Neurotrasmissione - parte 2

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Dopamina tonica e dopamina fasica rilascio tonico e rilascio fasico di un neurotrasmettitore il rilascio

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fasico di dopamina per definizione è transitorio perché è collegato a un potenziale d’azione invece il rilascio

tonico equivale a un rilascio di background di dopamina che, a sua volta, è collegato al fatto che i nostri

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neuroni non sono mai in una condizione di assenza di attività quindi un minimo di attività elettrica

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determina un cosiddetto rilascio background di dopamina questo rilascio tonico di dopamina (a livello di

una zona dopaminergica sottocorticale, quale il nucleo accumbens), questo rilascio tonico va bene che è

background, però è comunque un rilascio tonico di un livello basale che oscilla in un certo range (può essere

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ad esempio 5 molecole o 10 molecole o 20 molecole) e dipende dagli input glutammatergici (in figura) che

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arrivano dalla corteccia prefrontale (DA transmissione – PFC in figura) questi input glutammatergici che

arrivano dalla corteccia prefrontale sono le proiezioni che partono dai neuroni piramidali, che stanno

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soprattutto a livello dello strato terzo della corteccia prefrontale questi terminali glutammatergici rilasciano

glutammato che viene riconosciuto da recettori di tipo NMDA, che sono localizzati sulla membrana in

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prossimità dei terminali dopaminergici quindi l’attivazione, mediante glutammato, di questi recettori

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determina un ingresso di calcio e quest’ingresso di calcio, attraverso gli NMDA (che sono dei recettori canali

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ionici per il glutammato, permeabili a sodio, potassio e calcio), determina l’esocitosi calcio-dipendente

quindi a seconda della forza di questi input glutammatergici avremo un livello basale di rilascio di dopamina

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che dipende da questi input glutammatergici cosa diversa invece è il rilascio fasico il rilascio fasico, che è

tipicamente associato a “burst firing” (5 burst firing in figura), e lo vediamo dalla forma dei potenziali

d’azione, quindi potenziali d’azione di notevole ampiezza e di elevata frequenza (la frequenza è molto elevata

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e i picchi sono molto vicini uno all’altro) la freccia (freccia in phasic in figura) indica questo “burst firing” e

input glutammatergici questo è associato a un rilascio fasico di dopamina, che per definizione è transitorio

perché è collegato all’arrivo di un potenziale d’azione Il rilascio tonico e il rilascio fasico, a livello delle aree

dopaminergiche sottocorticali, sono inversamente correlati perché sul terminale pre-sinaptico dei neuroni

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dopaminergici è presente l’autorecettore l’autorecettore sente il livello basale di dopamina e, sulla base

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del livello basale di dopamina, regola la sintesi di dopamina e il rilascio di dopamina l’autorecettore è

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sempre associato a un’alfa inibitoria dell’adenilato ciclasi quindi quando in questo caso la dopamina stimola

l’autorecettore c’è un’inibizione della sintesi di adenilato ciclasi, un’inibizione della PKA, un’inibizione della

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conduttanza al calcio e un aumento della conduttanza al potassio e questi sono eventi collegati a questa

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specifica via di trasduzione del segnale dell’autorecettore e questi eventi vanno a deprimere la sintesi e

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deprimere il rilascio di dopamina quindi più alto è il tono dopaminergico più la sintesi di dopamina è inibita

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più il rilascio di dopamina è inibito e quindi se un livello tonico di dopamina è elevato avremo un rilascio

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fasico più attenuato quindi più alto è il tonico più basso è il fasico A livello della corteccia prefrontale

immaginiamo che i dopaminergici del nucleo accumbens proiettano alla corteccia prefrontale e rilasciano

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dopamina a livello della corteccia prefrontale e questa dopamina viene intercettata dai recettori

dopaminergici localizzati sui neuroni piramidali Quindi più alto è il tonico più basso è il fasico (quindi

quest’equilibrio che ha luogo a livello delle aree dopaminergiche sottocorticali) determina l’intensità del

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rilascio di dopamina in corteccia quindi è un circolo cioè la corteccia influenza le aree dopaminergiche

sottocorticali e a livello di aree dopaminergiche sottocorticali, in termini di equilibrio tonico/equilibrio fasico,

determina l’intensità degli input dopaminergici che arrivano in corteccia prefrontale Tutto questo è associato

