L’immunoterapia come una possibile strategia per il Morbo di Alzheimer

Il peptide Aβ e il suo effetto neuroprotettivo

AICD (differisce per la presenza di sedici aminoacidi in più all'estremità C-terminale) il suo effetto neuroprotettivo è molto ridotto. Anzi, alcuni studi hanno dimostrato che sAPPβ ha un effetto proapoptotico nelle cellule neuronali. Pertanto, è liberato il peptide Aβ, piccolo peptide idrofobo dalla via amiloidogenica di 4 kDa costituito da un minimo di 36 a un massimo di 43 aminoacidi, anche se il peptide Aβ forma più comune a livello neuronale è la 42, che a sua volta può essere degradato nei lisosomi o liberato a livello extracellulare dove si accumula a formare le cosiddette placche amiloidi.

Fonte: D'USCIO L. V., HE T., KATUSIC Z. S., Expression and Processing of Amyloid Precursor Protein in Vascular Endothelium, in Physiology, vol. 32, n. 1, 2017.

Il peptide Aβ è un peptide costituito da 50 aminoacidi, generato dall'APPAICD (APP IntraCellular Domain) sia nella via non amiloidogenica sia nella via amiloidogenica.

amiloidogenica ed ha un ruolo fondamentale nel controllo della trascrizione genica. Esso, infatti, una volta prodotto va nel nucleo dove attiva la trascrizione di specifici geni. Vd. D'USCIO L. V., HE T., KATUSIC Z. S., Expression and Processing of Amyloid Precursor Protein in Vascular Endothelium, in Physiology, vol. 32, n. 1, 2017.

130 D'USCIO L. V., HE T., KATUSIC Z. S., Expression and Processing of Amyloid Precursor Protein in Vascular Endothelium, in Physiology, vol. 32, n. 1, 2017.

131 D'USCIO L. V., HE T., KATUSIC Z. S., Expression and Processing of Amyloid Precursor Protein in Vascular Endothelium, in Physiology, vol. 32, n. 1, 2017.

132 Per molto tempo si è pensato che il peptide Aβ fosse il prodotto dell'errato metabolismo dell'APP ma in realtà è un normale sottoprodotto della via ed è, infatti, presente anche in soggetti sani. Cfr. www.alzheimer-riese.it

O'Brien R. J., Wong P. C., Amyloid precursor protein processing

and Alzheimer's disease, in Annual Review of Neuroscience, vol. 34, 2011.

L'accumulo di Aβ provoca un'alterazione delle funzioni sinaptiche, della comunicazione tra i neuroni che vanno incontro a morte e, inoltre, facilita l'iperfosforilazione della proteina tau. β-amiloide

Fonte: Le Scienze.

2.1.2 I grovigli neurofibrillari (NFT)

La seconda lesione caratteristica osservabile in soggetti affetti dalla malattia di Alzheimer sono i grovigli neurofibrillari (NFT), meno specifici e, infatti, sono riscontrabili anche in altre patologie neurodegenerative quali paralisi sopranucleare, degenerazione cortico-basale, sottotipi di demenza fronto-temporale e altre.

Questi ammassi derivano dall'aggregazione intraneuronale di una proteina filamentosa e insolubile detta proteina tau (unità associata alla tubulina).

www.fondazioneveronesi.it

β-amyloid

GOURAS G. K.,

OLSSON T. T., HANSSON O., Peptides and Amyloid Plaques in Alzheimer's Disease, in Neurotherapeutics, vol. 12, n. 1, 2015.

136 SIMIĆ G., LEKO M. B., WRAY S., HARRINGTON C., DELALLE I., JOVANOV-MILOŠEVIĆ N., BAŽADONA D., BUÉ L., DE SILVA R., DI GIOVANNI G., WISCHIK C., HOF P. R., Disease and Other Tauopathies, and Possible Neuroprotective Strategies, in Biomolecules, vol. 6, n. 1, 2016.

38La proteina tau appartiene alla famiglia delle MAP, proteine associate ai microtubuli, è abbondante nel sistema nervoso centrale, soprattutto nei neuroni, dove è coinvolta nell'assemblaggio e nella stabilizzazione dei microtubuli grazie all'interazione con la tubulina. È prevalentemente associata ai microtubuli assonali ma è presente anche livello dei dendriti, dove è impegnata in funzioni di segnalazione. La proteina tau è codificata dal gene MAPT.

(Microtubule Associated Protein Tau) che si trova sul cromosoma 17 (locus 17q21.31) ed esiste in sei diverse isoforme, alternative dell'mRNA, espresse nel cervello adulto. Le sei isoforme variano da 352 a 441 aminoacidi e ognuna contiene due domini funzionali principali: il dominio di proiezione acida all'estremità N-terminale, così chiamato poiché appare come un "braccio" che sporge dalla parete dei microtubuli ed è coinvolto nella segnalazione cellulare, e il dominio di associazione ai microtubuli all'estremità C-terminale. Quest'ultimo può essere costituito da tre o quattro domini ripetuti (R), responsabili dell'interazione con i microtubuli. È stato osservato che in un cervello adulto sano tre isoforme contengono 3R a livello del dominio di associazione ai microtubuli, mentre le altre tre isoforme ne contengono quattro (4R) e questo equilibrio è fondamentale per il

corretto funzionamento .137 I microtubuli sono uno dei componenti del citoscheletro, hanno la funzione di stabilizzarlo e questo, a sua volta, è necessario per dare struttura e forma alla cellula (neurone) al fine di permettere lo svolgimento dei normali processi neuronali. Inoltre i microtubuli rappresentano il sistema di trasporto per le sostanze nutritive e di segnale nel neurone. Cfr. MROCZKO B., GROBLEWSKA M., LITMAN-ZAWADZKA A., The Role of Protein Misfolding and Tau Oligomers (TauOs) in Alzheimer's Disease (AD), in International Journal of Molecular Science, vol. 20, n. 19, 2019.

