Neurotrasmissione - parte 1

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I sistemi di neurotrasmissione: le catecolamine, il glutammato, il GABA, gli endocannabinoidi e gli oppioidi

endogeni. Le catecolamine sono la dopamina, la noradrenalina, la serotonina. La dopamina, come tutti i

neurotrasmettitori, esercita la sua azione perché è riconosciuta dai recettori. La dopamina non ha i recettori

canali ionici, cioè c’è un recettore per un neurotrasmettitore (ad esempio GABA o glutammato) che

interagisce con un recettore che ha la struttura di un canale ionico. Quando il ligando (ad esempio il

glutammato) interagisce con questo recettore, che ha le caratteristiche tipiche di un canale ionico, determina

un cambiamento conformazionale, e il canale da chiuso si apre e questo rende possibile il passaggio di ioni.

Il canale ionico cambia conformazione e diventa permeabile agli ioni. Trasduzione del segnale: recettori

metabotropi, secondi messaggeri, fattori neurotrofici. La maggior parte dei sistemi di neurotrasmissione,

partendo dalle catecolamine (dopamina, noradrenalina e serotonina), segnalano attraverso i recettori

metabotropi. I recettori metabotropi (o recettori accoppiati a proteine G) hanno una modalità di

funzionamento complessa, e quindi non abbiamo a che fare con un canale ionico che si apre, poi subito si

chiude, e quindi vi è un passaggio temporaneo di ioni, ecc. Il termine “metabotropo”, “meta” in greco significa

“attraverso”, quindi “attraverso varie tappe” (accezione funzionale di recettore metabotropo). Quindi

quando un ligando legi neurotrasmettitore legi dopamina interagisce con il recettore metabotropo, il

recettore va incontro a un processo di attivazione che consiste in una cascata di eventi. Quindi il recettore si

attiva, questa sua attivazione attiva qualcos’altro a valle, questo qualcos’altro attiva qualcos’altro a valle. Ciò

significa che quando un neurotrasmettitore si lega a un recettore metabotropo la risposta è complessa e

articolata in cui più componenti vengono coinvolti. Per la dopamina esistono più recettori (infatti ad esempio

la dopamina può legarsi al recettore X). Al concetto di recettore metabotropo è strettamente associato il

concetto di secondo messaggero (quindi si tratta di fenomeni associati) perché quando un recettore

metabotropo si attiva, il processo di attivazione di un recettore metabotropo serve a generare dei secondi

messaggeri. I fattori neurotrofici (le neurotrofine) sono molto importanti per i nostri neuroni. La plasticità

neuronale (o sinaptica) è un cambiamento nella forza di una sinapsi, e quindi vi è un cambiamento nella

quantità del neurotrasmettitore che viene rilasciato. Cambiamento nella forza di una sinapsi rimanda a un

coinvolgimento dei recettori post-sinaptici. Neurosviluppo: il nostro cervello viene costruito attraverso il

neurosviluppo (il neurosviluppo non ha dei limiti temporali così circoscritti). Nel neurosviluppo c’è la fase

prenatale: 1. la fase embrionale; 2. la fase fetale. Entrambe queste due fasi sono prenatali, cioè avvengono

durante la gestazione. Poi c’è il periodo di sviluppo del nostro Sistema Nervoso che è post-natale e ci sono

alcuni aspetti del neurosviluppo che scavallano ampiamente il periodo post-natale perché ad esempio alcune

aree della nostra corteccia raggiungono la piena maturità intorno ai 20 anni. Le cellule di Purkinje (albero

dendritico), che sono quelle grosse cellule piramidali della nostra corteccia cerebellare, nella nostra specie

raggiunge la piena maturità tra i 7 e i 9 anni. Il neurosviluppo, cioè la costruzione del nostro cervello, a partire

dal tubo neurale, è l’esecuzione di un programma genetico che procede secondo una scaletta spazio-

temporale ben definita, e questa scaletta spazio-temporale ben definita significa che alcuni geni si devono

attivare al momento giusto e al posto giusto. Alterazioni del neurosviluppo: ad esempio l’autismo è una

malattia del neurosviluppo. Nell’alterazione del neurosviluppo vi può essere un insulto, un errore (ad

esempio la mutazione in un gene). Neurodegenerazione: Alzheimer, Parkinson, còrea di Huntington

(patologie neurodegenerative). Neurosviluppo: se vi è un errore (come una mutazione), l’individuo nasce con

la mutazione (quindi dalla nascita ha quel difetto). Infatti le alterazioni del neurosviluppo hanno una certa

variabilità in termini di manifestazione della malattia (si manifestano o subito dalla nascita o durante