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al polimorfismo COMT perché questi input glutammatergici che hanno luogo in corteccia prefrontale e che

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vanno a stimolare le aree dopaminergiche sottocorticali dipendono dal polimorfismo COMT Perché

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dipendono dal polimorfismo COMT? vi è un neurone piramidale (in figura) della corteccia prefrontale (PFC)

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questo neurone piramidale rilascia glutammato (glu in figura) a livello del nucleo accumbens e il

glutammato viene riconosciuto dagli NMDA e, attraverso l’ingresso di calcio, va a regolare quest’equilibrio

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tonico/fasico questi piramidali ricevono input dopaminergici dalle regioni sottocorticali e, a livello della

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corteccia prefrontale, il principale meccanismo di degradazione della dopamina è costituito dalla COMT ed

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esistono fisiologicamente 2 isoforme della COMT, che sono collegate a un polimorfismo genico e quindi un

cambiamento di un singolo nucleotide nel gene codificante per la COMT fa sì che nella popolazione umana

alcuni individui siano provvisti di una COMT che è nella posizione 158, quindi l’amminoacido 158° è costituito

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da una valina e di un’altra isoforma in cui l’amminoacido 158° è costituito da una metionina queste 2

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isoforme della COMT hanno una diversa efficienza nel degradare la dopamina l’allele cosiddetto val (val

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allele in figura) è più efficace e questo si traduce in una serie di implicazioni a livello della corteccia

prefrontale perché la più elevata efficienza di degradazione della COMT determina una minore attivazione

per esempio dei recettori di tipo D1, e quindi un pattern di attivazione dopaminergica della corteccia

prefrontale che è sicuramente differente rispetto a quello che si osserva negli individui che invece sono

portatori dell’allele met (met allele in figura), quindi che hanno l’isoforma COMT provvista di un’efficacia più

debole I soggetti che sono portatori dell’allele met (met allele in figura), quindi i soggetti provvisti

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dell’isoforma della COMT che ha una ridotta efficacia in termini di input glutammatergici alle regioni

sottocorticali (vi è la linea che è marcata in figura dove sta glu) hanno degli input glutammatergici più solidi

 e neurone piramidale quindi questi input glutammatergici più solidi si accompagnano a un maggiore rilascio

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tonico e di conseguenza a un minore rilascio fasico mentre i soggetti che hanno l’allele val (val allele in

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figura) qui invece la linea degli input glutammatergici è tratteggiata (linea tratteggiata in figura dove sta

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glu) e sta ad indicare una trasmissione glutammatergica più debole e questo si accompagna a un minore

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rilascio tonico e a un maggiore rilascio fasico quindi i soggetti val-val e i soggetti met-met la facciamo sugli

omozigoti perché gli eterozigoti hanno un fenotipo intermedio Il rilascio tonico di dopamina consiste nel

rilascio di dopamina dai terminali presinaptici a seguito della stimolazione glutammatergica proveniente dalla

corteccia. Le afferenze cortico-striatali rilasciano glutammato che, legandosi e attivando i recettori NMDA,

determina un ingresso di calcio nei terminali pre-sinaptici dei neuroni dopaminergici. Perché la dopamina

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tonica e la dopamina fasica sono inversamente correlati? l’autorecettore è localizzato a livello del terminale

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pre-sinptico per sentire il livello di un neurotrasmettitore (in questo caso di dopamina) l’autorecettore se

sente che ci stanno 20 molecole di dopamina informa il pre-sinaptico che ci stanno appunto 20 molecole di

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dopamina (quindi ce n’è poca, non ce ne sono 2.000, ma un po’ di dopamina c’è) se sente che ci stanno 2

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molecole di dopamina la possibilità che l’autorecettore venga stimolato è molto bassa quindi se

l’autorecettore non viene stimolato non si attiva la via di inibizione dell’adenilato ciclasi, e quindi il terminale

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è predisposto a sintetizzare dopamina e va per conto suo però se ci sono 20 molecole o ancora meglio 200

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molecole di dopamina (sempre in termini di rilascio basale) l’autorecettore viene stimolato se viene

stimolato l’autorecettore si inibisce la sintesi di AMP ciclico, si inibisce la conduttanza al calcio, si aumenta al

conduttanza al potassio (e quindi 3 meccanismi che insieme vanno a deprimere la sintesi e il rilascio di

