Oncologia - Appunti Completi

Il tumore apprende come fare arrivare sangue a sé stesso formando nuovi vasi. Adesso si trova in

ambiente favorevole ed ha crescita esponenziale.

Nella fase clinica, aumenta il volume cellulare. Avremo nove logaritmi per arrivare alla fase clinica

di malattia. A questo punto il tumore anche se ha i vasi inizia ad avere competizione con sé stesso. I

vasi non sono più sufficienti e la crescita rallenta. Bastano tre logaritmi di crescita (che va da 10^9 a

10^12) per giungere alla fase critica. Questo volume porta alla morte del pz.

Un tumore con 1kg di volume può portare alla morte.

La fase clinica comincia quindi da 10^9 (volume del tumore pari a 1g).

In una fase di 10^6 siamo in fase pre clinica (tumore con un volume di 1mg).

Un tumore che dà metastasi con metastasi più piccole di 1mg non siamo in grado di vederle. Se

somministriamo dei farmaci citotossici, essi agiranno in tempi veloci in quanto qui le cellule

tumorali replicano velocemente, non c’è variabilità cellulare e le metastasi sono poche.

Uccidendo con i farmaci sempre e solo lo stesso logaritmo di cellule, ci vorrà poco ad ucciderle.

Il tumore che a 10^9, avendo tasso alto di replicazione e che nonostante vadano in metastasi in poco

tempo viene eliminato è quello del testicolo, oppure i linfomi ecc.

Questa visione però non è del tutto giusta in quanto durante la somministrazione di questi farmaci

può succedere che si venga ad instaurare una resistenza alla chemioterapia. Per questo motivo un

5% dei tumori al testicolo, avendo caratteristiche intrinseche non spariscono o avendo prodotto

resistenza, alcune cellule sono riuscite a sopravvivere. Somministrando la stessa terapia il tumore

non verrà soppresso.

Alcune volte la terapia può anche non scomparire per via della breve durata terapia.

Una mancata guarigione è dovuta anche alla mancata somministrazione di terapia con progressione

quindi della malattia.

La resistenza intrinseca è dovuta a iniziale mancata risposta di un tumore ad un farmaco.

Tempi di raddoppiamento e durata di crescita di alcuni tumori

A seconda delle caratteristiche delle cellule, avremo tempi di raddoppiamento diversi. In alcuni la

massa critica si raggiunge in più tempo, in altri in meno tempo.

Se somministriamo farmaci che colpiscono il ciclo cellulare a cellule con alto tempo di

colpiranno alcune cellule ma non tutte e quindi l’effetto della

raddoppiamento, questi farmaci

terapia sarà scarsa. Sono tumori con risposta alla terapia minore.

Se le cellule hanno tempo di raddoppiamento rapido, il farmaco agirà su tutto il tumore

distruggendolo.

Nelle situazioni intermedie il tasso di risposta ha posizione mediana.

Riassunto di Alessandro Gagliani e Mattia Sabatini ®

Ciò che governa il beneficio dei farmaci citotossici convenzionali è la fase di ciclo cellulare.

Farmaci di questo tipo distruggono una concentrazione logaritmica costante di cellule in quanto in

una popolazione cellulare sarà costante la quantità di cellule che si trova in una determinata fase

cellulare. Se sono tutte in face ciclo proliferativo si è quasi sicuri di ottenere un effetto.

Il numero di cellule cala in modo costante fino a quando ad un certo punto queste non assumono

delle caratteristiche che permettono di sviluppar resistenza a questi farmaci (le cure diventano

inefficaci).

Un altro aspetto è che se si somministra sempre lo stesso tipo di farmaco con stesse concentrazioni

con malattia poco evidente, poche somministrazioni porteranno a zero la malattia e non si avrà

resistenza.

Se la malattia è parecchia, tante saranno le somministrazioni e tanto alto sarà il rischio di recare

resistenza.

Cinetica su cui i farmaci antitumorali agiscono e meccanismi di resistenza

Esistono dei meccanismi di resistenza ai farmaci antitumorali che possono presentarsi per via della

farmacocinetica e farmacocinetica dei farmaci:

- Assorbimento scarso o anomalo del farmaco;

Aumentata escrezione o catabolismo, ovvero l’organismo

- o la cellula tumorale può estrudere

o cacciare fuori il medicinale prima che arrivi al bersaglio.;

Concentrazioni farmacologiche ridotte al sito d’azione: a livello del tumore se non ci sono

- vasi che portano il farmaco al tumore o il pH attorno al tumore è troppo acido, il farmaco

non riesce a concentrarsi in maniera adeguata;

- Dose inadeguata;

- Schema di trattamento errato rispetto ad un certo tipo di cellule, ad es.: se si usano farmaci

più attivi nella fase del ciclo cellulare come la fase S ed il tumore è un tumore delle cellule

nervose (a lenta crescita) non si avranno risultati.

Molte cellule instaurano una resistenza di tipo cinetico. La maggior parte delle cellule in fase di

crescita a plateau non proliferante, ciò le rende non sensibili ai farmaci (ad es. antimetaboliti).

Somministrare un antimetabolita in questo stato, potenzialmente non riesce a dare il massimo del

beneficio.

Si possono verificare delle situazioni per cui a livello intracellulare si riduce l’up-take del farmaco:

se il trasportatore sulla cellula tumorale non è espresso, la molecola non entra nel tumore ed esso

diventa resistenza. Può succedere che se la molecola entra nella cellula, può essere cacciato fuori da

proteine che fungono da pompa che catturano la molecola e la pompano fuori.

