Oncologia - Cause e fattori

DANNO DA RADICALI LIBERI DELL’OSSIGENO

DANNO DA AGENTI CHIMICI

DIRETTO: legandosi ad una componente cellulare critica o ad

un organello cellulare

Es.: il cloruro di mercurio si lega ai guppi sulfidrilici di diverse

proteine di membrana, causando inibizione del trasporto ATP-

dipendente ed aumento della permeabilità di membrana

INDIRETTO: molti agenti chimici devono essere prima convertiti

in metaboliti reattivi

La modificazione è di solito effettuata dal sistema P-450 a livello

del reticolo endoplasmico liscio del fegato

Il meccanismo principale è la formazione di ROS

Es.: tetracloruro di carbonio (CCl )

4

DANNO DA TETRACLORURO DI CARBONIO

QUADRI MORFOLOGICI DEL DANNO E

DELLA MORTE CELLULARE

Danno reversibile: al microscopio ottico è possibile osservare

il rigonfiamento cellulare e la degenerazione grassa

Rigonfiamento cellulare: appare quando la cellula è incapace di

mantenere l’omeostasi dei liquidi e dei sali

Degenerazione grassa: si manifesta con la comparsa di piccoli o

grandi vacuoli di lipidi nel citoplasma in seguito a ipossia e danno

tossico RIGONFIAMENTO CELLULARE

E’ la prima manifestazione in quasi tutte le forme di danno

cellulare.

Piccoli vacuoli chiari all’interno del citoplasma che rappresentano

segmenti del reticolo endoplasmico distesi ed estroflessi =

rigonfiamento vacuolare o degenerazione idropica

Al microscopio elettronico:

1) alterazioni della membrana plasmatica: estroflessione, distensione

e distorsione dei microvilli, formazione di figure mieliniche e

distacco delle giunzioni cellulari;

2) modificazioni mitocondriali: rigonfiamento e comparsa di corpi

densi, amorfi ricchi di fosfolipidi;

3) reticolo endoplasmico: dilatazione e distacco dei polisomi;

4) alterazioni nucleari: disaggregazione degli elementi fibrillari e

granulari NECROSI

La necrosi rappresenta il corrispettivo morfologico della morte cellulare

irreversibile

La sua manifestazione più comune è la necrosi coagulativa con

denaturazione delle proteine, rottura degli organelli e rigonfiamento

cellulare

L’aspetto morfologico della necrosi è il risultato di due processi:

1) digestione enzimatica della cellula,

- autolisi: enzimi dei lisosomi della cellula

- eterolisi: enzimi dei leucociti richiamati

2) denaturazione delle proteine

MORFOLOGIA DELLA NECROSI

 Aumento della eosinofilia per

perdita della normale basofilia legata all’RNA citoplasmatico

ed aumento del legame dell’eosina alle proteine denaturate.

Nel caso di digestione enzimatica il citoplasma diviene vacuolato.

Al microsocopio elettronico: evidenti discontinuità della membrana

plasmatica e degli organelli, marcata dilatazione dei mitocondri

con grandi corpi densi amordi, figure mieliniche, resti osmiofili e

aggregati di materiale soffice che rappresentano proteine denaturate.

Modificazioni nucleari:per rottura non specifica del DNA

1) cariolisi: perdita della basofilia della cromatina;

2) picnosi: riduzione delle dimensioni del nucleo e aumento della

basofilia

3) carioressi: il nucleo picnotico va incontro a frammentazione

TIPI DI NECROSI

Necrosi coagulativa

Implica la preservazione della struttura di base delle cellule

coagulate per qualche giorno.

Il tessuto è asciutto e compatto e opaco. La necrosi è bene circoscritta.

E’ determinata da ipossia brusca che non consente il processo di

adattamento che porta alla glicolisi anaerobia.

TIPI DI NECROSI

Necrosi coagulativa (II)

La diminuzione del pH denatura non solo le proteine strutturali ma

anche quelle enzimatiche, bloccando la proteolisi della cellula.

La denaturazione comporta la perdita della struttura terziaria della

molecola e la conseguente esposizione delle catene laterali.

