Oncologia - Cause e fattori

Appunti di Patologia Generale sulla oncologia: danno cellulare, morte cellulare, cause del danno cellulare, danno ischemico, ipossico, radicali liberi dell'ossigeno, agenti chimici, agenti fisici, necrosi, apoptosi, catabolismo lisosomiale, aterofagia e autofagia, patologie dei lisosomi, alterazioni mitocondriali.

Esame Patologia Generale

Facoltà Medicina e chirurgia

Dal corso del Prof. Conese Massimo

Università Università degli Studi di Foggia

Publisher kalamaj

A.A. 2011-2012

137 pagine

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ESEMPI SPECIFICI DI APOPTOSI

Fas/FasL (CD95 (APO-1)/CD95L)
FADD: Fasadapter protein with a death domain (DD)

Fas/FasL (CD95/CD95L)
Fas
FADD
CAP 3/4 DISC: death inducing (cytotoxicity-dependent signaling complex APO-1 associated protein)
pro-caspasi 8

Legandosi a Fas sulle cellule T, FasL attiva il programma di morte. Questo sistema elimina i linfociti attivati in corso di una reazione immunitaria, limitando la risposta dell'ospite.

TNF/TNFR
TRADD: TNFR-adapter protein with a death domain

TNF/TNFR
TNF stimola sia il programma di morte che la sopravvivenza cellulare e la proliferazione. Mentre l'attivazione dell'apoptosi non richiede sintesi proteica, questa è necessaria per la sopravvivenza ed è mediata dall'attivazione di NF-kB. La bilancia si sposta a favore della sopravvivenza in base alla presenza di NF-kB attivato o meno.

Apoptosi

indotta da linfociti T citotossici

I linfociti T citotossici (CTL) eliminano le cellule infette dell'ospite in due maniere:

esprimono sulla loro superficie FasL, il quale riconosce Fas espresso sulla cellula da eliminare;
Secernono perforina e rilasciano nei pori granulicitosolici nella cellula bersaglio mediante esocitosi. I granuli contengono granzima B, una serin-proteasi che può attivare le caspasi effettori.

ESEMPI SPECIFICI DI APOPTOSI

Apoptosi indotta da mancanza di fattori di crescita

La sopravvivenza di molte cellule dipende da fattori di crescita, ormoni e citochine. La loro diminuzione o assenza determina apoptosi, a causa della traslocazione di membri della famiglia delle proteine Bcl-2 dal citosol alla membrana mitocondriale esterna, modificando la bilancia tra i membri Bcl-2 in senso pro-apoptotico con rilascio di citocromo c.

ESEMPI SPECIFICI DI APOPTOSI

Apoptosi indotta da danno del DNA

L'esposizione delle cellule a radiazioni ionizzanti o a

Agenti chemioterapici possono indurre danno del DNA (stress genotossico). Il prodotto del gene p53 si accumula in seguito a danno del DNA e arresta il ciclo cellulare in G1 per dare tempo alla riparazione. Se questa fallisce, p53 induce apoptosi. p53 è un gene oncosoppressore: difatti in vari tipi di cancro esso è mutato o assente e ciò induce sopravvivenza cellulare. DISREGOLAZIONE DELL'APOPTOSI Patologie associate all'inibizione dell'apoptosi e all'incremento della sopravvivenza cellulare: - Bassi livelli di apoptosi possono prolungare la sopravvivenza di cellule anormali o che dovrebbero essere eliminate in condizioni fisiologiche. - Cancro: carcinomi con mutazioni di p53 o tumori ormono-dipendenti (mammella, prostata, ovaio). - Malattie autoimmuni: i linfociti autoreattivi non sono eliminati al termine di una risposta immunitaria. DISREGOLAZIONE DELL'APOPTOSI Patologie associate ad aumento dell'apoptosi e morte.

cellulareeccessivaNotevole perdita di cellule normali o a funzione difensiva

Malattie neurodegenerative: atrofia muscolare spinale, in cui sono state trovate mutazioni di NIAP (proteina neuronale inibitrice dell'apoptosi), la quale normalmente inibisce la morte cellulare indotta da TNF, inducendo sopravvivenza.
Danno ischemico: infarto del miocardio e ictus
Deplezione di linfociti: sindrome da immunodeficeinza acquisita (AIDS)

RISPOSTE SUBCELLULARIAL DANNO CELLULARE

Alcune alterazioni proprie degli organelli subcellulari possono coesistere con le alterazioni da danno letale acuto. Altre rappresentano forme più subacute o croniche di danno cellulare o sono risposte di adattamento che coinvolgono specifici meccanismi omeostatici.

CATABOLISMO LISOSOMIALE

I lisosomi primari derivano dall'apparato di Golgi e contengono una serie di enzimi idrolitici, tra i quali idrolasi acide, glucuronidasi, solfatasi, ribonucleasi e collagenasi. I lisosomi primari si fondono con

vacuoli che contengono materiale che deve essere digerito, formando i lisosomi secondari o fagolisosomi.

ETEROFAGIA E AUTOFAGIA

Eterofagia: comune nei fagociti "professionali". Captazione e digestione di batteri da parte dei leucociti neutrofili. Rimozione di cellule o corpi apoptotici da parte dei macrofagi.

Autofagia: coinvolto nella rimozione di organelli danneggiati durante il danno cellulare e nel rimodellamento cellulare associato alla differenziazione. Fenomeno importante nelle cellule che vanno incontro ad atrofia in seguito a deprivazione di sostanze nutritive o ormonale.

Corpi residui: lisosomi con residui non digeriti. Granuli di lipofuscina (pigmenti giallastri o bruni) derivano dalla perossidazione di lipidi intracellulari e si manifestano progressivamente col tempo (invecchiamento cellulare).

