Neurotrasmissione - parte 2

Il ruolo dell'AMPA nella memoria a lungo termine

AMPA e alcuni recettori AMPA si trovano già localizzati nel citoplasma per essere inseriti nella membrana plasmatica. Tuttavia, un potenziamento a lungo termine di più lunga durata si instaura per un certo tempo, ad esempio nei primi 10 minuti o dopo la mezz'ora. Alcuni esperimenti fatti decine di anni fa hanno dimostrato l'importanza della sintesi proteica. Se si prende un inibitore della sintesi proteica in maniera sistemica, si blocca la sintesi proteica in tutte le cellule che la sintetizzano. Tuttavia, si è osservato che ad un certo punto l'apprendimento e la memoria, misurati in appositi compiti cognitivi, non avevano luogo. Ciò ha portato alla scoperta che mentre una prima fase del processo di apprendimento e memoria richiede la sintesi proteica, una fase successiva sembra essere indipendente da tale processo.

potenziamento a lungo termine si sostiene con ciò che è già disponibile con cambiamenti plastici, ma che possono contare su proteine già sintetizzate, e quindi su subunità dei recettori che sono già disponibili a lungo andare, un potenziamento a lungo termine richiede sintesi proteica ex novo per cui se io blocco la sintesi proteica con delle molecole ad hoc, apprendimento e memoria ne risentono gli scienziati hanno fatto delle ipotesi e hanno verificato queste loro ipotesi attraverso degli esperimenti quindi questi scienziati bloccando la sintesi proteica hanno visto che non c'era più apprendimento e memoria quindi guardo queste spine dendritiche, le caratterizzo, dal punto di vista del citoscheletro, ci sono questi marcatori, ci sono queste proteine, c'è l'actina e quant'altro però non bastavano i dendriti? i dendriti sono la parte deputata alla ricezione degli stimoli quindinon solo, ma anche sulla plasticità sinaptica. Inoltre, le spine dendritiche possono anche agire come compartimenti di stoccaggio, permettendo la conservazione di molecole importanti per la trasmissione sinaptica. In conclusione, le spine dendritiche sono fondamentali per l'efficienza e la plasticità del sistema nervoso, consentendo una maggiore ricezione e amplificazione dei segnali sinaptici.alla plasticità sinaptica. Inoltre, la caratterizzazione delle spine dendritiche ha permesso di comprendere meglio i meccanismi di plasticità sinaptica e di apprendimento a livello molecolare. La sindrome dell'X fragile è un esempio di come la caratterizzazione delle spine dendritiche abbia contribuito alla comprensione di disturbi cognitivi. Nei soggetti con questa sindrome, si osservano deficit cognitivi a causa di un difetto genetico che porta alla mancanza di una proteina specifica. Questo difetto genetico influisce sulle attività biosintetiche che avvengono nelle spine dendritiche, causando una disregolazione. Inoltre, sono stati evidenziati flussi di calcio nelle singole spine dendritiche in relazione ai segnali sinaptici e alla plasticità sinaptica. Questi flussi di calcio sono fondamentali per il potenziamento a lungo termine delle sinapsi e per l'apprendimento. In conclusione, la caratterizzazione delle spine dendritiche non solo ha contribuito alla comprensione dell'apprendimento e della memoria, ma ha anche permesso di comprendere meglio i meccanismi di plasticità sinaptica e di indagare disturbi cognitivi come la sindrome dell'X fragile.

all'attività neuronale. Le spine, tramite canali ionici voltaggio-dipendenti o tramite proprietà sinaptiche voltaggio-dipendenti, mediate dai recettori NMDA, potrebbero pertanto mediare una facilitazione del raggiungimento della soglia. Crescita coordinata -> di componenti pre- e post-sinaptici a livello delle spine dendritiche abbiamo visto che se si modifica il post-sinaptico si modifica anche il pre-sinaptico perché se si duplica una spina nel post-sinaptico spesso ci sono anche dei cambiamenti a livello di pre-sinaptico Recettori canali ionici schema generale dei recettori glutammatergici qui adesso l'attenzione è puntata verso le subunità che formano i recettori NMDA

Abbiamo la tabellina c'è il gruppo i recettori di tipo AMPA le subunità i geni che codificano per le rispettive subunità e la localizzazione cromosomica Se c'è una subunità GluR1, GluR2, GluR4

