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Un differenziamento aberrante può condurre allo sviluppo in siti particolari di una massa di

cellule specializzate e disorganizzate ma mature (amartoma).!

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I criteri su cui si basa la distinzione tra tumori benigni e tumori maligni possono essere

raggruppati in 4 punti:!

1. differenziamento e anaplasia: il differenziamento indica il grado di somiglianza tra le cellule

parenchimali neoplastiche e le corrispondenti cellule normali (morfologicamente e

funzionalmente); i tumori altamente differenziati presentano cellule molto simili alle cellule da

cui il tumore ha avuto origine, viceversa tumori scarsamente differenziati o indifferenziati

sono costituiti da cellule immature. In generale tutti i tumori benigni sono ben differenziati,

mentre le neoplasie maligne vanno da forme ben differenziate a forme indifferenziate. Quelle

completamente indifferenziate vengono definite anaplastiche, e l'anaplasia rappresenta un

indice di trasformazione maligna (elevato tasso mitotico). Un aspetto importante è la

formazione di cellule tumorali giganti (con un solo grande nucleo polimorfo o più nuclei), che

non devono essere confuse con le cellule giganti infiammatorie di Langhans o con le cellule

giganti da corpo estraneo (numerosi nuclei di piccole dimensioni e aspetto normale).

L'orientamento delle cellule neoplastiche risulta alterato (accrescimento anarchico e

disorganizzato). Spesso lo stroma vascolare è insufficiente e alcune aree centrali vanno

incontro a necrosi ischemica. La displasia è una caratteristica della neoplasia: proliferazione

disordinata, modificazioni che comprendono la perdita di uniformità e orientamento, notevole

pleomorfismo e nuclei ipercromici. Alcune neoplasie possono assumere aspetto e funzione

molto simili a quelli delle cellule circostanti. In altri casi (poco differenziate) possono

assumere la capacità di produrre sostanze completamente assenti nel tessuto che le ha

prodotte. Generalmente, tanto più rapida è la crescita di un tumore e maggiore il suo grado

di anaplasia, tanto meno è probabile che esso mantenga un'attività funzionale specializzata. !

2. velocità di accrescimento: In generale le neoplasie maligne hanno velocità di accrescimento

maggiore rispetto a quelle benigne. Questo non avviene sempre perché alcune neoplasie

benigne possono avere velocità elevate, e quelle maligne possono rallentare fine ad entrare

in uno stato di quiescenza. Alcuni tumori maligni possono avere velocità notevolmente

ridotte per anni e aumentare notevolmente questa velocità nelle fasi terminali fino a portare

rapidamente alla morte dell'ospite (sottoclone invasivo). !

3. invasività locale: L'invasività è una caratteristica delle neoplasie maligne;!

4. metastasi: La disseminazione può avvenire per:!

impianto diretto in cavità o su superfici del corpo;!

• disseminazione per via linfatica;!

• disseminazione per via ematica (più semplice attraversare le vene rispetto alle arterie).!

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EPIDEMIOLOGIA!

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I tassi di incidenza di molte forme di cancro dipendono spesso da:!

fattori geografici e ambientali (esposizione a particolari agenti cacerogeni);!

• età (durata dell'esposizione a fattori di rischio);!

• ereditarietà.!

!

Molto importante è il fattore ereditario, o predisposizione ereditaria. !

Le sindromi neoplastiche ereditarie comprendono specifiche forme di cancro in cui la

trasmissione (AD) di un singolo gene mutato aumenta fortemente il rischio di sviluppare la

neoplasia. Esempio sono i retinoblastomi familiari e la poliposi adenomatosa familiare. ! 2 di 9

!

In realtà per tutte le comuni forme di neoplasie maligne che insorgono sporadicamente è stata

dimostrata una corrispettiva forma familiare (tumori maligni del colon, della mammella, dell'ovaio

e del cervello).!

I tumori familiari non sono associati a marcatori fenotipici specifici e il modello di trasmissione

non è chiaro (non è da escludere una eredità multifattoriale). Alcuni tumori familiari sono tuttavia

legati alla trasmissione di geni mutati (BRCA1 e BRCA2 per la forma familiare di carcinoma

della mammella e dell'ovaio). !

!

Esistono casi di instabilità del DNA o dei cromosomi (AR), ad esempio lo xeroderma

pigmentoso. L'ereditarietà contribuisce insieme alle cause ambientali allo sviluppo di una

neoplasia. Il polimorfismo di uno dei loci di P450, conferisce la predisposizione ai tumori

polmonari nei fumatori di sigaretta. !

!

Dato che la replicazione cellulare è coinvolta nella trasformazione neoplastica, condizioni

proliferative (rigenerazione, iperplasia, displasia) rappresentano un terreno fertile per lo sviluppo

di una neoplasia maligna. Le condizioni precancerose sono tutte quelle che pur non essendo

neoplastiche, mostrano una ben definita correlazione con l'insorgenza del cancro. !

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BASI MOLECOLARI DEL CANCRO!

!

I danni genetici non letali (mutazioni) sono alla base dei processi di cancerogenesi (i tumori

sono monoclonali, quindi derivano da una singola cellula progenitrice che ha subito un danno). !