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dopamina) se il tonico è elevato, l’autorecettore è attivato, quindi la sintesi e il rilascio di dopamina sono

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depressi per cui, anche in presenza di un potenziale d’azione (“burst firing”), la quantità di dopamina che

quel terminale ha sintetizzato e la condizione della membrana, in termini di conduttanza al calcio e di

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conduttanza al potassio, è tale da non ottimizzare il rilascio di dopamina se l’autorecettore è inibito, la

sintesi di dopamina è implementata, i canali per il calcio non sono inibiti, i canali per il potassio non sono

attivati, quindi la membrana è pronta a depolarizzarsi, e c’è un rilascio fasico altamente efficace di dopamina

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Questi input glutammatergici che arrivano dalla corteccia prefrontale vi è un piramidale (in figura) che sta

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in corteccia prefrontale invia input glutammatergici alle regioni dopaminergiche sottocorticali e sulla

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membrana dei pre-sinaptici dopaminergici sono localizzati dei recettori per il glutammato di tipo NMDA

questi recettori di tipo NMDA per il glutammato sono piramidale recettori canali ionici permeabili a sodio,

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potassio e calcio quindi ci troviamo di fronte a una stimolazione di canali ionici permeabili al calcio e ci

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troviamo di fronte a una condizione in cui il calcio entra in prossimità di un terminale presinaptico e quindi

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entrando a livello di un terminale pre-sinaptico stimola l’esocitosi calcio-dipendente e quindi questo è un

terminale dopaminergico in cui la dopamina è disponibile, è immagazzinata all’interno delle vescicole, un

terminale dopaminergico pronto a rilasciare dopamina in presenza di un “burst firing” oppure di un’attività

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elettrica basale e quindi quanto calcio entra: più calcio entra più l’esocitosi è stimolata quindi più forti

sono gli input glutammatergici più calcio entra più è stimolata l’esocitosi calcio-dipendente della dopamina

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quindi più forti sono gli input glutammatergici più elevato è il rilascio tonico di dopamina quindi più

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elevato è il rilascio tonico di dopamina più la possibilità che l’autorecettore venga stimolato è verosimile e

quindi più è elevato il tonico più è basso il fasico Nelle nostre aree dopaminergiche sottocorticali, quando

arrivano degli stimoli che, dal punto di vista comportamentale, sono considerati stimoli salienti (che

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determinano un’attivazione) per esempio noi abbiamo esperienza di una situazione in cui potremmo, di lì

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a poco, ricevere una gratificazione quindi stimoli significanti, dal punto di vista comportamentale, causano

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un’attivazione del firing dei neuroni dopaminergici e quindi uno stimolo, che attiva i nostri neuroni

dopaminergici, determina un rilascio fasico In mentre, il rilascio tonico di dopamina si ritiene regolare

l’intensità del rilascio fasico attraverso il suo effetto sulla regolazione della dopamina extracellulare, che è

quella da cui dipende la stimolazione o meno dell’autorecettore. In questa maniera, il rilascio tonico di

dopamina (quindi il livello basale di dopamina) setta una sorta di background da cui dipende l’intensità di

stimolazione dei recettori dopaminergici (sia l’autorecettore che il postsinaptico) e, attraverso meccanismi

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omeostatici, la risposta di questo sistema alla stimolazione dopaminergica quindi c’è un rilascio basale di

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dopamina che dipende da questi input glutammatergici e questo livello basale di dopamina determina, a

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sua volta, la risposta individuale agli stimoli che vanno ad attivare i nostri neuroni dopaminergici cioè i

nostri neuroni dopaminergici (delle aree dopaminergiche sottocorticali) sono lì pronti a mettere in atto un

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“burst firing”, quando sono stimolati da un qualche stimolo l’intensità di questo “burst firing” (di questo

rilascio fasico di dopamina) dipende da quanta dopamina è presente a livello delle sinapsi dopaminergiche

delle aree sottocorticali che, a loro volta, dipendono dagli input che arrivano dalla corteccia prefrontale, cioè

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per via dell’autorecettore quindi l’autorecettore percepisce i livelli extracellulari di dopamina

l’autorecettore si trova non proprio a livello della fessura sinaptica, ma un po’ più distalmente rispetto alla