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l’infanzia) la genetica è coinvolta Invece le malattie neurodegenerative si manifestano dopo i 65 anni la

genetica non è coinvolta Però ci sono alcune forme di Alzheimer e di Parkinson che sono a manifestazione

precoce (cioè intorno ai 40 anni). Queste forme di Alzheimer e Parkinson familiari, quindi che hanno

un’ereditarietà e una manifestazione anticipata di circa 30 anni rispetto alla maggior parte delle forme di

neurodegenerazione, hanno delle alterazioni genetiche. Queste mutazioni vanno ad incidere su alcune

funzioni, svolte dalle proteine codificate da questi geni, che diventano critiche. Il genoma e l’epigenoma:

epigenetica Questa è una sinapsi: esistono le sinapsi dopaminergiche, le sinapsi noradrenergiche, le sinapsi

glutammatergiche, ecc. Ad esempio, il sistema noradrenergico è associato in minima parte alla regolazione

della risposta allo stress. Ad esempio, la sinapsi dopaminergica è localizzata nell’area tegmentale ventrale in

cui arrivano degli input glutammatergici dalla corteccia. vescicole sinaptiche esocitosi calciodipendente Nella

sinapsi vi sono le vescicole sinaptiche (in figura), i pallini verdi in figura sono il neurotrasmettitore e in figura

vi è l’esocitosi calcio-dipendente (che è il rilascio del neurotrasmettitore). Nella vescicola sinaptica la

membrana plasmatica (che ha un doppio strato fosfolipidico) delimita tutte le cellule (inclusi i neuroni).

All’interno della vescicola sinaptica vi è il lume, cioè la cavità della vescicola, e il neurotrasmettitore. Sulla

membrana che delimita la vescicola sinaptica ci sono le proteine , che sono le molecole più versatili in

assoluto delle nostre cellule, che sono le molecole incaricate di svolgere tutte le funzioni, e inoltre ci sono

anche proteine che stanno vicino al terminale pre-sinaptico. La vescicola sinaptica è una struttura abbastanza

complessa che sulla sua superficie ha un corredo di proteine. La vescicola sinaptica sta nello spazio del pre-

sinaptico, si deve avvicinare alla membrana del pre-sinaptico, la sua membrana si deve fondere con la

membrana del pre-sinaptico e il neurotrasmettitore deve essere rilasciato. All’interno delle vescicole

sinaptiche c’è il neurotrasmettitore che è arrivato nelle vescicole sinaptiche attraverso dei processi

biosintetici (che sono dei processi attivi). Di conseguenza la vescicola sinaptica si avvicina. Le proteine che

stanno sulla vescicola sinaptica e sul pre-sinaptico si avvicinano e questo avvicinarsi delle proteine (vi sono

due pannelli che si avvicinano tra loro) tira la vescicola sinaptica verso il pre-sinaptico, e facilita questo

processo che si chiama “esocitosi calcio-dipendente”. vescicola sinaptica membrana plasmatica lume

proteine pannelli Nella vescicola sinaptica queste proteine sono sensibili al calcio (il calcio è un secondo

messaggero). Molte proteine nelle nostre cellule sono sensibili al calcio, cioè hanno sulla loro superficie delle

porzioni che riconoscono gli ioni calcio. Il calcio è uno ione che ha due cariche positive. Quando questa carica

positiva si avvicina a una proteina, la proteina sente che è arrivata carica positiva e cambia conformazione

(le proteine si avvicinano e “camminano” perché cambiano conformazione). Viene chiamata “esocitosi calcio-

dipendente” perché gli ioni calcio che entrano nel terminale pre-sinaptico servono ad attivare queste

proteine, che sono le proteine coinvolte nell’esocitosi calcio-dipendente. Il calcio entra nel terminale pre-

sinaptico della membrana plasmatica perché esiste un gradiente in ingresso del calcio perché il calcio

nell’ambiente extracellulare (quindi nello spazio esterno al terminale pre-sinaptico) sarà più concentrato

rispetto all’interno (quindi si apre il canale ionico) e dato che gli ioni si muovono secondo il proprio gradiente