I bersagli delle mutazioni sono gli oncogeni (geni che promuovono la crescita), gli

oncosoppressori (geni che inibiscono la crescita) e i geni regolatori dell'apoptosi. !

Gli oncogeni sono dominanti, quindi la mutazione di un singolo allele porta alla neoplasia,

mentre gli oncosoppressori sono recessivi, quindi è necessaria la mutazione di entrambi gli alleli

per lo sviluppo tumorale. Poi ci sono i geni che regolano i processi di riparazione dei danni al

DNA (recessivi).!

Il processo di cancerogenesi avviene per tappe successive (fenotipiche e genetiche). A livello

molecolare la progressione è il risultato dell'accumulo di lesioni genetiche (favorite da eventuali

alterazioni dei meccanismi di riparazione del DNA). !

!

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ONCOGENI!

!

Gli oncogeni sono geni che provocano il cancro, derivano da proto-oncogeni che sono geni

cellulari che promuovono i normali processi di crescita e differenziamento. !

Mutagenesi inserzionale: il v-onc (DNA virale) viene inserito accanto ad un onco-soppressore,

determinando su quest'ultimo una mutazione (diventa un oncogene cellulare c-onc). !

!

Gli oncogeni codificano per proteine (onco-proteine) che non presentano elementi regolatori e la

loro produzione non dipende da segnali esterni. !

Fisiologicamente: i fattori di crescita legano i propri recettori, trasduzione del segnale e trasmissione

attraverso secondi messaggeri, induzione di fattori nucleari che regolano e danno il via alla trascrizione

del DNA. La cellula entra quindi nel ciclo cellulare e va incontro a divisione cellulare. 3 di 9

Le onco-proteine sono versioni alterate delle loro controparti normali:!

fattori di crescita: PDGF e EGF. Generalmente non è il gene che codifica per PDGF o EGF ad

• essere alterato, ma più frequentemente la mutazione riguarda i geni della famiglia ras, i cui

prodotti portano ad un aumento dell'espressione dei geni che codificano per i fattori di

crescita.!

recettori per fattori di crescita: la mutazione che interessa queste proteine (recettori ad attività

• tirosin-chinasica), porta all'attivazione costitutiva dei recettori che risultano quindi sempre in

forma dimerica (anche in assenza del legame con il ligando), e questo a sua volta porta

segnali mitogeni continui al nucleo. I geni coinvolti sono ret e c-erb.!

proteine coinvolte nei meccanismi di trasduzione del segnale: onco-proteine ras (ad attività

• GTPasica). Il ras attivato attiva a sua volta la cascata delle MAP-chinasi, che agiscono su

specifici fattori di trascrizione nucleari e promuovono quindi la proliferazione. Le GAP sono

proteine che bloccano l'attività GTPasica e quindi frenano un'incontrollata attività di ras. Ras è

anche coinvolto nel ciclo cellulare controllando le chinasi ciclina-dipendenti. Un altro proto-

oncogene legato ai meccanismi di trasduzione è c-abl che può formare un gene ibrido con bcr

formando quindi bcr-c-abl. !

proteine che regolano la trascrizione nucleare: i geni sono myc, myb, jun e fos. Il gene myc è

• quello più frequentemente coinvolto nella genesi dei tumori umani. Generalmente questo gene

impedisce alla cellula l'ingresso nella fase S del ciclo cellulare controllando quindi

l'espressione di mRNA. Il gene myc può anche portare la cellula verso l'apoptosi.

L'iperespressione di questo gene si riscontra nel linfoma di Burkit e nei carcinomi della

mammella, del colon e del polmone. !

!

L'ordinata progressione delle cellule attraverso le diverse fasi del ciclo cellulare è diretta dalle

cicline, dalle chinasi ciclina-dipendenti e dai loro inibitori. Mutazioni dei geni che codificano per

questi regolatori sono state riscontrate in numerose neoplasie umane. !

I geni proto-oncogeni vengono attivati a geni oncogeni da diversi meccanismi: !

mutazioni puntiformi (gene ras);!

• riarrangiamenti cromosomici (c-myc 8q24 su 14q32 nel linfoma di Burkit, t(14,18) (q32,q21)

• nel linfoma follicolare, t(9,22) nel cromosoma Philadelphia, traslocazione del gene MLL

nella leucemia mieloide acuta);!

amplificazione genica (gene myc). !

!

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ONCOSOPPRESSORI!

!

I prodotti dei geni oncosoppressori pongono dei freni alla proliferazione. Teoria del doppio colpo:

in soggetti che presentano la mutazione su un allele (ad esempio nella forma familiare) quindi il

primo colpo, è più probabile che avvenga la seconda mutazione (secondo colpo) che porta poi

al tumore. Essendo la mutazione un evento generalmente raro, sarà più difficile che in un

soggetto che non ha ereditato la mutazione (somatica, quindi presente in tutte le cellule) di

ricevere 2 mutazioni.!

Il soggetto eterozigote è perfettamente sano. Sviluppa neoplasia solo nel momento in cui riceve

una mutazione sull'allele sano. !

