L’immunoterapia come una possibile strategia per il Morbo di Alzheimer

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PERUGIA

DIPARTIMENTO DI SCIENZE FARMACEUTICHE

Corso di Laurea Magistrale in Farmacia

T ESI DI LAUREA

L’immunoterapia come una possibile strategia per

il Morbo di Alzheimer

L R

AUREANDO ELATORE

Sarah Logarzo Prof. Paolo Puccetti

C

ORRELATORE

Prof. Marco Gargaro

Anno Accademico 2019-2020 Alla mia famiglia

INDICE

Introduzione 8

CAPITOLO I: LA MALATTIA DI ALZHEIMER 10

1.1 Epidemiologia 10

1.2 Scoperta della malattia 11

1.3 Descrizione della malattia di Alzheimer: le fasi 12

1.4 Fattori di rischio e fattori protettivi 15

1.4.1 Fattori di rischio 15

1.4.1.1 Fattori di rischio non modificabili 15

1.4.1.2 Fattori di rischio modificabili 17

1.4.2 Fattori protettivi 18

1.5 I sintomi della malattia di Alzheimer 19

1.6 Diagnosi 21

CAPITOLO II: MORFOLOGIA ED EZIOPATOGENESI DELLA

MALATTIA DI ALZHEIMER 32

2.1 Caratteristiche morfologiche della malattia di Alzheimer 32

2.1.1 Le placche amiloidi 34

2.1.2 I grovigli neurofibrillari (NFT) 38

2.2 Patogenesi della malattia di Alzheimer 42

2.2.1 Ipotesi della proteina β-amiloide 43

2.2.2 Ipotesi dell’iperfosforilazione della proteina tau 44

2.2.3 Ipotesi colinergica 45

2.2.4 Ipotesi dello stress ossidativo 48

2.2.5 Ipotesi della cascata mitocondriale 57

2+

2.2.6 Ipotesi dell’omeostasi del Ca 64

2.2.7 Ipotesi vascolare 69

2.2.8 Ipotesi dell’ipometabolismo del glucosio 72

5

2.2.9 Ipotesi infiammatoria 75

2.2.10 Ipotesi degli ioni metallo 78

CAPITOLO III: TERAPIE CONVENZIONALI PER IL

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER 80

3.1 Inibitori dell’acetilcolinesterasi (AChEI) 80

3.1.1 Tacrina 85

3.1.2 Donepezil 87

3.1.3 Rivastigmina 88

3.1.4 Galantamina 90

3.2 Antagonisti dei recettori NMDA 91

3.2.1 Memantina 95

3.3 Farmaci Multi Targeted Directed Ligands (MTDL) 98

CAPITOLO IV: NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE PER IL

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER 101

4.1 Inibitori delle secretasi 105

4.1.1 Inibitori della BACE-1 105

4.1.2 Inibitori della γ-secretasi e modulatori della γ-secretasi

(GSI) 114

(GSM)

4.2 Terapie contro la tau 122

4.3 Immunoterapia 125

4.3.1 Immunoterapia anti-Aβ 127

4.3.1.1 Immunoterapia attiva 128

4.3.1.2 Immunoterapia passiva 135

4.3.2 Immunoterapia anti-tau 146

4.3.2.1 Immunoterapia attiva 147

4.3.2.2 Immunoterapia passiva 149

6

Conclusioni 155

Bibliografia 157

Sitografia 184

Ringraziamenti 189

7

Introduzione Disease,

La Malattia di Alzheimer (Alzheimer’s o AD) è la più comune forma di

demenza e comprende circa il 60% dei casi totali, colpendo più frequentemente la

popolazione al di sopra dei 65 anni di età e più spesso le donne.

L’AD e tutte le altre forme di demenza sono in preoccupante crescente aumento e

sono state definite, dall’Organizzazione Mondiale della Sanità una priorità mondiale

di salute pubblica.