Le mutazioni possono portare al tumore di cambiare quasi la sua espressione rendendolo più

facilmente replicabile in presenza di chemioterapico dopo aver instaurato resistenza.

Con la resistenza possono aumentare anche i meccanismi di inattivazione del farmaco.

L’interazione farmaco recettore si verifica se il medicinale trova il suo bersaglio con le sue

caratteristiche ideali. Se il bersaglio del farmaco cambia la sua conformazione, il farmaco non agirà

in quanto l’interazione farmaco-recettore diventa impossibile.

Perché il farmaco funzioni, avvengono delle interazioni tra il complesso farmaco-recettore e il

complesso farmaco-DNA per cui la cellula percepisce una informazione su cui la cellula non può

andare avanti con la replicazione.

PrcA è un gene che tende a conservare l’integrità del genoma. Se non funziona bene, le

Il gene

cellule mammarie e ovariche vanno incontro ad un rischio di comparsa di cellule tumorali.

Ci sono cellule con enzimi di riparazione del DNA si somministrano dei farmaci che recano danno

al DNA diretto, può succedere che non funzionando bene i meccanismi di replicazione, la cellula

Riassunto di Alessandro Gagliani e Mattia Sabatini ®

non se ne accorge e quindi non blocca la cellula prima che avvengano i meccanismi di riparazione

del DNA. Non rendendosene conto, le cellule continuano a replicare con questi errori non andando

in apoptosi.

Individui con problemi al PrcA, farmaci che agiscono sulle cellule descritte bene fanno del bene in

quanto recano errori che mandano in apoptosi la cellula in maniera diretta senza preavviso.

Somministrazione di un chemioterapico

Per somministrare un chemioterapico bisogna seguire delle regole basilari della chemioterapia

antitumorale classica che prevede diverse situazioni:

per ottenere l’effetto massimo, è utile utilizzare

- Polichemioterapia: diversi chemioterapici

in modo da attaccare la cellula da diverse parti, su diversi meccanismi. Questa azione viene

utilizzata per terapie a scopo curativo e non palliativo (più farmaci, più tossicità). Si ha

maggiore efficacia in quanto vi è:

 Sinergismo e modulazione biochimica: maggiore distruzione cellulare;

 Azione su tutto il ciclo cellulare: cellule proliferanti e quiescenti;

 Diminuita chemio resistenza: spettro comprendente cellule resistenti, prevenzione

o rallentamento dello sviluppo di cloni resistenti;

- Intermittenza: somministrazione dei farmaci chemioterapici alla dose massima tollerata ad

intervalli ottimali; l’intervallo tra i cicli viene stabilito in base al tempo di recupero dalla

tossicità dei tessuti normali più sensibili all’azione citotossica dei farmaci, in genere il

midollo osseo. L’intermittenza prevede quindi di eliminare i gravi effetti collaterali causati

dal farmaco utilizzato a lungo. L’intermittenza permette di agire anche sui vari cicli che la

cellula attraversa;

- Intensificazione della dose: aumenta le percentuali di risposte compiute e guarigioni in

tumori chemiosensibili (come quello del testicolo); si ottiene aumentando la dose dei

farmaci o abbreviando l’intervallo di tempo tra un ciclo e l’altro, ricorrendo a fattori di

crescita delle cellule emopoietiche, specifici regimi di rescue, trapianto di midollo osseo o

cellule staminali periferiche.

Un chemioterapico si sceglie quando dimostra:

- Efficacia in monochemioterapia dei singoli farmaci;

- Diversità nei meccanismi di azione dei farmaci selezionati;

- Assenza di resistenza crociata;

- Non sovrapponibilità degli effetti tossici;

- Impiego di dosi e tempi di somministrazione ottimali per ciascun farmaco;

- Impiego di intervalli adeguati tra i cicli (per consentire il recupero dei tessuti normali).

La giusta scelta del farmaco ha portato all’aumento della sopravvivenza dei pz.

Chemioterapia bersaglio-specifica

Le cellule hanno bisogno di stimolo per proliferare, devono evadere meccanismi di difesa e

immunologico, devono essere capaci di replicarsi con immortalità, devono produrre flogosi, devono

essere capace di invadere e metastatizzare, devono procurarsi vasi sanguigni per apportarsi

nutrimento, devono avere un genoma instabile che garantisce le alterazioni del DNA che portano

poi al tumore, devono essere resistenti a meccanismi di morte cellulare, devono avere capacità di

sopravvivere in condizione di scarso nutrimento (metabolismo anomalo).

I farmaci vanno ad agire su questi meccanismi

Riassunto di Alessandro Gagliani e Mattia Sabatini ®

I farmaci diretti contro “bersagli molecolari” specifici della cellula neoplastica o delle cellule del

microambiente tumorale (vasi, stroma, sistema immunitario):

- Inibitori di proteine coinvolte nella trasduzione del segnale (anticorpi monoclonali, composti

chimici).

I maggiori farmaci utilizzati sono: Un esempio classico è l’Imatinib.

- Inibitori delle protein-chinasi. Agiscono nella cellula

non distruggendola ma provocano effetto citostatico (addormentamento) impedendone la

replicazione. Hanno tossicità minore. Possono poi portare morte cellulare. Questi farmaci

richiedono però una dose continuativa (dose sempre in organismo). Sono molecole di

piccole dimensione, somministrabili per os e attraversano la membrana cellulare;

- Anticorpi monoclonali: agiscono su specifici recettori. Sono grosse molecole e per questo

agiscono all’esterno delle cellule. Hanno effetto citostatico, selettivo ma non esclusivo,

hanno necessità di una somministrazione cicli