Le proteine denaturate

 diventano più reattive (eosinofilia)

 tendono ad aggregarsi (flocculi)

 emettono nel visibile se irradiati con luce ultravioletta

(autofluorescenza) TIPI DI NECROSI

Necrosi coagulativa (III)

Caratteristica della morte cellulare da ipossia di tutti i tessuti ad

eccezione del cervello.

Es.: infarto del miocardio in cui le cellule coagulate, eosinofile e

prive di nucleo persistono per settimane.

In seguito vengono rimosse per azione dei leucociti “spazzini”.

TIPI DI NECROSI

Necrosi caseosa

E’ una forma di necrosi coagulativa che si riscontra in foci di infezione

tubercolare. E’ bianco-giallastra (ricorda il formaggio) a causa di un

fenomeno postmortale, la lipofanerasi: dai fosfolipidi strutturali si

separa la componente proteica e la componente lipidica viene

smascherata.

Non è dovuta a ischemia in quanto il granuloma tubercolare è poco

vascolarizzato, ma è dovuta ai linfociti T che producono danni tessutali

(corrispettivo del fenomeno di Koch).

A differenza della necrosi coagulativa, l’architettuta tessutale è

irriconoscibile. TIPI DI NECROSI

Necrosi colliquativa

Comporta la completa digestione enzimatica delle cellule morte.

Il tessuto è ridotto a una raccolta di materiale fluido e viscoso che ne

ha distrutto la struttura.

 E’ caratteristica delle infezioni focali batteriche e talvolta di quelle

dei funghi: sono un potente stimolo per le cellule infiammatorie.

 Ischemia del sistema nervoso centrale per trombosi

 Necrosi del granuloma luetico (lue terziaria) detto anche “gomma”

Le spirochete hanno alta affinità per i vasi con conseguente vasculite

ed ischemia progressiva. TIPI DI NECROSI

Necrosi colliquativa (II)

Il processo infettivo o l’ipossia devono avere una progressione lenta e

permettere la diminuzione del pH e l’attivazione delle idrolasi

lisosomiali della cellula parechimale e dei leucociti.

Se il processo infiammatorio acuto è stato precoce, il tessuto prende un

aspetto giallo cremoso per la presenza di cellule leucocitarie morte

 pus

 Necrosi gangrenosa: necrosi coagulativa su cui si sovrappone

una infezione batterica (ischemia degli arti inferiori).

TIPI DI NECROSI

Steatonecrosi

Nella pancreatite acuta avviene il rilascio di lipasi all’interno del

pancreas e in cavità peritoneale

 digestione delle membrane degli adipociti con liberazione di

acidi grassi, i quali reagiscono con il calcio producendo aree

bianche come il gesso (saponificazione dei grassi).

All’esame microscopico, si osservano cellule adipose necrotiche

dai contorini sfumati, con depositi basofili di calcio, circondati

da una reazione infiammatoria. APOPTOSI

E’ chiamata anche morte cellulare programmata, in quanto

l’eliminazione di cellule non desiderate dell’organismo avviene

attraverso l’attivazione di una sequenza di eventi coordinati e

sequenziali messi in atto da una serie di prodotti genici

specializzati.

Alcuni meccanismi sono comuni alla necrosi e all’apoptosi.

La scelta dipende dall’intensità dello stimolo, dalla rapidità

della risposta e dall’entità di deplezione di ATP.

APOPTOSI E NECROSI

Necrosi Apoptosi

Cellula Rigonfiamento Riduzione dimensioni

Nucleo Addensamento cromatina Condensazione periferica e

frammentazione cromatinica

Membrana Danno precoce Gemmazione della membrana e

copi apoptotici

Organelli Rigonfiamento e rottura Addensamento

Citoplasma Eosinofilo Eosinofilo

Vacuolazzizazione

Fagocitosi No Sì

Infiammazione Sì No

ASPETTI MORFOLOGICI DELL’APOPTOSI

Coinvolgimento di singole cellule o gruppi di cellule.

La cellula apoptotica appare come una masserella rotondeggiante o

ovoidale, intensamente eosinofila e con frammenti di cromatina

nucleari molto densi.