Il “Rapporto evidenzia infatti che, ad oggi, le persone

Mondiale Alzheimer 2019”

affette da demenza nel mondo sono 50 milioni e, secondo le previsioni, nel 2050

queste saliranno a 152 milioni, con circa 10 mila nuovi casi ogni anno.

Tali numeri, in continuo aumento, sono purtroppo destinati a crescere e ciò è dovuto

al progressivo allungamento della vita media e dunque all’aumento della

popolazione anziana. In Italia, invece, la stima di persone affette da demenza è di

circa 1,2 milioni, di cui 600 mila sono colpiti da Alzheimer.

Nel presente elaborato è stata descritta la malattia di Alzheimer in tutti i suoi aspetti,

iniziando dalla prima descrizione della patologia avvenuta nel 1906 quando Alois

Alzheimer osservò, durante l’autopsia del cervello di una donna affetta da una

forma di demenza ancora sconosciuta, depositi anomali mai descritti prima. Sono

state poi illustrate le fasi che contraddistinguono la patologia neurodegenerativa

caratterizzata dal progressivo e irreversibile deterioramento delle funzioni cognitive.

A questo punto sono stati trattati i fattori di rischio, ovvero tutti quei fattori che

aumentano le probabilità d’insorgenza della malattia. L’AD, infatti, nonostante si

presenti maggiormente in età avanzata, non deve essere considerata una normale

dell’invecchiamento, anche se il maggior fattore di rischio conosciuto

conseguenza

è proprio l’età. Tuttavia, la malattia di Alzheimer non è solo una malattia della

vecchiaia e, in circa il 5% dei casi totali, si riscontra una forma più rara, ad

insorgenza precoce, che si potrebbe manifestare già dai 40 anni. In seguito, sono

stati analizzati i fattori protettivi su cui si può intervenire per ridurre il rischio di

comparsa della malattia.

Si è passati poi alla descrizione dei sintomi che accompagnano l’AD e alla

successiva diagnosi a cui si arriva a seguito di esami clinici e strumentali della

8

persona. In tutti i casi si evidenzia un danno neuronale con conseguente morte delle

cellule neuronali e diminuzione della massa cerebrale, processo che prende il nome

di neurodegenerazione. Dal punto di vista clinico ciò si manifesta, inizialmente, con

la perdita della memoria a breve termine e disorientamento, per poi progredire verso

un’incapacità di eseguire le normali attività quotidiane in autosufficienza, tutti danni

irreversibili che portano inevitabilmente alla morte.

Nel capitolo successivo sono state trattate le caratteristiche morfologiche della

malattia caratterizzata, dal punto di vista macroscopico da una marcata atrofia

cerebrale e dalla presenza, dal punto di vista microscopico, delle due lesioni tipiche

dell’AD che sono le placche amiloidi e i grovigli neurofibrillari. Segue la

descrizione delle ipotesi più accreditate alla base della patogenesi della malattia.

Nonostante negli ultimi decenni siano stati compiuti enormi progressi, attualmente

non esiste un trattamento farmacologico causale, cioè in grado di arrestare e

risolvere la malattia di Alzheimer, ma soltanto farmaci sintomatici, cioè finalizzati

ad alleviare le manifestazioni della stessa. Nel terzo capitolo sono stati descritti i

trattamenti farmacologici attualmente disponibili, approvati dalla Food and Drug

gli inibitori dell’acetilcolinesterasi

Administration, appartenenti a due classi:

(Tacrina, Donepezil, Rivastigmina e Galantamina) e gli antagonisti dei recettori

che l’Alzheimer ha un’eziologia

NMDA (Memantina). Considerato il fatto

multifattoriale sono stati introdotti i Multi Target Directed Ligands (MTDL),

farmaci ottenuti dall’unione di due o più farmacofori, in grado di intervenire sulle

vie implicate nell’insorgenza della malattia ed avere un effetto sinergico.