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fessura sinaptica quindi la possibilità dell’autorecettore di essere stimolato dalla dopamina: la dopamina

viene rilasciata, quella che presenta le sinapsi oppure quella che diffonde nello spazio intersinaptico dipende

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da quanta dopamina viene rilasciata e da quanto efficacemente viene ricaptata a livello delle regioni

dopaminergiche sottocorticali, la ricaptazione è mediata dal DAT Perché noi rispondiamo in maniera diversa

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a uno stimolo gratificante? rispondiamo in maniera diversa grazie ai polimorfismi genici i polimorfismi

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genici sono il sale della nostra vita quindi rispondiamo in maniera diversa perché siamo diversi per il

polimorfismo COMT, ma non siamo diversi solo per il polimorfismo COMT, siamo esistono anche dei

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polimorfismi per il DAT quindi ci sono alcuni di noi che, a livello delle aree dopaminergiche sottocorticali,

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ricaptano il DAT più efficacemente e questo va ad impattare sulla quota di dopamina extracellulare, e quindi

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sul rilascio tonico e rilascio fasico quello che noi facciamo coinvolge la corteccia prefrontale perché

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pianifichiamo un’azione quindi il nostro modo di funzionamento (e il fatto che siamo diversi gli uni dagli

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altri) dipende dai polimorfismi genici e i polimorfismi genici impattano perché basta un piccolo

cambiamento in un singolo nucleotide per far in modo che una proteina funzioni altrettanto bene, sia

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assolutamente funzionale, ma funzioni con una modalità leggermente diversa, più o meno efficiente

oppure altri polimorfismi sono dei polimorfismi che vanno ad influenzare i livelli di espressione delle nostre

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proteine quindi ad esempio un soggetto esprime più DAT o ne esprime di meno rispetto a me, e quindi

questo fa la differenza in termini di dopamina sottocorticale, cioè di quanta dopamina extracellulare

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Dopamina tonica/dopamina fasica autorecettore l’autorecettore è associato a un’alfa inibitoria cosa

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vuol dire quando si attiva la via di trasduzione del segnale mediata da un’alfa inibitoria? inibizione

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dell’adenilato ciclasi, aumento della conduttanza al potassio e diminuzione della conduttanza al calcio che

vuol dire aumento della conduttanza al potassio? Perché quest’aumento della conduttanza al potassio incide

sul rilascio del neurotrasmettitore? Perché un aumento della conduttanza al potassio influenza il rilascio di

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neurotrasmettitore (in questo caso di dopamina)? un aumento della conduttanza al potassio vuol dire che

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i canali per il potassio si attivano il potassio fuoriesce perché l’iperpolarizzazione è mediata quasi sempre

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da fuoriuscita del potassio quindi un aumento della conduttanza al potassio, attraverso la fuoriuscita del

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potassio, iperpolarizza la membrana del presinaptico e ipepolarizzando la membrana del pre-sinaptico

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contrasta l’esocitosi del neurotrasmettitore che dipende dalla depolarizzazione la depolarizzazione serve

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ad aprire i canali voltaggio-dipendenti per il calcio quindi canali per il calcio e per il potassio (conduttanza

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al calcio e al potassio) sono antitetici, nel senso che c’è un aumento della conduttanza al calcio e quindi se

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c’è un aumento della conduttanza al calcio, il calcio ha un gradiente in entrata quindi il calcio entra e stimola

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l’esocitosi calcio-dipendente l’aumento della conduttanza al potassio: il potassio fuoriesce perché il

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gradiente per il potassio è in uscita, e questo iperpolarizza Perché si chiama autorecettore? si chiama

autorecettore perché è localizzato sulla membrana del pre-sinaptico ed è associato a un’alfa inibitoria Qual

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è la funzione dell’autorecettore? è quella di regolare la sintesi e il rilascio del neurotrasmettitore Come

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influenzano la conduttanza dei canali ionici? Dipende da una proteina, da una conformazione proteica?

nella scaletta di cosa succede quando si attiva un autorecettore, in prima posizione c’è inibizione della via

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dell’adenilato ciclasi quindi se c’è inibizione della via dell’adenilato ciclasi non si attiva la PKA (la proteina

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chinasi A) e il grado di permeabilità dei canali agli ioni a cui sono permeabili è influenzato da fosforilazione