La reazione apoptotica è molto rapida (2-4 ore) ed i corpi apoptotici

sono rapidamente degradati e fagocitati:

 è possibile un grado elevato di apoptosi prima che questa divenga

evidente a livello istologico.

Inoltre, l’apoptosi, a differenza della necrosi, non innesca la

infiammazione. FUNZIONI DELL’APOPTOSI

FISIOLOGICHE

 Embriogenesi: impianto dell’embrione

organognesi

involuzione di strutture durante lo sviluppo

 Involuzione ormono-dipendente nell’adulto:

ciclo mestruale (endometrio)

menopausa (atresia follicoli ovarici)

mammella (svezzamento)

 Mantenimento omeostasi cellulare all’interno di un tessuto:

cripte intestinali

sistema immunitario (deplezione di citochine,

deplezione clonale di linfociti T nel timo

durante lo sviluppo)

FUNZIONI DELL’APOPTOSI

FISIOPATOLOGICHE

Neutrofili: nella risposta infiammatoria acuta



 Mediata da linfociti T citotossici: reazioni immunitarie cellulo-mediate

e nella reazione del trapianto verso l’ospite

 Atrofia patologica in organi parenchimatosi dopo ostruzione dei dotti

 Neoplasie, sia in fase di regressione che di attiva crescita (tumore

“dormiente” pre-angiogenetico)

In corso di infezioni batteriche: può essere dannosa per l’epitelio

(Shigella flexneri, Salmonella tiphy) o dannosa per il batterio

(Pseudomonas aeruginosa)

 Cause di danno cellulare: calore, radiazioni, farmaci, ipossia,

prodotti batterici e virus (questi fattori ad ad alte dosi provocano

necrosi) APOPTOSI:

CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE E

METODI DI STUDIO

Taglio delle proteine

Attivazione della cascata delle caspasi:

 matrice nucleare

 proteine del citoscheletro (nella necrosi si ha degradazione

aspecifica di tutte le proteine)

Formazione di legami crociati tra proteine

 Attivazione di transglutaminasi: legami crociati tra le

proteine, evento che porta alla formazione dei corpi apoptotici

APOPTOSI:

CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE E

METODI DI STUDIO

Rottura del DNA

Frammenti di 50-300 kb. A ciò segue il taglio del DNA a livello

internucleosomiale in frammenti di multipli di 180-200 paia di basi

++ ++

ad opera di endonucleasi Ca e Mg dipendenti

 “Ladder” (scala) di DNA su gel di agarosio

 “Tunel”: saggio di istochimica che identifica la rottura del DNA

Mediata dalla deossiribonucleasi caspasi-dipendente (CAD), la quale

si trpva legata nel citosol al suo inibitore. La caspasi 3 distacca

l’inibitore e rilascia CAD che trasloca nel nucleo.

Alterazione del potenziale di membrana mitocondriale

Evento precoce che riguarda la formazione della transizione di

permeabilità mitocondriale APOPTOSI:

CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE E

METODI DI STUDIO

Ricognizione fagocitaria

 Esposizione sul foglietto esterno della membrana della cellula

apoptotica di fosfatidilserina (PtdS) e suo riconoscimento da parte di

cellule parenchimali vicine e macrofagi.

 A livello molecolare la PTdS viene riconosciuta dal macrofago

direttamente mediante un recettore specifico (PtdSR) o

a b

indirettamente mediante le integrine e molecole adattatrici (tra

v 3

cui la trombospondina). APOPTOSI:

CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE E

METODI DI STUDIO

Ricognizione fagocitaria (II)

 La fagocitosi delle cellule apoptotiche induce una diminuzione

dell’infiammazione mediante:

- riduzione della secrezione di TNF-a

- aumento della secrezione di TGFb1 e IL-10

 PtdS viene legata in maniera specifica da annexina V (saggio

di citofluorimetria a flusso con annexina V legata a fluorocromi)

MECCANISMI DELL’APOPTOSI

L’apoptosi è l’evento finale di una cascata di eventi molecolari

e cellulari, dipendente da energia, iniziata da stimoli specifici.