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elettrochimico ci sarà un gradiente in ingresso del calcio. Pompa sodio-potassio i segnali elettrici dei neuroni

dipendono da 2 componenti (che stanno opposti l’una dall’altra): 1. le pompe ioniche: consumano energia in

maniera attiva e generano dei gradienti di ioni, cioè fanno sì che il sodio sia più concentrato all’esterno e il

potassio sia più concentrato all’interno dei nostri neuroni, che il cloro sia più concentrato all’esterno rispetto

all’interno, che il calcio sia più concentrato all’esterno rispetto all’interno. Quindi le pompe ioniche generano

in maniera attiva consumando energia e generano questi gradienti di ioni. 2. i canali ionici: invece nel giro di

qualche millisecondo annullano tutto questo perché quando un canale ionico si apre lo ione si distribuisce

fra i due versanti della membrana raggiungendo il proprio equilibrio. Quindi il calcio entra perché nel

terminale pre-sinaptico c’è un gradiente in ingresso del calcio (quindi il calcio è più concentrato all’esterno),

per cui quando si apre un canale voltaggio-dipendente c’è un gradiente che spinge il calcio ad entrare (infatti

se non ci fossero le pompe per il calcio che pompano continuamente gli ioni calcio fuori non avremmo

nessuna risposta). Il rilascio di neurotrasmettitori è un evento “quantico”: ogni impulso nervoso rilascia un

numero fisso di vescicole. Questo processo (in figura) viene definito “kiss and run”, cioè la vescicola sinaptica

si avvicina al terminale pre-sinaptico, attraverso un contatto membrana-membrana, quindi le membrane si

danno un bacio, si fondono, la vescicola si apre e il contenuto (cioè il neurotrasmettitore) viene “esocitato”.

Nella sinapsi, oltre le vescicole sinaptiche, troviamo anche il granulo secretore, che è quella vescicola

sinaptica del diametro di circa il doppio rispetto alle vescicole, che contengono i neurotrasmettitori a

molecole piccole. Le nostre sinapsi GABAergiche, oltre ad avere vescicole sinaptiche che contengono il GABA

(neurotrasmettitore), posseggono anche delle vescicole sinaptiche, dette anche “granuli secretori”, che

contengono un altro neurotrasmettitore, in genere un cosiddetto neuropeptide (ad esempio, encefalina,

dinorfina, ecc.). Quindi quando un potenziale d’azione invade un terminale sinaptico viene rilasciato il

neurotrasmettitore a molecole piccole e viene rilasciato anche un altro neurotrasmettitore (quindi le nostre

sinapsi sono promiscue). Le nostre sinapsi hanno delle vescicole sinaptiche che contengono un

neurotrasmettitore a molecole piccole e hanno delle vescicole sinaptiche più grandi, detto “granulo

secretore”, che ha un diametro di circa il doppio rispetto alle vescicole sinaptiche e contiene un altro tipo di

neurotrasmettitore che appartiene alla famiglia dei cosiddetti neuropeptidi (tra i neuropeptidi ci sono gli

oppioidi endogeni, che funzionano ad esempio come antidolorifici). Una sinapsi può essere ad esempio

dopaminergica, glutammatergica o GABAergica. La dopamina viene sintetizzata da un amminoacido che si

chiama tirosina, da una tappa enzimatica che è la tirosina idrossilasi, viene immagazzinata da un vescicole

sinaptiche granulo secretore trasportatore vescicolare e viene rilasciata secondo un meccanismo esocitosi

calcio-dipendente. Una volta rilasciata a livello della fessura sinaptica trova dei recettori sul postsinaptico,

attiva questi recettori e viene rimossa dalla fessura sinaptica attraverso un trasportatore retrogrado per la

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dopamina. Trasportatore retrogrado per la serotonina (SERt) se è presente un deficit serotoninergico

intervengo su questo trasportatore e blocco la ricaptazione del neurotrasmettitore (quindi il recettore è lì, i

recettori continuano ad essere stimolati e potenzio la forza della sinapsi). Una proteina che è localizzata sulla

membrana del pre-sinaptico ricapta il neurotrasmettitore, quindi lo riporta nel terminale pre-sinaptico e qui

viene riutilizzato. Se io voglio potenziare la neurotrasmissione blocco questo trasportatore retrogrado, il

neurotrasmettitore rimane a livello della fessura sinaptica e il neurotrasmettitore viene rilasciato, trova i

recettori, interagisce con i recettori e si stacca, interagisce e si stacca, ecc., (quindi se il neurotrasmettitore

rimane lì continua ad essere stimolato). Molecole o tossine che aumentano la trasmissione sinaptica: La

Fluoxetina è il principio attivo del Prozac, essa è una molecola che blocca il trasportatore retrogrado della

serotonina, quindi in presenza del Prozac la ricaptazione della serotonina è bloccata e c’è un

depotenziamento della trasmissione serotoninergica. La cocaina si lega al trasportatore retrogrado della

dopamina (che si chiama DAT – dopamine transporter) e blocca la ricaptazione di dopamina. Bloccando la

ricaptazione di dopamina potenzia la trasmissione dopaminergica perché la dopamina non viene ricaptata

ma rimane a livello della fessura sinaptica e continua a stimolare il post-sinaptico (quindi vi è un

potenziamento della trasmissione dopaminergica). Invece le anfetamine sono molecole che vengono