I geni più frequentemente coinvolti sono: !

Rb, retinoblastoma;!

• p53, vari carcinomi e sarcomi;!

• BRCA1 e 2, carcinoma della mammella e dell'ovaio.!

! 4 di 9

Anche in questo caso le proteine mutate solo la versione alterata delle proteine sane:!

molecole proteiche che regolano la trascrizione nucleare e il ciclo cellulare: !

Rb frena il passaggio da G1 a S e si trova in forma fosforilata (inattiva) o defosforilata

• (attiva). Si trova sul gene 13q14. Si possono avere due forme: familiare (se un allele è

già mutato, è più probabile che il secondo allele subisca mutazioni) e sporadica (la

causa è l'esposizione diretta al sole). Generalmente le cellule della retina non vanno

incontro ad apoptosi, quindi nel momento in cui abbiamo Rb mutata queste cellule (che

sono le più esposte ai raggi UV) proliferano. In assenza di mutazione, Rb permette il

rilascio di E2 che lega DP1 e impedisce la progressione del ciclo cellulare (se c'è danno

al DNA). !

p16 associata a melanomi ereditari (pancreas, esofago ecc). !

• p53 si trova sul cromosoma 17p53, la sua perdita omozigote si verifica nella maggior

• parte dei tumori umani. In realtà si comporta in modo parzialmente dominante perché

funziona in modo omotetramerico (una mutazione di un singolo allele già modifica in

parte la proteina finale). Tuttavia anche in questo caso si attua la teoria del doppio colpo.

La sindrome di Li Fraumeni è caratterizzata dalla presenza di un allele mutato (ereditato

da uno dei genitori) e quindi i soggetti sono più a rischio di sviluppare tumori. La proteina

che origina da p53 è composta da vari domini: DBD (DNA binding domain), TAD

(dominio di trascrizione) e TET (necessario per la polimerizzazione). p53, a differenza di

Rb non controlla fisiologicamente il ciclo cellulare, ma entra in gioco solo nel momento in

cui è presente un danno al DNA. In questi casi p53 si lega al DNA e stimola la

produzione di alcune proteine che determinano l'arresto del ciclo cellulare (e relativa

riparazione del DNA) e l'apoptosi. p53 stimola la produzione di p21 che inibisce la

fosforilazione di Rb (che defosforilata risulta quindi attiva), la quale blocca la

progressione da fase G1 a fase S. questa interruzione permette alla cellula di riparare il

danno al DNA. Se il danno viene riparato, p53 attiva mdm2 che si lega a sua volta a p53

inattivandolo. Altrimenti se il danno è ancora presente, p53 induce l'espressione di

proteine della famiglia Bax (pro-apoptotiche). Se la p53 risulta mutata, non possono

avvenire questi eventi, quindi nel caso di danno al DNA, la cellula si riproduce e porta

allo sviluppo neoplastico. !

BRCA1 e 2 (17q12-21 e 13q12-13): sono geni oncosoppressori associati alle neoplasie

• della mammella e altri carcinomi. Nel caso di mutazioni somatiche i soggetti presentano

un elevato rischio di carcinomi della mammella, mentre soggetti con mutazioni germinali

presentano un elevato rischio di carcinomi ovarici, della prostata e del colon. Tuttavia ne

BRCA1 ne BRCA2 sono associati a forme non familiari. Questi due interagiscono con

Rad51, implicata nella regolazione dei processi di ricombinazione e di riparazione del

DNA. Quindi mutazioni di BRCA inducono a loro volta errori nella replicazione a loro

volta responsabili di dell'insorgenza di mutazioni in atri geni che controllano direttamente

il ciclo e la crescita cellulare.!

molecole che regolano la trasduzione del segnale: NF1 e APC inibiscono i segnali che

promuovono la crescita cellulare. Le loro mutazioni portano a tumori benigni, precursori di

carcinomi. La proteina APC degrada la beta-catenina che altrimenti andrebbe nel nucleo ad

attivare la trascrizione genica. Quando APC subisce una mutazione, la beta-catenina non è

più inibita, e quindi aumenta la trascrizione genica. NF1 si comporta in maniera simile,

agendo sulla neurofibromina. !

recettori cellulari di superficie: recettori di TGF beta (inibiscono la crescita) e proteine che

regolano l'adesione cellulare (caderine). !

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DESCRIZIONE APPUNTO

Raccolta di appunti di Oncologia per l'esame di patologia generale e fisiopatologia a perugia con il prof Bartoli.
In particolare gli argomenti trattati sono: nomenclatura, differenza tra tumori benigni e maligni, epidemiologia, basi molecolari (oncogeni, oncosoppressori, geni che regolano l'apoptosi, geni che regolano la riparazione del DNA, telomeri), Biologia della crescita tumorale maligna, agenti cancerogeni (cancerogeni chimici, cancerogeni da radiazioni, microrganismi oncogeni) e immunità tumorale.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (ordinamento U.E. - 6 anni) (PERUGIA, TERNI)
SSD:
Università: Perugia - Unipg
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher kia282 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Patologia generale e fisiopatologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Perugia - Unipg o del prof Bartoli Andrea.

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