Fasi dell’apoptosi:

1) Segnali di inizio (attivano l’apoptosi)

2) Controllo ed integrazione (molecole regolatrici ad attività

positiva o negativa regolano l’esito dell’innesco)

3) Fase effettrice comune (mediata dalle caspasi)

4) Rimozione mediante fagocitosi

SEGNALI DI INIZIO DELL’APOPTOSI

1) Interazione recettore-ligando

Fas/ligando del Fas (CD95/CD95L)

TNF/TNFR superfamiglia del recettore del TNF

Possono attivare le caspasi “inizianti” o “effettrici” mediante il

legame a proteine adattatrici che contengono i cosiddetti

“domini di morte”

2) Mancanza di fattori di crescita o di ormoni, i quali normalmente

sopprimono la morte cellulare e inviano segnali di sopravvivenza

(integrazione e bilancio tra membri della famiglia Bcl-2)

SEGNALI DI INIZIO DELL’APOPTOSI

3) Vie del danno cellulare:

• radicali liberi dell’ossigeno

• ipossia

• ++

aumento del Ca citoplasmatico

• perforine/granzima B

Alterazione permemabilità di membrana mitocondriale o

attivazione di caspasi “effettrici” (granzima B)

SEGNALI DI INIZIO DELL’APOPTOSI

4) Danno della membrana plasmatica:

• radiazioni

• ROS

• tossine batteriche

Attivazione della sfingomielinasi acida e produzione di ceramide

che innesca l’apoptosi attraverso i mitocondri.

5) Danno del DNA

Accumulo di p53-p73 nel nucleo. Se la riparazione del DNA non

ha successo, p53 induce la trascrizione di fattori pro-apoptotici

CONTROLLO ED INTEGRAZIONE DELL’APOPTOSI

1) Attivazione delle caspasi “effettrici”:

- mediante proteine adattatrici nel modello Fas/FasL

- uccisione di cellule bersaglio da parte dei linfociti T

citotossici

2) Intervento dei membri della famiglia di proteine tipo Bcl-2,

modulando la funzione mitocondriale

I segnali possono determinare:

a) transizione di permeabilità mitocondriale (MPT)

b) aumento della permeabilità di membrana con rilascio di

citocromo c.

Il rilascio di citocromo c è un evento che precede le modificazioni

morfologiche dell’apoptosi.

FAMIGLIA DI PROTEINE BCL-2

Bcl-2 è una proteina integrale di membrana, espressa sulla

membrana mitocondriale esterna e la sua funzione è di

tenere chiusi i pori di membrana, prevenendo il rilascio di

citocromo c.

Altri membri della famiglia sono Bax e Bad, i quali legano Bcl-2

e ne inibiscono l’azione. L’effetto è il rilascio di citocromo c.

L’azione di Bax e Bad è a sua volta controllata da altre proteine,

denominate “BH3-only”, tra cui Bid e Bim. Bid e Bim possono

attivare Bax e Bad o direttamente o indirettamente legando Bcl-2.

BCL-2 E LA REGOLAZIONE DELL’APOPTOSI

Bcl-2 sopprime l’apoptosi mediante due meccanismi:

1) direttamente, agendo sui mitocondri prevenendo l’aumento

permeabilità e

2) indirettamente, interagendo con altre proteine.

Bcl-2 agisce proteina di attracco (docking) per altre proteine

coinvolte nell’apoptosi, tra cui Apaf-1 (fattore pro-apoptotico

di attivazione delle proteasi). In presenza di citocromo c libero

nel citosol, Apaf-1 si lega ad esso innescando la formazione

dell’apoptosoma, un complesso multiproteico che recluta

pro-caspasi 9 attivandola a caspasi 9, la quale a sua volta innesca

la cascata delle caspasi effettrici.

BCL-2 E LA REGOLAZIONE DELL’APOPTOSI

FASE EFFETTRICE DELL’APOPTOSI

Caspasi d’inizio:

9 che si lega ad Apaf-1 (apoptosoma)

8, attivata da Fas/FasL (DISC)

Caspasi effettrici:

2, 3, 6, 7, 8, 10 endonucleasi (CAD)

Caspasi 3

Caspasi 6 Caspasi 2

Caspasi 10 Caspasi 8 taglio proteine

APOPTOSI

FASE EFFETTRICE DELL’APOPTOSI:

LE CASPASI

Le caspasi sono cistein-proteasi con specificità di taglio dopo un

residuo di aspartato.