riconosciute dal trasportatore retrogrado della dopamina e lo fanno funzionare al contrario, cioè invece di

ricaptare, questo trasportatore fa uscire dopamina dalla fessura sinaptica. Il terminale pre-sinaptico

dopaminergico ha tutta una serie di attività biosintetiche che servono a sintetizzare la dopamina, cioè ci sono

attività enzimatiche che trasformano la tirosina in L-DOPA, qui interviene l’attività enzimatica che trasforma

l’L-DOPA in dopamina e la dopamina viene immagazzinata nelle vescicole sinaptiche. Le anfetamine fanno

funzionare il trasportatore retrogrado della dopamina al contrario, quindi in presenza di anfetamine questo

trasportatore invece che ricaptare la dopamina, laddove la dopamina sia disponibile nel pre-sinaptico (perché

è qui che viene sintetizzata per essere immagazzinata), attraverso il trasportatore retrogrado fuoriesce.

Quindi è un meccanismo di fuoriuscita di dopamina dal terminale pre-sinaptico svincolato da ogni esocitosi

calcio-dipendente, e questo potenzia la trasmissione dopaminergica. Le Benzodiazepine (cioè gli ansiolitici)

 gli ansiolitici agiscono sul recettore canale ionico del GABA (chiamato recettore GABA A) e aumentano la

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conduttanza agli ioni cloro a cui questo recettore canale ionico è permeabile. I Barbiturici sono molto più

pericolosi rispetto alle Benzodiazepine Molecole o tossine che deprimono la forza di una sinapsi: La

Fenciclidina è una molecola (chiamata “polvere d’angelo”) e agisce sui recettori glutammatergici (che sono i

recettori NMDA). La Stricnina è una molecola che blocca alcuni canali permeabili al cloro, dei canali che sono

dei recettori per la glicina (che è un neurotrasmettitore). L’Aloperidolo è una molecola che agisce su alcuni

recettori dopaminergici e viene usato come una molecola antipsicotica. La serotonina è sintetizzata dal



triptofàno il triptofàno è un amminoacido che assumiamo con la dieta (ad esempio la cioccolata fa bene e



migliora l’umore perché contiene il triptofàno) il triptofàno è il precursore per la sintesi della serotonina.



Come viene sintetizzata la dopamina c’è un amminoacido, che si chiama tirosina (uno dei 20 amminoacidi),

che viene trasformato per degradazione enzimatiche e la dopamina viene sintetizzata. Tutte le catecolamine

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vengono sintetizzate dallo stesso precursore quindi dalla tirosina viene sintetizzata la dopamina, la

noradrenalina e l’adrenalina. Nella neurotrasmissione un aspetto importante è la cosiddetta clearance del



neurotrasmettitore, cioè in che modo il neurotrasmettitore viene rimosso dalla fessura sinaptica infatti se

il neurotrasmettitore non venisse rimosso continuerebbe a stimolare i recettori post-sinaptici in maniera

indefinita, generando dei fenomeni tossici per i nostri neuroni, come ad esempio l’eccitotossicità (quindi un

fenomeno che porterebbe i neuroni a morte per sovra-stimolazione). Il nostro cervello, per quanto riguarda

la neurotrasmissione chimica, è essenzialmente un “hardware” glutammatergico e GABAergico, cioè è una

macchina che è basata su un corretto equilibrio tra eccitazione (mediata dal glutammato) e inibizione

(mediata dal GABA). Quindi il nostro cervello è una macchina eccitatoria e inibitoria in cui c’è un corretto

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equilibrio cioè il buon funzionamento del nostro cervello è basato in gran parte su un perfetto equilibrio di



questa eccitazione e inibizione quindi il grosso di questa macchina è questo “hardware” (GABA e

 

glutammato) su questa macchina (“hardware”) semplice intervengono questi sistemi neuromodulatori

questa macchina (“hardware”) eccitatoria e inibitoria è regolata da un numero relativamente basso di

neuroni che rilasciano questi neurotrasmettitori (che hanno un’accezione neuromodulatoria). I



neurotrasmettitori (come ad esempio le catecolamine) noradrenalina, adrenalina, dopamina, acetilcolina

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e serotonina. Questi pannelli (A, B, C e D) mostra una sezione, una fettina di cervello di topo il pannello A

  

mostra le vie noradrenergiche il pannello B le vie dopaminergiche il pannello C le vie colinergiche il

pannello D le vie serotoninergiche. I neuroni noradrenergici (A) sono relativamente pochi rispetto ai

glutammatergici e ai GABAergici, hanno una localizzazione anatomica ben definita, cioè i corpi cellulari di

questi neuroni formano degli aggregati, questi aggregati ve