Oncologia – Geni

I GENI ONCOSOPPRESSORI

• Freno alla proliferazione;

• Regolazione della crescita cellularee NON prevenzione dei tumori;

• La loro perdita è un evento chiave in molti tumori.

BRCA-1 e BRCA-2

BRCA-1 e BRCA-2 sono coinvolti in molti processi cellulari. In particolare entrambi questi geni contribuiscono ai processi di riparazione del DNA ed alla regolazione trascrizionale in risposta ai danni al DNA. Studi recenti suggeriscono che le proteine BRCA sono necessarie per il mantenimento dellastabilità cromosomica. Inoltre, tali proteine regolano la trascrizione di alcuni geni coinvolti nella riparazione del DNA, del controllo del ciclo cellulare e dell'apoptosi. Le funzioni delle proteine BRCA sono anche collegate a specifici e distinti eventi di fosforilazione.

BRCA-1 è composto da 22 esoni codificanti. Questo gene codifica per 1863 aa.

Mutazioni nei geni BRCA predispongono le donne ai tumori al seno ed all'ovaio. Molti alleli predisponenti subiscono mutazioni.

Di perdita di funzione, soprattutto il prematuro arresto della sintesi del gene che ha come conseguenza una proteina troncata.

Le proteine BRCA interagiscono con un certo numero di proteine regolatrici:

• BRCA-1 viene iperfosforilata in risposta a danni al DNA e viene poi indirizzata verso i siti delle forche replicative.
• ATM fosforila la Ser 1387 in seguito a danni provocati da radiazioni ionizzanti.
• ATR fosforila la Ser 1457 in seguito a danni provocati da raggi UV.
• CHK2 fosforila la Ser 988 in seguito a danni provocati da radiazioni ionizzanti.

BRCA-1 e BRCA-2 hanno il compito di individuare e riparare le DSBs.

BRCA-2 ha un ruolo più diretto nella riparazione del DNA: forma un complesso con la proteina Rad51. Tale complesso è fondamentale per il mantenimento di una corretta divisione cellulare e dell'integrità dei cromosomi. Fisicamente, le interazioni tra BCRA-2 e Rad51 sono mediate dalle ripetizioni BRC.

BRCA-2 regola la localizzazione intracellulare e la funzione di Rad51.

Fosforilazioni indotte da danni al DNA portano al distacco di Rad51 da BRCA-2. BRCA-1, fosforilato da ATM in risposta a DSBs, attiva i processi di riparazione del DNA attraverso HR, in cooperazione con BRCA-2 e Rad51. BRCA-1 recluta anche il complesso Rad50-Mre11-NBS presso il sito dove è il danno al DNA.

L'overespressione di BRCA-1 è in grado di stimolare inibitori del ciclo cellulare come p21 e fattori di risposta allo stress come GADD45. BRCA-1 agisce anche da co-attivatore di p53. L'overespressione di BRCA-2, invece, è associata con una down-regolazione dell'attività di trascrizione basale di p53.

Altri geni oncosoppressori:

• NF-2: Mutazioni del gene NF-2 nella linea germinale predispongono alla neurofibromatosi di tipo 2. La proteina codificata da questo gene (merlin) si lega da un lato all'actina e dall'altro alla CD44.
• PTEN: La struttura di questo gene suggerisce che possa regolare negativamente le interazioni tra cellula e

matrice extracellulare mediante defosforilazione di substrati.

• VHL: La proteina VHL regola l'allungamento della trascrizione ad opera della RNA polimerasi.
• WT-1: La proteina WT-1 è un regolatore della trascrizione che inibisce la trascrizione di geni che promuovono la crescita cellulare.

Diversi tipi di molecole espresse sulla superficie cellulare possono regolare la crescita cellulare. Queste molecole comprendono:

1. Recettori di fattori che inibiscono la crescita come TGF-β.
2. Proteine che regolano l'adesione cellulare come le caderine.

Il legame tra TGF-β ed il suo recettore inibisce la trascrizione di geni come p16, che blocca la trascrizione cellulare sintetizzando gli inibitori delle CDK4 e CDK6 (famiglia delle INK4).

I geni Smad codificano per proteine coinvolte nelle vie di trasmissione dei segnali inibitori generati dal legame tra TGF-β ed il suo recettore.