Oncologia – Geni

I geni oncosoppressori

• Freno alla proliferazione;
• Regolazione della crescita cellulare e non prevenzione dei tumori;
• La loro perdita è un evento chiave in molti tumori.

BRCA-1 e BRCA-2

BRCA-1 e BRCA-2 sono coinvolti in molti processi cellulari. In particolare, entrambi questi geni contribuiscono ai processi di riparazione del DNA e alla regolazione trascrizionale in risposta ai danni al DNA. Studi recenti suggeriscono che le proteine BRCA sono necessarie per il mantenimento della stabilità cromosomica. Inoltre, tali proteine regolano la trascrizione di alcuni geni coinvolti nella riparazione del DNA, del controllo del ciclo cellulare e dell'apoptosi. Le funzioni delle proteine BRCA sono anche collegate a specifici e distinti eventi di fosforilazione.

Dettagli su BRCA-1

BRCA-1 è composto da 22 esoni codificanti. Questo gene codifica per 1863 aa. Mutazioni nei geni BRCA predispongono le donne ai tumori al seno e all'ovaio. Molti alleli predisponenti subiscono mutazioni di perdita di funzione, soprattutto il prematuro arresto della sintesi del gene che ha come conseguenza una proteina troncata.

Interazioni proteiche e fosforilazioni

Le proteine BRCA interagiscono con un certo numero di proteine regolatrici. BRCA-1 viene iperfosforilata in risposta a danni al DNA e viene poi indirizzata verso i siti delle forche replicative. ATM fosforila la Ser 1387 in seguito a danni provocati da radiazioni ionizzanti. ATR fosforila la Ser 1457 in seguito a danni provocati da raggi UV. CHK2 fosforila la Ser 988 in seguito a danni provocati da radiazioni ionizzanti.

Funzioni di BRCA-1 e BRCA-2

BRCA-1 e BRCA-2 hanno il compito di individuare e riparare le DSBs. BRCA-2 ha un ruolo più diretto nella riparazione del DNA: forma un complesso con la proteina Rad51. Tale complesso è fondamentale per il mantenimento di una corretta divisione cellulare e dell'integrità dei cromosomi. Fisicamente, le interazioni tra BRCA-2 e Rad51 sono mediate dalle ripetizioni BRC. BRCA-2 regola la localizzazione intracellulare e la funzione di Rad51. Fosforilazioni indotte da danni al DNA portano al distacco di Rad51 da BRCA-2.

BRCA-1, fosforilato da ATM in risposta a DSBs, attiva i processi di riparazione del DNA attraverso HR, in cooperazione con BRCA-2 e Rad51. BRCA-1 recluta anche il complesso Rad50-Mre11-NBS presso il sito dove è il danno al DNA.

Effetti dell'overespressione

L'overespressione di BRCA-1 è in grado di stimolare inibitori del ciclo cellulare come p21 e fattori di risposta allo stress come GADD45. BRCA-1 agisce anche da co-attivatore di p53. L'overespressione di BRCA-2, invece, è associata con una down-regolazione dell'attività di trascrizione.