Sono presenti nella cellula sotto forma di zimogeni, i quali

vengono attivati a cascata.

L’evento iniziale è l’attivazione autocatalitica delle caspasi d’inizio:

taglio della proteina in due subunità che si riarrangiano a formare

il sito catalitico.

E’ necessaria la presenza di Apaf-1 nell’apoptosoma per attivare

caspasi 9 o di FADD per caspasi 8

 induzione per prossimità

ESEMPI SPECIFICI DI APOPTOSI

 Fas/FasL (CD95 (APO-1)/CD95L)

FADD: Fas

adapter protein

with a death

domain (DD) ESEMPI SPECIFICI DI APOPTOSI

 Fas/FasL (CD95/CD95L)

Fas

FADD

CAP 3/4 DISC: death inducing

(cytotoxicity-dependent signaling complex

APO-1 associated protein)

pro-caspasi 8

Legandosi a Fas sulle cellule T, FasL attiva il programma di

morte. Questo sistema elimina i linfociti attivati in corso di una

reazione immunitaria, limitando la risposta dell’ospite.

ESEMPI SPECIFICI DI APOPTOSI

 TNF/TNFR

TRADD: TNFR-adapter protein with a death domain

ESEMPI SPECIFICI DI APOPTOSI

 TNF/TNFR

TNF stimola sia il programma di morte che la sopravvivenza

cellulare e la proliferazione. Mentre l’attivazione dell’apoptosi

non richiede sintesi proteica, questa è necessaria per la

sopravvivenza ed è mediata dall’attivazione di NF-kB.

La bilancia si sposta a favore della sopravvivenza in base alla

presenza di NF-kB attivato o meno.

ESEMPI SPECIFICI DI APOPTOSI

 Apoptosi indotta da linfociti T citotossici

I linfociti T citotossici (CTL) eliminano le cellule infette

dell’ospite in due maniere:

1) esprimono sulla loro superficie FasL, il quale riconosce

Fas espresso sulla cellula da eliminare;

2) Secernono perforina e rilasciano nei pori granuli

citosolici nella cellula bersaglio mediante esocitosi. I granuli

contengono granzima B, una serin-proteasi che può attivare

le caspasi effettrici.

ESEMPI SPECIFICI DI APOPTOSI

 Apoptosi indotta da mancanza di fattori di crescita

La sopravvivenza di molte cellule dipende da fattori di crescita,

ormoni e citochine.

La loro diminuzione o assenza determina apoptosi, a causa della

traslocazione di membri della famiglia delle proteine Bcl-2 dal

citosol alla membrana mitocondriale esterna, modificando

la bilancia tra i membri Bcl-2 in senso pro-apoptotico con rilascio

di citocromo c. ESEMPI SPECIFICI DI APOPTOSI

 Apoptosi indotta da danno del DNA

L’esposizione delle cellule a radiazioni ionizzanti o a agenti

chemioterapici può indurre danno del DNA (stress genotossico).

Il prodotto del gne p53 si accumula in seguito a danno del DNA

e arresta il ciclo cellulare in G1 per dare tempo alla riparazione.

Se questa fallisce, p53 induce apoptosi.

p53 è un gene oncosoppressore: difatti in vari tipi di cancro esso è

mutato o assente e ciò induce sopravvivenza cellulare.

DISREGOLAZIONE DELL’APOPTOSI

Patologie associate all’inibizione dell’apoptosi e all’incremento

della sopravvivenza cellulare

Bassi livelli di apoptosi pososno prolungare la sopravvivenza

di cellule anormali o che dovrebbero essere eliminate in

condizioni fisiologiche

• Cancro: carcinomi con mutazioni di p53 o tumori ormono-

dipendenti (mammella, prostata, ovaio)

• Malattie autoimmuni: i linfociti autoreattivi non sono eliminati

al termine di una risposta immunitaria

DISREGOLAZIONE DELL’APOPTOSI

Patologie associate ad aumento dell’apoptosi e morte cellulare

eccessiva

Notevole perdita di cellule normali o a funzione difensiva

• Malattie neurodegenerative: atrofia muscolare spinale, in cui sono

state trovate mutazioni di NIAP (proteina neuronale inibitrice

dell’apoptosi), la quale normalmente inibisce la morte cellulare

indotta da TNF, inducendo sopravvivenza.

