Neuropatologie; Morbo di Alzheimer

Neuropatologie

Si possono distinguere numerose patologie a carico del sistema nervoso. Possiamo avere:

• Patologie oncologiche
• Patologie dello sviluppo che portano a disabilità intellettuali (sindrome di Down, X fragile ecc.)
• Patologie neurodegenerative -> si distinguono in acute e croniche.

Caratteristiche delle patologie neurodegenerative

In ogni caso, quando parliamo di patologie neurodegenerative ci si trova di fronte a caratteristiche che sono presenti in tutte le patologie. Generalmente possono avere origine genetica o sporadica. Per queste ultime non si conosce la causa genetica, che comunque può esserci. Fanno eccezione le malattie da polyQ, che hanno solo origine genetica, e la sclerosi multipla che è solo sporadica.

Nelle malattie neurodegenerative classiche si riscontra che sono tutte caratterizzate da alterazioni strutturali e funzionali di alcune proteine. A causa di queste alterazioni, tali proteine diventano in grado di creare fibrille che a loro volta formano aggregati che si accumulano nelle cellule nervose. Questi aggregati vengono in realtà trovati anche nelle autopsie di anziani sani, per cui la loro presenza non è sufficiente per causare patologie neurodegenerative. Queste malattie vengono anche dette proteinopatie proprio in virtù di questi accumuli proteici.

Aggregati proteici e sistemi di degradazione

La presenza di questi aggregati proteici è associata all’alterazione dei sistemi di degradazione proteica. Non si sa se l’alterazione di questi sistemi determina la formazione delle fibrille o se viceversa la presenza di proteine alterate determina l’alterazione dei sistemi di degradazione.

Si definiscono amiloidogeniche le forme di proteine che hanno assunto una struttura alterata e tendono ad aggregarsi, la beta amiloide è una proteina coinvolta nell’Alzheimer.

Tipologie di alterazioni proteiche

Le alterazioni alla base delle patologie neurodegenerative sono molte e variabili:

• Amiloidopatie
• Tauopatie
• TDP-43-patie
• Alfa-Synucleionopatie
• Polyglutamminopatie

In tutte queste patologie ci troviamo di fronte a proteine che cambiano la loro struttura formando degli oligomeri, che hanno già diverse funzioni patologiche di per sé. Possono formare fibrille e possono spargersi diffondendo la patologia ad altre zone del sistema nervoso. Questi meccanismi sono presenti a prescindere dalla proteina coinvolta.

Conformazione delle proteine e malfunzionamenti

Bisogna comprendere quale sia la forma prevalente dannosa della proteina: oligomero, fibrilla o aggregato? Già l’oligomero presenta proteine che cambiano la loro forma ed assumono funzioni patologiche perdendo quelle fisiologiche. Spesso le proteine mal foldate alterano il processo autofagico e la funzione del proteasoma. Tendono a formare aggregati anch'essi implicati nel malfunzionamento del proteasoma. Inoltre possono alterare l’espressione genica.

Una caratteristica comune di queste proteine è che tendono ad assumere una struttura a foglietto beta che è particolarmente rigida e “appiccicosa”. La rigidità determina la perdita di funzione e il malfunzionamento del proteasoma e determina il fatto che esse tendano ad aggregarsi tra loro. Un esempio è l’alfa sinucleina che di per sé non sarebbe foldata ma assume una struttura a foglietto beta e diventa così appiccicosa, formando aggregati.

Comportamento prionico delle proteine

Le proteine che assumono queste conformazioni (e passano da una cellula all’altra spargendo il danno) spingono anche altre proteine ad assumere una conformazione errata. È stata quindi formulata l’ipotesi che queste patologie siano dovute ad un comportamento prionico di tali proteine. Questo è stato dimostrato nei modelli animali. Hanno preso un modello murino per alcune patologie, hanno fatto isolati delle proteine alterate e li hanno iniettati in topi sani. Questo inoculo determinava lo sviluppo della patologia anche nei topi sani. Ciò ha quindi dimostrato che queste proteine alterate possono comportarsi come prioni, spostandosi da una cellula ad un’altra e addirittura da un organismo all’altro (anche se “artificialmente”).

Diversità delle patologie e studi sulle mutazioni

Un’altra cosa da notare è che ci troviamo di fronte a patologie diverse in cui sono presenti aggregati diversi con proteine diverse. Questi aggregati tendono a formarsi in aree cerebrali diverse, almeno nelle prime fasi. (Nelle fasi avanzate sono coinvolte praticamente tutte le aree cerebrali).

Perché ci siano proteine diverse per ogni patologia che formano aggregati in aree diverse non è chiaro, sembra però ci sia una maggiore suscettibilità di alcune aree alla presenza di fibrille ed oligomeri di specifiche proteine. È stato fatto uno studio analizzando diverse mutazioni e vedendo come queste influenzavano lo sviluppo delle patologie in diverse aree. Ad esempio, il cervelletto non è soggetto a nessuna di queste patologie.