Neurotrasmissione - parte 1

Neurotrasmettitori a molecole piccole

Acetilcolina, glicina, glutammato, dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina, istamina e GABA sono neurotrasmettitori a molecole piccole. Questo significa che sono formati da un esiguo numero di atomi, tenuti insieme dai legami chimici. Ad esempio, l'acetilcolina è una piccola molecola, cioè possiamo contare il numero di atomi che formano questa molecola (così come per la dopamina, per la noradrenalina, ecc.).

Sono quei neurotrasmettitori che sono immagazzinati nelle vescicole sinaptiche a diametro piccolo, mentre un'altra classe di neurotrasmettitori, che sono i neuropeptidi, sono immagazzinati nelle vescicole sinaptiche che hanno un diametro maggiore (di circa il doppio), che sono i granuli secretori.

Catecolamine: Si parte dalla tirosina. L sta per levogiro (L-Tyrosine in figura) le molecole, non in uno spazio bidimensionale XY.

ma nello spazio 3D (tridimensionale) in cui c'è anche l'asse Z, e le molecole, in uno spazio tridimensionale, hanno, sulla base della loro struttura, un orientamento destrorso o sinistrorso e quindi la L (L-Tyrosine in figura) sta per levogiro sinistrorso destrorso sarebbe la D in italiano e sarebbe "right" in inglese (destra) quindi ha a che vedere con la struttura di queste molecole nello spazio La tirosina è un amminoacido c'è un'attività enzimatica, che si chiama tirosina idrossilasi, che trasforma la tirosina in L-DOPA L'attività enzimatica si chiama tirosina idrossilasi idrossilasi significa che aggiunge un gruppo ossidrile (in figura) quindi la tirosina, grazie a quest'attività enzimatica, viene trasformata in L-DOPA la differenza tra la tirosina e la L-DOPA è soltanto questo gruppo OH (questo gruppo ossidrile) Poi interviene un'altra attività

enzimatica -> DOPA decarbossilasi

DOPA decarbossilasi vuol dire che toglie un gruppo carbossilico (in figura) nella dopamina (dopamine in figura) questo gruppo carbossilico (COOH), presente invece nella L-DOPA, non è più presente nella dopamina

La sintesi di dopamina/noradrenalina/adrenalina la dopamina viene poi trasformata, da un'attività enzimatica (OH), in noradrenalina e la noradrenalina, grazie a un'altra attività enzimatica (CH3), viene trasformata in adrenalina (norepinefrina ed epinefrina sono sinonimi di noradrenalina e adrenalina rispettivamente)

Il pathway biosintetico delle catecolamine (dopamina -> noradrenalina e adrenalina) è identico il punto di partenza è identico si parte da un gruppo ossidrile -> gruppo carbossilico amminoacido, che è la tirosina c'è una prima attività enzimatica che trasforma la tirosina in L-DOPA la L-DOPA viene poi trasformata in dopamina

dopamina in noradrenalina la–>noradrenalina in adrenalina Se pensiamo a un terminale dopaminergico (in figura) ci aspettiamo che, al livello di questo terminale dopaminergico, la tirosina idrossilasi (in figura) trasformi la tirosina (tyrosine in–> <img src="figura" alt="figura">) in L-DOPA (DOPA in figura) e la LDOPA a sua volta viene trasformata in dopamina (in figura) e la–>dopamina viene immagazzinata all'interno delle vescicole sinaptiche e quindi, a livello di un terminale dopaminergico, ci sono tutte le componenti, in termini di proteine, provviste di attività enzimatiche,–>necessarie alla sintesi della dopamina Cosa succederà in un terminale noradrenergico? oltre alle attività enzimatiche in grado di trasformare la tirosina in L-DOPA, la L-DOPA in dopamina, devono essere presenti anche le attività enzimatiche in grado di trasformare la dopamina in noradrenalina Questo è il tipico terminale pre-sinaptico dopaminergico che analizziamo con tutti i dettagli per

comprendere quali sono tutti i componenti necessari e quindi avremo modo di ragionare sia sulla sintesi, sia sul rilascio, sia sulla ricaptazione (quindi sugli aspetti che studieremo per ogni sistema di neurotrasmissione). Quindi gli aspetti importanti per ogni neurotrasmettitore sono: sintesi, rilascio, riconoscimento (quindi il tipo di recettore, e quindi quali sono i pattern che tirosina idrossilasi, vescicola sinaptica, dopamina trasportatore retrogrado per la dopamina vengono attivati) e i meccanismi di rimozione del neurotrasmettitore dalla fessura sinaptica (cioè quali sono i meccanismi attraverso i quali viene rimosso). Sinapsi dopaminergica a livello del citoplasma della sinapsi dopaminergica deve essere presente tutto quanto l'apparato biosintetico che serve a sintetizzare la dopamina si parte dalla tirosina idrossilasi (in figura) quindi la dopamina viene sintetizzata, viene immagazzinata all'interno delle vescicole sinaptiche (in figura). Come viene

