad arrivare a molecole che controllano in citoscheletro,

quindi la forma della cellula, che a sua volta controlla le integrine e infine regola tutti i processi alla

base di invasività e integrazione. Queste vie sono quindi la via principale per i processi di invasione.

- E-CADERINE/CATENINA, un complesso di adesione che controlla le adesioni cellula-cellula.

C’è una regolazione di questo processo di legame tra cellula-cellula se si perde le cellule saranno

piu libera una rispetto all’altra e potranno muoversi con facilità.

MIGRAZIONE

- La famiglia delle Piccole Rho GTPasi, attivano una serie di vie segnalatorie per il movimento

(spostamento, propulsioni…)

- Fattori della promozione della motilità, quello essenziale è HGF (hepatocyte growth factor)/ SF

(scattering factor), ha due nomi perche è stata scoperta da due gruppi diversi. Ha due subunità alfa

e beta, nei tumori può avere sia funzione paracrina che autocrina. È il ligando che fa attivare varie

vie segnalatorie. Si può mettere in una piastra petri e dove altre ore le cellule perdono la forma e

iniziano a muoversi a caso, quindi hanno motilità ma senza una direzione. È un’attivazione della

motilità a prescindere, senza controllo. Il legame HGF-MET attiva delle vie di segnalazione che

attivano il sistema di sopravvivenza, di proliferazione e nella cellula tumorale di motilità. Non solo

le fa muovere ma le fa anche proliferare di piu. Questo sistema ligando-recettore, ricade e regola

le integrine, le caderine e MMP.

Quando la cellula si sposta utilizza per appoggiarsi le focal advision, ogni volta crea un focal advision nel

front, sposta il baricentro e stacca quella posteriore. In questo modo la cellula altera fortemente le sue

capacità di movimento.

Le integrine interagiscono anche con Rho, quindi avere sulla propria membrana certi tipi di integrine

permette l’espressione di MMP e altri vari processi.

Un tumore piu o meno espressivo avrà un’espressione di integrine e MMP diverso, piu procederà la via

neoplastica piu queste espressioni saranno spinte.

Vie di diffusione metastatica

- Diffusione diretta ai tessuti adiacenti

- Mediante il corrente sanguigno, via EMATOGENA, la sede delle lesioni secondaria sarà su organi

molto perfusi

- Via linfatica, simile a quella del sistema circolatorio. Le zone della lesione secondarie saranno quelle

dei nodi linfatici

- Via trasgenomatica, dove si vanno ad occupare le varie cavità (cavità pleurica pericardica e

peritonale)

- Diffusione metastatica da impianto, cioè il versamento incidentale durante l’intervento chirurgico

che doveva togliere il tumore, ci si porta dietro alcune cellule neoplastiche.

Ci sono degli organi che sono sedi di lesioni specifici, se si affrontano dal tipo di diffusione si vede che ci

sono delle preferenze. Per quanto riguarda la VIA EMATOGENA, la sede secondaria per eccellenza è il

TESSUTO OSSEO. I tumori che danno questa seconda sede sono quelli ai polmoni, mammella, rene, tiroide e

prostata. Oltre al tessuto osseo altri tumori che sono sede di metastasi di tipo ematogeno sono polmoni,

cervello e fegato. Le metastasi non sono quasi mai singole, ma multiple, mentre se si parla di umore

primario si parla di tumore singolo.

VIA LINFATICA, la cellula tumorale che si distacca dalla massa primaria entra nel torrente linfatico e

raggiungono il linfonodo. Le prime lesioni sono nella periferia del linfonodo, questo è dovuto alla

disposizione dei vasi linfatici afferenti. Pian piano che la lesione si evolve si sostituisce completamente il

linfonodo, in caso avanzato il tessuto linfonodale è completamente formato da cellule tumorali. I linfonodi

interessanti dalla lesione subiscono un aumento delle dimensioni, quindi si parla di un INGROSSAMENTO

LINFONODALE, inoltre piu sono solidi più è probabile che ci sia infiltrazione, questo perché un numero

maggiore di cellule ne aumenta la compattezza. Ci possono essere dei processi che modificano la zona che

li circonda.

I linfonodi colpiti non svolgo piu la loro funzione, quindi non drenano più questo crea un accumulo di liquidi

che crea dei gonfiori, morbidi al tatto che prendono il nome di EDEMA.

Il linfoide

METASTASI TRANSCELOMATICHE, sono abbastanza frequenti e sono a carico della cavità peritonealen,

pleurica e pericardica, comporta un versamento liquido nella cavità. Questo fluido è composto da molte

proteine e spesso si riscontra la fibrina, cellule neoplastiche che creano il versamento, l’esame citologico di

questo liquido permette di comprendere quale sia la regione della lesione primaria. Le cellule tumorali

crescono spesso come noduli sulla superficie, sono difficilmente rimuovibili proprio per la loro forma

liquida e la loro tendenza a infiltrarsi. Il liquido per l’analisi viene prelevato in poche quantità, fatta una

centrifugazione e messa sul vetrino, se si trovano cellule anomale per quella sede, si capisce che c’è un

tumore.