• Danno ischemico: infarto del miocardio e ictus

• Deplezione di linfociti: sindrome da immunodeficeinza acquisita

(AIDS) RISPOSTE SUBCELLULARI

AL DANNO CELLULARE

Alcune alterazioni proprie degli organelli subcellulari

possono coesistere con le alterazioni da danno letale acuto

Altre rappresentano forme più subacute o croniche di danno

cellulare o sono risposte di adattamento che coinvolgono

specifici meccanismi omeostatici

CATABOLISMO LISOSOMIALE

I lisosomi primari derivano dall’apparato di Golgi e contengono

una serie di enzimi idrolitici, tra i quali idrolasi acide, glucuronidasi,

solfatasi, ribonucleasi e collagenasi.

I lisosomi primari si fondono con vacuoli che contengono

materiale che deve essere digerito, formando i lisosomi

secondari o fagolisosomi.

ETEROFAGIA E AUTOFAGIA

Eterofagia: comune nei fagociti “professionali”.

Captazione e digestione di batteri da parte dei leucociti neutrofili

Rimozione di cellule o corpi apoptotici da parte dei macrofagi.

Autofagia: coinvolto nella rimozione di organelli danneggiati

durante il danno cellulare e nel rimodellamento cellulare associato

alla differenzazione.

Fenomeno importante nelle cellule che vanno incontro ad atrofia in

seguito a deprivazione di sostanze nutritive o ormonale.

Corpi residui: lisosomi con residui non digeriti.

Granuli di lipofuscina (pigmenti giallastri o bruni) derivano dalla

perossidazione di lipidi intracellualari e si manifestano progressivamente

col tempo (invecchiamento cellulare).

PATOLOGIA DEI LISOSOMI

Malattie ereditarie da accumulo lisosomiale

Carenza o assenza di un enzima coinvolto nella degradazione di

macromolecole.

Glicogenosi

Sfingolipidosi (o lipidosi)

Solfatidosi

Mucopolisaccaridosi

Patologie acquisite o indotte da farmaci (iatrogeniche)

Da inibizione degli enzimi lisosomiali.

Clorochina: un antimalarico che entra nei lisosomi e innalza il pH

intralisosomiale, inattivando gli enzimi.

MALATTIE EREDITARIE DA

ACCUMULO LISOSOMIALE

 Mutazioni che causano una minore sintesi dell’enzima.

 Sintesi di proteine enzimatiche inattive che hanno reazioni

immunologiche uguali a quelle dell’enzima normale.

 Alterate modificazioni post-traduzionali della proteina enzimatica.

(Mancato attacco del “marcatore” mannoso-6-fosfato).

 Mancanza di una proteina che attivi l’enzima.

Mancanza di una proteina che attivi il substrato.

 Mancanza di una proteina di trasporto richiesta per l’uscita di

materiale digerito dai lisosomi.

MALATTIE EREDITARIE DA

ACCUMULO LISOSOMIALE

L’accumunlo di metaboliti intermedi non degradati è dovuto a:

 il sito dove si localizza maggiormente il materiale da degradare

 dove normalmente avviene la maggior parte della degradazione

Nelle gangliosidosi GM e GM si ha accumulo soprattutto nello

1 2

encefalo, organo ricco di gangliosidi.

Le mucopolisaccaridosi hanno conseguenze su tutti gli organi, in

quanto i mucopolisaccaridi sono ubiquitari.

Nella malattia di Gaucher (una solfatidosi) si ha accumulo di

glucocerebrosidi la cui fonte principale sono i leucociti invecchiati,

aumento delle dimensioni di milza e fegato per l’infarcimento dei

macrofagi INDUZIONE (IPERTROFIA)

DEL RETICOLO ENDOPLASMICO LISCIO (REL)

Uso prolungato di barbiturici induce uno stato di accresciuta

tolleranza o assuefazione.