immagazzinata la dopamina? viene immagazzinata grazie a un trasportatore (vescicular amine transporter in figura), dove il riquadro indica quello che succede a livello della membrana plasmatica che delimita la vescicola sinaptica dopaminergica c'è una proteina, un trasportatore, che si chiama "trasportatore vescicolare delle monoammine" (vescicular amine transporter in figura) vescicolare perché immagazzina il neurotrasmettitore all'interno della vescicola e si chiama "trasportatore vescicolare delle monoammine" perché è lo stesso trasportatore che è in grado di immagazzinare, all'interno delle vescicole sinaptiche, la dopamina, la noradrenalina e l'adrenalina quindi la dopamina sintetizzata viene immagazzinata all'interno delle vescicole sinaptiche vi è un esempio di esocitosi (vescicola sinaptica in figura) questa è la vescicola sinaptica (vescicola sinaptica in figura),

la cui membrana plasmatica si fonde con la membrana plasmatica che delimita il pre-sinaptico e la dopamina viene rilasciata a livello della fessura sinaptica (e qui siamo a livello di terminale pre-sinaptico). Vi è un canale per il calcio voltaggio-dipendente (Ca++ in figura) quindi vi è l'ingresso di ioni calcio. Il potenziale d'azione viaggia lungo l'assone raggiunta la membrana plasmatica del terminale pre-sinaptico determina l'apertura di canali voltaggio-dipendenti per il calcio. Entra il calcio e il calcio va a stimolare, per esempio, la tirosina idrossilasi, che è il primo enzima biosintetico per la sintesi della dopamina. Quindi il potenziale d'azione viaggia lungo l'assone, invade il terminale determinando l'esocitosi calcio-dipendente delle vescicole che contengono dopamina. Però, se questo è un processo attivo, ci devono essere dei meccanismi biosintetici che assicurano la sintesi della dopamina.

La dopamina è un neurotrasmettitore che viene sintetizzato a partire dalla tirosina idrossilasi. Un aspetto molto importante del terminale pre-sinaptico dopaminergico è la presenza dell'autorecettore dopaminergico, che modula la sintesi della dopamina. Questo recettore è chiamato autorecettore perché è presente sul terminale pre-sinaptico, mentre siamo abituati a trovare gli autorecettori nel compartimento post-sinaptico. Nella sinapsi dopaminergica, sulla membrana del terminale pre-sinaptico sono presenti dei recettori dopaminergici che svolgono la funzione di autorecettori. Questo vale anche per i terminali noradrenergici e serotoninergici. L'autorecettore non è posizionato direttamente vicino alla fessura sinaptica, ma un po' più distante. Qual è la funzione di questo autorecettore sul pre-sinaptico?

La omeostasi ha a che vedere con la modulazione di quanto neurotrasmettitore deve essere sintetizzato e rilasciato da parte di questo pre-sinaptico dopaminergico. Questo autorecettore funziona come sensore, è un sensore del livello del tono dopaminergico. La dopamina, che viene rilasciata a livello della fessura sinaptica, diffondendo lungo la fessura sinaptica, raggiunge l'autorecettore. L'autorecettore avverte che c'è dopamina a livello di quella sinapsi. L'autorecettore è un recettore metabotropo accoppiato a una specifica via di segnalazione, che è quella di inibizione della via dell'adenilato ciclasi. Quindi, quando la dopamina interagisce con quest'autorecettore e attiva l'autorecettore, si attiva una risposta ben precisa. Questa risposta ben precisa consiste in un'inibizione della sintesi di ulteriore dopamina e in un'inibizione del rilascio di dopamina secondo modalità ben precise.

l'autorecettore è molto importante nella regolazione della risposta omeostatica di ogni sinapsi perché informa costantemente il pre-sinaptico del tono di neurotrasmettitore presente a una determinata sinapsi. L'altra componente molto importante sul terminale pre-sinaptico dopaminergico è il trasportatore retrogrado per la dopamina (in figura). Per ogni neurotrasmettitore noi siamo interessati a vedere come viene sintetizzato (qual è la molecola di partenza, quindi quali sono le tappe biosintetiche), come viene rilasciato (è un rilascio esocitosi calcio-dipendente), come viene recepito (quindi quali sono i recettori) e come viene rimosso dalla fessura sinaptica (desensibilizzazione è un neurotrasmettitore rilasciato a livello della fessura sinaptica e agisce a livello della fessura sinaptica per tempi limitati e quindi poi deve essere rimosso dalla fessura sinaptica perché il neurotrasmettitore si stacca dal recettore e poi.se rimane lì disponibile, continua ad interagire con il recettore e continua a stimolare il recettore quindi è molto importante che il neurotrasmettitore venga rapidamente rimosso dalla fessura sinaptica. Vi è un meccanismo (che non è l'unico meccanismo nel caso della dopamina), basato sulla ricaptazione retrograda perché è il pre-sinaptico che ricapta il neurotrasmettitore e quindi una volta che viene ricaptata la dopamina torna disponibile nel pre-sinaptico e può essere riutilizzata, rimmagazzinata all'interno delle vescicole sinaptiche e quindi può riprendere il suo ciclo normale. La ricaptazione retrograda, mediata da questo trasportatore retrogrado per la dopamina (l'acronimo è DAT - dopamine transporter) questo trasportatore retrogrado per la dopamina è uno dei meccanismi di rimozione della dopamina dalla fessura sinaptica.