138 MROCZKO B., GROBLEWSKA M., LITMAN-ZAWADZKA A., The Role of Protein Misfolding and Tau Oligomers (TauOs) in Alzheimer's Disease (AD), in International Journal of Molecular Science, vol. 20, n. 19, 2019.

139 MIETELSKA-POROWSKA A., WASIK U., GORAS M., FILIPEK A., GRAZYNA NIEWIADOMSKA G., Tau Protein Modifications and Interactions: Their Role in Function and Dysfunction, in International Journal

L'ottimale della proteina tau dipende proprio da un sistema che è una conseguenza dell'equilibrio tra la fosforilazione e defosforilazione, quantità e attività di enzimi specifici, rispettivamente la chinasi e la fosfatasi. In condizioni fisiologiche la proteina tau rimane in costante e dinamico equilibrio con i microtubuli, si lega a essi brevemente e dopo la fosforilazione da parte delle chinasi si disconnette per poi, a seguito della defosforilazione da parte delle fosfatasi, riconnettersi nuovamente ai microtubuli. Pertanto, un'anomala espressione della proteina tau, o altre alterazioni, causa l'incapacità della stessa di interagire con i microtubuli per svolgere le normali funzioni fisiologiche. Di conseguenza la proteina si distribuisce in modo anomalo nel corpo cellulare dei neuroni formando aggregati dannosi che, come effetto finale, causano la morte dei neuroni stessi. In realtà, la malattia di Alzheimer, come

altre146patologie neurodegenerative, è associata all'iperfosforilazione della proteina tau. La fosforilazione anormale converte la proteina tau da una molecola biologicamentefunzionale in una proteina tossica che a sua volta si organizza a formare deipolimeri che sono chiamati filamenti elicoidali accoppiati (PHF), che a loro volta si142 MIETELSKA-POROWSKA A., WASIK U., GORAS M., FILIPEK A., GRAZYNANIEWIADOMSKA G., Tau Protein Modifications and Interactions: Their Role in Function andDysfunction, in International Journal of Molecular Science, vol. 15, n. 3, 2014.

143 SIMIĆ G., LEKO M. B., WRAY S., HARRINGTON C., DELALLE I., JOVANOV-MILOŠEVIĆ N., BAŽADONA D., BUÉE L.,DE SILVA R., DI GIOVANNI G., WISCHIK C.,HOFTau Protein Hyperphosphorylation and Aggregation in Alzheimer's Disease and OtherP. R.,Tauopathies, and Possible Neuroprotective Strategies, in Biomolecules, vol. 6, n. 1, 2016.

144 MIETELSKA-POROWSKA A., WASIK U., GORAS M., FILIPEK A.,

GRAZYNANIEWIADOMSKA G., Tau Protein Modifications and Interactions: Their Role in Function and Dysfunction, in International Journal of Molecular Science, vol. 15, n. 3, 2014.

145 MROCZKO B., GROBLEWSKA M., LITMAN-ZAWADZKA A., The Role of Protein Misfolding and Tau Oligomers (TauOs) in Alzheimer's Disease (AD), in International Journal of Molecular Science, vol. 20, n. 19, 2019.

146 MIETELSKA-POROWSKA A., WASIK U., GORAS M., FILIPEK A., GRAZYNANIEWIADOMSKA G., Tau Protein Modifications and Interactions: Their Role in Function and Dysfunction, in International Journal of Molecular Science, vol. 15, n. 3, 2014.

40 raggruppano in grovigli neurofibrillari (NFT) che si accumulano all'interno del neurone portandolo alla morte. È possibile osservare la differenza tra l'assone di un neurone sano, in figura 2.7, avente i microtubuli intatti e stabilizzati dalla proteina tau normale, e quello di un neurone malato avente i microtubuli distrutti per la presenza della proteina.

tauiperfosforilata e dei grovigli neurofibrillari.

Rappresentazione dell'assone di un neurone sano (a) e di un neurone malato (b).

Figura 2.7:

Fonte: www.alzheimer-riese.it

In conclusione, l'evento scatenante di questi fenomeni è l'errata proteolisi dellaproteina APP, che porta alla produzione del peptide Aβ, che si accumula o a42livello intracellulare causando l'interruzione della via di trasporto all'interno della147 MIETELSKA-POROWSKA A., WASIK U., GORAS M., FILIPEK A., GRAZYNANIEWIADOMSKA G., Tau Protein Modifications and Interactions: Their Role in Function andDysfunction, in International Journal of Molecular Science, vol. 15, n. 3, 2014.41cellula e la stimolazione della fosforilazione della tau con conseguente formazionedei NFT e alterazione dei microtubuli, oppure è e