Farmacologia - Recettori adrenergici e colinergici, neurotrasmissione adrenergica e antagonisti dei recettori adrenergici BIO/14

TERMINALI NERVOSI

catecolaminergici inibizione liberazione NA

• colinergici inibizione liberazione ACh

•

MUSCOLATURA LISCIA VASALE contrazione

arteriole: coronarie, pelle e mucose,

•

renali

MUSCOLATURA LISCIA ORGANI

stomaco rilassamento

• rilassamento

intestino

•

RENE

tubuli prossimali diminuzione escrezione Na , k , Cl

+ + -

•

PANCREAS diminuzione secrezione insulina

• cellule

Piastrine Aggregazione

Recettori

↑

• 1 : cAMP

↑

• 2 : cAMP

↑

• 3 : cAMP

Distribuzione e funzione dei recettori 1

Cuore

Nodo SA • aumento di frequenza

Atrio • aumento della contrattilità

Nodo AV • aumento della velocità di conduzione

• aumento della contrattilità

Hiss-purkinje • aumento della velocità di conduzione

• Aumento dell’automatismo

Vetricolo • aumento della contrattilità

• aumento della velocità di conduzione

• Aumento dell’automatismo

Rene

Apparato aumento della secrezione di renina

juxta-glomerulare

Distribuzione e funzione dei recettori 2

VASI

• Arteriole: coronarie, Muscoli vasodilatazione

scheletrici, Polmoni , Renali, GI

MUSCOLATURA SCHELETRICA glicogenolisi

MUSCOLATURE LISCE ORGANI

• stomaco, intestino rilassamento

• bronchi

• tratto genito-urinario

FEGATO • glicogenolisi

• gluconeogenesi

Distribuzione e funzione dei recettori 3

TESSUTO ADIPOSO Lipolisi Funzioni dei recettori alfa e beta

Effetti delle catecolamine

1. Muscolatura liscia

Tutti i tipi di muscolatura liscia, a eccezione di quella del tratto gastroenterico, si contraggono in risposta alla

stimolazione dei recettori 1.

Intestino Rilassamento diretto 1, 2 (?)

Stomaco Rilassamento indiretto 2A

Sfinteri Contrazione 1

2. Vasi sanguinei

Variano a seconda dei distretti e sono mediati dai recettori: 1, 2A e 2

Distretto cutaneo vasocostrizione • 1 giunzionali

• 2A extragiunzionali

Muscoli scheletrici vasodilatazione 2

Rene vasocostrizione 1 ,2A

Distretto splenico vasodilatazione 2

Distretto polmonare vasodilatazione 2

3. Cuore Regolazione del metabolismo energico da parte delle catecolamine

↑

• glicogenolisi effetto 2

↑

• glucagone effetto 2

↓

• insulina 2

Effetto generale è di mobilizzare il

glicogeno e le riserve di grasso per

rispondere alla richiesta energetica Effetti renali delle catecolamine

• Tubulo contorto prossimale (TCP): recettori presenti 2A e 2 C

diminuzione del flusso e diminuzione dell' escrezione di sodio, cloro e potassio

•Apparato juxa-gromerulare: recettori presenti 1

aumento della secrezione di renina

FARMACI ATTIVI SUI RECETTORI ADRENERGICI

• Farmaci simpaticomimetici o agonisti simpaticomimetici: Agonisti diretti e indiretti

• Farmaci simpaticolitici: Antagonisti - bloccanti e - bloccanti

AGONISTI DEI RECETTORI ADRENEGICI (diretti e indiretti)

Agonisti simpaticomimetici

Azione diretta Azione indiretta

alfa-agonisti beta-agonisti Liberatori Inibitori della ricaptazione

(anfetamina, tiramina e

Non selettivi Alfa 1 Alfa 2 Non selettivi Beta 1 Beta 2 efedrina)

selettivi selettivi selettivi selettivi

Attivazione delle risposte mediata dal recettore 1

Attivazione delle risposte mediata dal recettore 2 e

• Muscolatura liscia dei bronchi:

prevalentemente 2.