Questo adattamento è dovuto all’ipertrofia del REL degli epatociti.

I barbiturici vengono metabolizzati mediante demetilazione

ossidaativa dal sistema P450 del REL.

I barbiturici stimolano la sintesi di REL e quindi il metabolismo di

prodotti endogeni come la bilirubina e acidi biliari.

I soggetti che fanno uso di alcol o fumano avranno un aumento del

catabolismo di alcuni farmaci nel REL

 dosi subterapeutiche del farmaco

ALTERAZIONI MITOCONDRIALI

La disfunzione mitocondriale gioca un ruolo nel danno cellulare

acuto e nell’apoptosi.

Nell’atrofia e nell’ipertrofia cellulare c’è diminuzione e aumento

rispettivamente del numero dei mitocondri

Miopatie mitocondriali: malattie metaboliche ereditarie associate

ad aumento del numero dei mitocondri che sono spesso grandi,

hanno creste anomale e contengono cristalloidi.

Oncocitomi: tumori benigni (ghiandole salivari, tiroide, para-

tiroidi e reni) costituiti da cellule con mitocondri di grosse

dimensioni (aspetto eosinofilo).

ANOMALIE DEL CITOSCHELETRO

Il citoscheletro è costituito da:

Filamenti sottili: actina (6-8 nm) e miosina (15 nm) di diametro

Filamenti intermedi: 10 nm

Microtubuli: 20-25 nm

ANOMALIE DEL CITOSCHELETRO

Filamenti sottili

Essenziali per le varie fasi del movimento dei leucociti e per

eseguire correttamente la fagocitosi.

Citocalasina B: previene la polimerizzazione dell’actina.

Falloidina: tossina del fungo Manita falloide, si lgea ai filamenti

di actina. ANOMALIE DEL CITOSCHELETRO

Microtubuli

Coinvolti in:

 motilità degli spermatozoi (sterilità maschile)

 mobilità delle ciglia dell’epitelio respiratorio (sindrome di

Kartagener o delle ciglia immobili)

 migrazione e fagocitosi leucocitaria

Colchicina si lega alla tubulina e previene l’assemblaggio

dei microtubuli: negli attacchi acuti di gotta previene la

migrazione e la fagocitosi in risposta alla deposizione di

cristalli di urato.

Essenziali nella divisione cellulare a livello di fuso mitotico.

Alcaloidi della vinca: si legano ai microtubuli e inibiscono la

proliferazione cellulare (farmaci antineoplastici)

ANOMALIE DEL CITOSCHELETRO

Filamenti intermedi

Formano le scheletro della cellula e le conferiscono resistenza.

Sono specifici per tipo cellulare:

Cheratine: cellule epiteliali

Desmina: cellule muscolari

Vimentina: cellule connettivali

Neurofilamenti: neuroni

Filamenti della glia: astrociti

ANOMALIE DEL CITOSCHELETRO

Filamenti intermedi

Si accumulano in:

Malattia epatica da alcol: corpi di Mallory o ialinosi alcolica

Negli epatociti si evidenzia una rete eosinofila disposta attorno ai

nuclei formata da filamenti intermedi (ammassi di filamenti intermedi

di citocheratina e di ubiquitina).

Morbo di Alzheimer: nei neuroni ammassi neurofibrillari che

contengono proteine associate ai microtubuli e ai neurofilamenti,

come riflesso della distruzione del citoscheletro.

Corpi di Lewy: aggregati di neurofilamenti nei neuroni

contenenti melanina nel morbo di Parkinson

RISPOSTA DA STRESS CELLULARE

AL DANNO

In risposta ad alcuni stimoli patologici le cellule:

• reprimono geni che codificano per proteine strutturali normali

(geni di mantenimento)

• esprimono ad alto livello geni che codificano per proteine

dotate di funzione di organizzazione cellulare e protettiva

(geni dello stress cellulare)

 HEAT SHOCK PROTEINS (HSP) = PROTEINE DA STRESS CELLULARE