Crescita tumorale ed apporto ematico

La crescita di un tumore dipende molto dalla sua capacità di indurre vasi sanguigni a perfonderlo, cioè

angiogenesi. Se non ha queste capacità, il tumore non cresce piu di tanto. È fondamentale in questa

segnalatore è il FATTORE DI CRESCITA VEGF, i suoi due recettori ().

Dal grafico si può vedere che una crescita lenta iniziale è la fase AVASCOLARE, senza processi di

angiogenesi, la seconda fase è quella VASCOLARE, in cui il tumore si è dotato di vasi che lo irrorano, l’ultima

fase di PLATEAU, è quella in cui la crescita si ferma perché nonostante l’irrorazione non riesce a crescere di

più e le cellule centrali vanno in necrosi e iniziano a morire. Ciò che stimola il passaggio dalle tre fasi l la

produzione di specifici fattori di angiogenesi e la fase centrale è quella in cui si ha il massimo livello di

angiogenesi e il massimo apporto di nutrienti ma è una fase limitata, c’è un limite oltre al quale non può

andare e finire ad una fase di plateau.

L’AGIOGENESI TUMORALE

Si divide in tumorale poiché l’angiogenesi è un processo fisiologico ma quella tumorale consiste nella

proliferazione di una rete di vasi che vanno ad intersecarsi nella massa neoplastica, la penetrano e le

forniscono ossigeno e nutrienti e contemporaneamente rimuovono tutti i metaboliti tossici. Si attiva

mediante di vie di attivazione mediate da fattori di attivazione liberati dal tumore stesso. Principalmente il

VEGF.

Quando arriva questo segnale c’è una degradazione del vaso colpito, c’è un processo di migrazione delle

cellule endoteliali e formano delle gemme capillari, delle propaggini, che si dispongono progressivamente

una di seguito all’altra e infine vanno a formare il lume.

Le pareti di ogni singolo vaso sono formate da cellule endoteliali vascolari, queste cellule sono di per se

capaci di dividersi a lo fanno in maniera poco frequente (in condizione fisiologica lo fanno a distanza di

anni), se sono sottoposti a particolari stimoli, possono proliferare e questo significa dar luogo a nuovi vasi.

Questo è dato da un bilanciamento dato da FATTORI CHE STIMOLA L’ANGIOGENESI e FATTORI CHE

INIBISCONO L’AGIOGENESI, quelli inibenti sono i principali in condizioni fisiologici, ma in caso vi sia una

necessita di questi fattori, quelli attivatori diventano più attivi e inibiscono quelli inibenti in modo che la

spinta dell’attivazione sia molto forte, è un processo molto rapido. Questo determina uno sbilanciamento e

di conseguenza la creazione in tempi rapidi di vari vasi accessori.

ATTIVATORI DELL’AGIOGENESI, sono tantissimi i fattori ad oggi descritti come SCATTER FACTOR, TNF, VEGF,

e anche piccole molecole, quindi non è a carico di uno solo ma di molti anche se il principale è il VEGF che

viene prodotto dalla cellula tumorale stessa e poi rilasciato nel tessuto circostante. Quando VEGF incontra il

suo bersaglio, cioè il recettore sulle cellule endoteliali, questo innesca delle vie segnalatorie che inviano il

segnale di attivazione di PROLIFERAZIONE al nucleo delle cellule endoteliali, successivamente la produzione

delle metalloproteasi, cioè le MMP, che digeriscono la matrice extracellulare e le cellule che a questo punto

hanno spazio possono muoversi oltre che proliferare. Le cellule si organizzano in dei tubi e al loro interno si

crea una cavità formando un vaso vero e proprio. Questo processo si svolge su piu cellule e si forma una

vera e propria rete di vasi.

La produzione di VEGF non è sufficiente, infatti devono essere inibiti gli inibitori dell’angiogenesi come

ANGIOSTATINE E ENDOSTATINE.

DOVE NON C’E’ ANGIOGENESI, NON C’E’ CRESCITA TUMORALE.

Quando si utilizzano gli inibitori dell’angiogenesi, adesso non si prende come bersaglio la cellula tumorale

ma la rete di vasi che le da supporto. Il problema è che si blocca l’angiogenesi ovunque, quindi sono andati

a cercare dei target marcatori specifici in modo da calpire sono i vasi interessati. Vengono usati ANTICORPI

ANTI VEGF, in alcuni tumori vengono usati come primo step. Anche se sono più selettivi sono farmaci di

difficile gestione perché possono bloccare l’angiogenesi in altre sedi e in caso di ferite possono esserci gravi

problemi.