PATOLOGIA DEI LISOSOMI

Malattie ereditarie da accumulo lisosomiale. Carenza o assenza di un enzima coinvolto nella degradazione di macromolecole. Glicogenosi. Sfingolipidosi (o

lipidosi)

Solfatidosi

Mucopolisaccaridosi

Patologie acquisite o indotte da farmaci (iatrogeniche)

Da inibizione degli enzimi lisosomiali.

Clorochina: un antimalarico che entra nei lisosomi e innalza il pH intralisosomiale, inattivando gli enzimi.

MALATTIE EREDITARIE DA ACCUMULO LISOSOMIALE

Mutazioni che causano una minore sintesi dell'enzima.

Sintesi di proteine enzimatiche inattive che hanno reazioni immunologiche uguali a quelle dell'enzima normale.

Alterate modificazioni post-traduzionali della proteina enzimatica. (Mancato attacco del "marcatore" mannoso-6-fosfato).

Mancanza di una proteina che attivi l'enzima.

Mancanza di una proteina che attivi il substrato.

Mancanza di una proteina di trasporto richiesta per l'uscita di materiale digerito dai lisosomi.

MALATTIE EREDITARIE DA ACCUMULO LISOSOMIALE

L'accumunlo di metaboliti intermedi non degradati è dovuto a:

il sito dove si localizza maggiormente il materiale da degradare

dove normalmente avviene la maggior parte della degradazioneNelle gangliosidosi GM1 e GM2 si ha accumulo soprattutto nell'encefalo, organo ricco di gangliosidi.

Le mucopolisaccaridosi hanno conseguenze su tutti gli organi, in quanto i mucopolisaccaridi sono ubiquitari.

Nella malattia di Gaucher (una sulfatidosi) si ha accumulo di glucocerebrosidi la cui fonte principale sono i leucociti invecchiati, aumento delle dimensioni di milza e fegato per l'infarcimento dei macrofagi.

INDUZIONE (IPERTROFIA) DEL RETICOLO ENDOPLASMICO LISCIO (REL)

Uso prolungato di barbiturici induce uno stato di accresciuta tolleranza o assuefazione. Questo adattamento è dovuto all'ipertrofia del REL degli epatociti.

I barbiturici vengono metabolizzati mediante demetilazione ossidativa dal sistema P450 del REL.

I barbiturici stimolano la sintesi di REL e quindi il metabolismo di prodotti endogeni come la bilirubina e acidi biliari.

I soggetti che fanno uso di alcol o fumano avranno un aumento del catabolismo.

di alcuni farmaci nel REL dosi subterapeutiche del farmaco ALTERAZIONI MITOCONDRIALI La disfunzione mitocondriale gioca un ruolo nel danno cellulare acuto e nell'apoptosi. Nell'atrofia e nell'ipertrofia cellulare c'è diminuzione e aumento rispettivamente del numero dei mitocondri. Miopatie mitocondriali: malattie metaboliche ereditarie associate ad aumento del numero dei mitocondri che sono spesso grandi, hanno creste anomale e contengono cristalloidi. Oncocitomi: tumori benigni (ghiandole salivari, tiroide, paratiroidi e reni) costituiti da cellule con mitocondri di grosse dimensioni (aspetto eosinofilo). ANOMALIE DEL CITOSCHELETRO Il citoscheletro è costituito da: Filamenti sottili: actina (6-8 nm) e miosina (15 nm) di diametro Filamenti intermedi: 10 nm Microtubuli: 20-25 nm ANOMALIE DEL CITOSCHELETRO Filamenti sottili Essenziali per le varie fasi del movimento dei leucociti e per eseguire correttamente la fagocitosi. Citocalasina B: previene lamuscolari, connettive e del sistema nervosoGliali: cellule del sistema nervosoPerdita di cheratine: fragilità delle unghie e dei capelliPerdita di desmina: distrofia muscolarePerdita di vimentina: alterazioni del tessuto connettivoPerdita di filamenti intermedi gliali: malattie neurodegenerative come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA)

Neurofilamenti: neuroni

Filamenti della glia: astrociti

ANOMALIE DEL CITOSCHELETRO

Filamenti intermedi

Si accumulano in:

Malattia epatica da alcol: corpi di Mallory o ialinosi alcolica

Negli epatociti si evidenzia una rete eosinofila disposta attorno ai nuclei formata da filamenti intermedi (ammassi di filamenti intermedi di citocheratina e di ubiquitina).

Morbo di Alzheimer: nei neuroni ammassi neurofibrillari che contengono proteine associate ai microtubuli e ai neurofilamenti, come riflesso della distruzione del citoscheletro.

Corpi di Lewy: aggregati di neurofilamenti nei neuroni contenenti melanina nel morbo di Parkinson

RISPOSTA DA STRESS CELLULARE

AL DANNO

In risposta ad alcuni stimoli patologici le cellule:

reprimono geni che codificano per proteine strutturali normali (geni di mantenimento)
esprimono ad alto livello geni che codificano per proteine dotate di funzione di organizzazione cellulare e protettiva (geni dello stress cellulare)

HEAT SHOCK PROTEINS (HSP) =

PROTEINE DA STRESS CELLULARE Le proteine da stress cellulare sono presenti a basso livello nelle cellule normali. I loro livelli aumentano dopo esposizione a stimoli patologici. In base alla grandezza molecolare esistono: - le HSP piccole che agiscono come chaperons molecolari associandosi transitoriamente a proteine normali per servire nel normale processo di ripiegamento (folding) o già alterate per proteggerle dal danno. - l'ubiquitina

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