• Muscolatura liscia dei vasi

sanguigni che irrorano la cute: .

• Muscolatura liscia dei vasi

sanguigni che irrorano muscoli

scheletrici: e 2

- 2: vasodilatazione;

- : vasocostrizione (ma a

concentrazioni fisiologiche A è

vasodilatatore)

• Muscolatura liscia

gastrointestinale: e rilassano

- 2 presinaptici;

- postsinapt. effetto su

iperpolarizzazione. Principali usi degli agonisti adrenergici

1. Sistema cardiovascolare →

• Adrenalina (anche isoprenalina) Arresto cardiaco

→

• Dobutamina ( 1 agonista) Shock cardiogeno

2. Sistema respiratorio

→

• Asma agonisti selettivi 2: Isoprenalina, Salbutamolo, Terbutalina, Salmeterolo, Formoterolo

→

• Decongestione nasale gocce contenenti: Oximetazolina, Efedrina

3. Altre indicazioni →

• Reazioni anafilattiche acute (ipersensività di tipo I) Adrenalina

→

• Inibizione del parto prematuro Salbutamolo

→

• Ipertensione Clonidina →

• Prolungamento dell’anestesia locale Adrenalina

• Riduzione della pressione intraoculare, profilassi emicrania, trattamento disintossicazioni da droghe, riduzione vampate

menopausali Agonisti adrenergici ad azione diretta

Adrenalina

• potente stimolante di tutti i recettori adrenergici

• potentissimo vasocostrittore

Effetti dell’adrenalina sull’

apparato cardiovascolare

1.L’adrenalina aumenta la pressione arteriosa sistolica

• Aumento della forza di contrazione del miocardio e della frequenza cardiaca ( 1- 2 ) .

• 1 effetto inotropo (forza contrattile delle fibre), batmotropo (eccitabilità delle fibre di transizione), dromotropo (velocità

di conduzione delle fibre) e cronotropo (frequenza, tachicardia) positivo.

• Vasocostrizione delle arteriole di cute, mucose e rene, costrizione venosa ( 1- 2 ).

2.L’adrenalina diminuisce la pressione arteriosa diastolica.

• Diminuzione delle resistenze periferiche per dilatazione delle arteriole dei muscoli scheletrici ( 2).

Effetti dell’adrenalina sulla muscolatura liscia

• Rilasciamento della muscolatura liscia intestinale ( 1 – 2 - 2 ).

• Rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale ( 2= broncodilatatore).

• Contrazione dello sfintere vescicale ( 1), rilasciamento del muscolo detrusore ( 2).

Effetti dell’adrenalina sul muscolo scheletrico

• Facilitazione della trasmissione neuromuscolare per stimolazione del rilascio di Ach dalle terminazioni presinaptiche ( 2

presinaptici).

Effetti metabolici dell’adrenalina

• Inibizione della secrezione di insulina ( 2).

• Aumento della glicogenolisi e liberazione di glucagone ( 2).

• Lipolisi con aumento della concentrazione ematica di acidi grassi liberi ( 3).

Adrenalina - effetti terapeutuci

• è il farmaco di scelta per shock anafilattico (in infusione) e negli attacchi acuti di asma (solo in

emergenza)

• negli arresti cardiaci

• in oftalmologia per ridurre la pressione endoculare nel glaucoma ad angolo aperto (come dipivefrina, un

precursore)

• come vasocostrittore associata agli anestetici locali

→ →

Diponibilità orale = 0 MAO epitelio intestinale L’adrenalina va somministrata per via parenterale

(intramuscolare, sottocutanea, endovenosa lenta)