Lo “switch” agiogenico

I tumori producono i fattori pro-agiogenesi ed anti-angiogenesi. Nella prima fase della crescita il bilancio è

tale da non favorire l’angiogenesi, perché la spinta non è cosi forte, è un processo estremamente

energetico. Il processo parte quando la produzione dei fattori è estremamente forte e avviene lo “switch”.

Tutte le fasi della fase avanzata del tumore sono angiogenesi dipendente, se si riuscisse ad eliminare

l’angiogenesi tumorale, quella massa va verso una spontanea regressione. Ovviamente l’angiogenesi l

fondamentale anche per l processo metastatico perché crea occasioni diverse di uscita.

I segnali che possono dare la spinta per l’angiogenesi sono tutto quel pacchetto che viene definito sotto

“stress metabolico”(tutte condizioni che si creano nell’habitat tumorale quando avviene un accrescimento

di massa senza angiogenesi):

- Ipossia, cioè condizioni di basso ossigeno.

- pH estremamente basso, caratteristica del tumore

- Ipoglicemia, bassa quantità di glucosio

Oltre allo stress metabolico un’altra caratteristica è l’infiammazione, infatti si trovano CELLULE

DELL’INFIAMMAZIONI, c’è un tentativo da parte dell’organismo di rimediare al tumore, queste producono

dei fattori di crescita e delle citochine che condizionano il microambiente e danno un vantaggio al tumore.

Si parla anche di stress in generale, si parla di stress anche riguardo ad un trauma, se in questa sede

avviene qualcosa di traumatico, per esempio se c’è un trauma di tipo fisico avviene un angiogenesi

fisiologica che però viene sfruttata dal tumore stesso come angiogenesi tumorale.

Le dimensioni della massa sono fortemente dipendenti dalla quantità di ossigeno e dal pH.

STRUTTURA E FUNZIONE DEI VASI TUMORALI

Sono prodotti con una spinta più forte, sono prodotti in modo più rapido quindi hanno una struttura piu

caotica. Oltre a questo il lume, cioè la parte vuota e centrale della cellula, è rivestito sia da cellule

endoteliali che da cellule tumorali. I vasi sono fortemente compromessi. Queste cellule tumorali intersecate

non garantiscono una struttura e una funzione adeguata al vaso e possono potenzialmente staccarsi ed

essere loro stesse l’inizio di una metastasi.

Si tratta di vasi estremamente ramificati, si perde l’ordine. Hanno un calibro che spesso non è adeguato per

quella sede, sono spesso più dilatati rispetto ai vasi normali e questo è solo a vantaggio del tumore e a

svantaggio dell’uomo.

LA STADIAZIONE DELLA MALATTIA NEOPLASTICA

Come si tratta un paziente con neoplasia:

la STADIAZIONE è necessaria per capire come approcciarsi a quel tumore e come trattarlo attraverso la

cura. La STADIAZIONE è non tiene conto della massa ma fa un panorama da un punto di vista generale. La

STADIAZIONE ha un sistema riconosciuto a livello mondiale e si chiama STADIAZIONE TNM , si usa per tutti i

tumori solidi (tumore, nodi, metastasi). Si parla poi di vari TNM, come cTNM.

La DIAGNOSI, che si fa sul referto istologico e dov’è necessario il referto molecolare. Con la diagnosi

conosco che tumore è e le sue caratteristiche e attraverso i linfonodi se sono stati influenzati. Dalla

diagnostica per immagini capisco dove sta il tumore, quali sono le sue dimensioni, se ci sono linfonodi

interessati e i loro eventuali cambiamenti, e infine se ci sono eventuali metastasi.

DIAGNOSI, TERAPIA E PROGNOSI sono i tre capi saldi della STADIAZIONE. Più è precisa la stadiazione

migliore sarà l’approccio su quel paziente, la stadiazione è determinante per la scelta della terapia e quindi

anche per sapere quale sarà la prognosi del paziente.


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DESCRIZIONE APPUNTO

Classificazione; caratteristiche morfologiche e comportamentali della cellula neoplastica; epidemiologia dei tumori; fattori genetici e non genetici; basi molecolari del cancro; oncogeni e oncosoppressori; angiogenesi tumorale; instabilità genomica e progressione tumorale; invasione locale e metastasi; alterazioni metaboliche: l'effetto Warburg; iniziazione e promozione tumorali; cancerogenesi chimica, fisica e biologica; immunità e tumori; classificazione clinica dei tumori.


DETTAGLI
Esame: Oncologia
Corso di laurea: Corso di laurea in scienze biologiche
SSD:
Università: Firenze - Unifi
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Petrina08 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Oncologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Firenze - Unifi o del prof Pillozzi Serena.

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