c'è un gene che codifica per questa subunità che ha una posizione fisica su un cromosoma. Rispetto agli NMDA gli NMDA sono formati anch'essi da subunità e i tipi di subunità sono NR1, NR2A, NR2B, NR2C, NR2D, NR3A e NR3B. Parlando dei recettori metabotropi i recettori metabotropi sono così versatili, assicurano grande variabilità e quant'altro. Anche i recettori canali ionici in qualche maniera hanno un certo grado di variabilità perché sulla base del fatto che sono formati da più subunità e che queste subunità possono essere assemblate in diverse combinazioni. Assemblando le subunità in diverse combinazioni si ottengono dei recettori leggermente diversificati. Nel caso del recettore NMDA i recettori NMDA hanno perlopiù la composizione che vediamo in figura. Il codice colore ci dice che questa verde corrisponde alla subunità NR1, quella rossa che è NR2A e quellablu che è NR2B un recettore NMDA è formato da 2 subunità di tipo NR1 e 2 subunità di tipo NR2A oppure 2 subunità di tipo NR2B. Quindi questa è la composizione tipica dei recettori NMDA. Nel cervello neonatale e nel cervello maturo, nel cervello neonatale c'è una predominanza dei recettori formati dalla subunità NR1 e dalla subunità NR2B. Man mano che il cervello matura, c'è uno shift, cioè aumentano gli altri tipi di recettori NMDA che contengono l'altra subunità. Questi recettori (NR1-NR2A sopra in figura) e questi recettori NMDA (NR1-NR2B sopra in figura) sono sempre recettori NMDA, ma funzionano con modalità leggermente diversificate. Quindi, nella maturazione del nostro cervello, è previsto anche un cambiamento. Il genoma è lì, i geni codificanti per le diverse proteine sono disponibili, a un certo punto c'è uno shift e comincia a...

predominare l'espressione dei geni codificanti per la subunità NR2B rispetto all'altra. Gli studi sull'apprendimento e sulla memoria hanno dimostrato che cambiamenti di questo tipo sulla composizione dei recettori NMDA sono associati, per esempio molti studi sono stati fatti utilizzando come modello sperimentale i cosiddetti "songbirds", gli uccelli canterini, per esempio i canarini e là il canto è qualcosa che viene appreso perché serve per il corteggiamento, quindi è carattere dimorfico sessualmente, è stagionale perché l'accoppiamento avviene in primavera, ecc. quindi nel momento in cui gli animali erano challenged, con questo bisogno di accoppiarsi associato a cambiamenti stagionali, e quindi per esempio imparavano a cantare, sono stati osservati dei cambiamenti nei recettori NMDA molti studi di apprendimento e memoria li hanno fatti e li fanno ancora oggi sull'apprendimento del canto. Quindi

Il fattodi essere formati da più subunità, nel caso dei canali ionici, e dal fatto di avere più geni codificanti per questesubunità, col fatto che l’espressione genica è regolata nelle nostre cellule, questa regolazione può far sì chela composizione in subunità dei nostri canali ionici cambi in risposta per esempio a stimoli esterni. Il processo dell’ossido nitrico è collegato all’eccitotossicità? essenzialmente non è l’ossido nitrico che è legato all’eccitotossicità però tutto ciò che determina un aumento di calcio nel post-sinaptico che può causareeccitotossicità perché una sovra-stimolazione glutammatergica può determinare la morte neuronale, quindi ad esempio c’è un tipo di morte neuronale da stimolazione calcio-dipendente quindi riguardo ad AMPA eNMDA, questo editing sull’AMPA è una sorta

di NMDA. Il meccanismo di salvaguardia è rappresentato da un altro recettore per il glutammato, che è permeabile agli ioni calcio. L'NMDA è importante per il potenziamento a lungo termine, ma la sovrastimolazione glutammatergica può essere molto pericolosa. Per proteggere i nostri neuroni da questa sovra-stimolazione, esistono altri meccanismi, come ad esempio la ricaptazione del glutammato a livello delle sinapsi glutammatergiche. Questo processo è molto efficiente grazie alla presenza di trasportatori non solo sui neuroni, ma anche sulle cellule gliali. Quindi, il pericolo maggiore dell'eccitotossicità è collegato a una difettiva ricaptazione del glutammato dalle sinapsi, ad esempio a un deficit degli astrociti o dei trasportatori per il glutammato. I substrati molecolari e cellulari del potenziamento a lungo termine includono il ruolo delle spine dendritiche e, in particolare, il ruolo dei recettori AMPA e NMDA.NMDA a livello della membrana delle spine dendritiche Plasticità sinaptica: le spine dendritiche sono un compartimento altamente dinamico e questa caratteristica delle spine dendritiche si manifesta con cambiamenti morfologici che hanno lo scopo di aumentare la superficie di membrana che riveste la spina. Quindi, aumentando la superficie di membrana, garantisce la possibilità che un numero maggiore di recettori AMPA e NMDA possa essere posizionato su questa membrana stessa. La porzione di citoplasma che sottende la membrana che delimita la spina è un compartimento altamente specializzato alle attività biosintetiche della spina stessa e quindi è la sede della sintesi locale di alcune molecole, essenzialmente proteine, che sono le proteine necessarie al funzionamento della spina dendritica. Quindi corrispondono alle subunità proteiche che costituiscono i recettori AMPA e i recettori NMDA e alle proteine citoscheletriche, che sono le proteine.che consentono alla spina di cambiare