Adrenalina – effetti avversi e controindicazioni

Effetti avversi

• SNC: ansia, paura, tensione, irrequietezza motoria, cefalea, tremore

• Cuore: aritmie in particolare se il paziente è in terapia con digossina

• Emorragia cerebrale, come conseguenza dell’aumento della PA

• Polmone: edema

Controindicazioni

• Ipertiroidismo (ipersensibilità alle catecolamine)

• Terapia con -bloccanti: aumento delle resistenze periferiche e PA

• Sclerosi coronarica (incapacità di compensare la richiesta di O2)

• Sclerosi vascolare generalizzata (possibile rottura vasi cerebrali)

• Ipertensione

• Anestetici per inalazione: possibile tachicardia per aumento della sensibilità del cuore agli effetti dell’adrenalina

Noradrenalina

Nell’uomo, a dosi terapeutiche, stimola prevalentemente i recettori e 1

• è più potente dell’adrenalina sui recettori

• è scarsamente efficace sui recettori 2

Noradrenalina – impieghi terapeutici

↑

• Talvolta utilizzata nello shock : fa la PA (ma le viene preferita la dopamina, che non causa riduzioni del

flusso ematico renale).

• Può essere utilizzata nella ipotensione acuta che non risponde ad altri farmaci.

• Non utilizzabile nelle crisi acute di asma!

• Nelle preparazioni farmaceutiche viene spesso indicata con il nome di LEVOARTERENOLO.

• La noradrenalina ha una validità terapeutica limitata poiché è possibile utilizzare altri farmaci più selettivi

e maneggevoli Dopamina

• La dopamina è una catecolamina naturale che stimola recettori dopaminergici e adrenergici.

• Inoltre inibisce il rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose agendo sui recettori D2 presinaptici

vasodilatazione

• A dosi basse stimola i recettori D1 e D2, mentre a dosi elevate stimola anche gli vasocostrizione

(effetto simil-adrenalina)

• A basse dosi ha effetti stimolatori sul miocardio mediati dall’attivazione dei 1 e aumenta il flusso

ematico renale

• La dopamina è soggetta a metabolismo di primo passaggio, pertanto va somministrata per via

parenterale

• E’ metabolizzata dalle MAO, pertanto va utilizzata con grande cautela in pazienti in trattamento con

MAO-inibitori. Dopamina – impieghi terapeutici

La dopamina è utilizzata prevalentemente nello shock cardiogeno o ipovolemico per aumentare la

pressione, la gittata cardiaca e il flusso renale. Agonisti 2

• Questi farmaci sono utilizzati principalmente nel trattamento della ipertensione arteriosa

La capacità di abbassare le pressione sanguigna deriva da effetti periferici e centrali:

1. Stimolazione di recettori 2 nel SNC (bulbo) che inibiscono il tono simpatico e aumentano l’attività vagale

2. Stimolazione di recettori 2 che inibiscono il rilascio di noradrenalina dalle terminazioni adrenergiche a livello

periferico

3. La somministrazione di questi farmaci può causare una iniziale ipertensione da stimolazione dei recettori 1 - 2

postsinaptici vascolari che compensa alcuni effetti di calo pressorio di origine centrale.

Clonidina (catapresan)

• E’ un farmaco sviluppato negli anni ‘60 come decongestionante nasale

• È un farmaco antipertensivo largamente usato che stimola i recettori 2 adrenergici. Il trattamento cronico con clonidina

può portare a depressione del SNC con pericolo di causare o di aggravare uno stato depressivo preesistente. Ha emivita

di 6-24 ore con media di circa 12 ore. Ottima disponibilità orale 70-100%.

Clonidina – effetti farmacologici

L’azione principale centrale si svolge sui recettori 2 presinaptici del nucleo del tratto solitario. Se somministrata e.v. si

ha un picco ipertensivo, per l’azione di vasocostrizione sui recettori 2 (e/o 1 ) postsinaptico periferici, successivamente

si ha l’azione ipotensivante pe