diverse

Grazie alla presenza di nuovi strumenti della medicina e alla ricerca scientifica sono

stati individuati nuovi e più specifici bersagli farmacologici su cui poter agire. Il

quarto e ultimo capitolo di questo elaborato vuole fornire una panoramica dei nuovi

approcci terapeutici. In particolar modo sono descritte in dettaglio le più promettenti

strategie terapeutiche basate sull’immunoterapia, attiva e passiva, dirette verso le

proteine (il peptide Aβ dell’insorgenza

specifiche e la proteina tau) responsabili

della malattia di Alzheimer. 9

CAPITOLO I

LA MALATTIA DI ALZHEIMER

1.1 Epidemiologia Disease

La Malattia di Alzheimer (Alzheimer’s o AD) è la più comune forma di

1

demenza e comprende circa il 60% di tutti i casi totali .

Il “Rapporto evidenzia che,

Mondiale Alzheimer 2019” a oggi, in tutto il mondo, le

persone affette da demenza sono 50 milioni e, secondo le previsioni, il numero è

destinato a triplicare raggiungendo 152 milioni nel 2050. Nel mondo, ogni 3

secondi, una persona sviluppa una forma di demenza.

Anche sul fronte economico i dati non sono incoraggianti, infatti, sempre nel

“Rapporto è indicato che il costo annuo della demenza

Mondiale Alzheimer 2019”

supera attualmente i mille miliardi di dollari, cifra che è destinata a raddoppiare

2

entro il 2030 .

Questo progressivo aumento della prevalenza delle varie forme di demenza è

associato all’aumento dell’aspettativa di vita. Dati recenti stimano che in Europa

3

di tali patologie

l’incidenza è del 4.4% in soggetti di età superiore ai 65 anni .

l’incidenza è

Per quanto riguarda la malattia di Alzheimer nello specifico, invece,

del 3% in età compresa tra 65 e 74 anni, del 17% in età compresa tra 75 e 84 anni e

Inoltre l’incidenza è

del 32% in età sopra gli 85 anni. superiore per le donne rispetto

4

gli uomini e ciò è dovuto al fatto che, esse, hanno una maggiore aspettativa di vita .

In Italia stime attuali indicano che le persone con demenza sono 1.241.000, di cui

5

600.000 sono affetti da Alzheimer .

1 www.issalute.it

2 ALZHEIMER’S DISEASE INTERNATIONAL, Alzheimer Report 2019 - Attitudes to dementia,

2019.

3 www.epicentro.iss.it

4 HUANG J., Malattia di Alzheimer, in Manuale MSD, University of Mississippi Medical Center,

2018.

5 www.epicentro.iss.it 10 6

Questi dati allarmanti sono, purtroppo, confermati anche dal CNR che, dopo aver

analizzato i dati raccolti dal Global Health Observatory, ha stilato un elenco delle

dieci patologie principali cause di morte nel mondo, e le demenze, in particolare la

7

malattia di Alzheimer, ricadono al quarto posto .

1.2 Scoperta della malattia

La malattia di Alzheimer è stata descritta per la prima volta da Alois Alzheimer

8

(1864-1915), psichiatra e neuropatologo tedesco, nel 1906 , durante la Convenzione

psichiatrica di Tubinga in cui presentò il caso di una donna di 51 anni, Auguste

Deter, affetta da una sconosciuta forma di demenza che gli causò perdita di

9

memoria, disorientamento, allucinazioni e infine la morte a soli 55 anni .

Dopo che la paziente morì Alzheimer poté studiare il suo cervello nell’autopsia e

osservò che la corteccia cerebrale, lo strato più esterno del cervello responsabile di

10

tantissime funzioni , era più sottile del normale, presentava una grave atrofia e

11

inoltre notò la presenza di depositi anomali che non erano mai stati descritti prima .

Solo nel 1910 la malattia ebbe però un nome, quando Emil Kraepelin,

12

neuropsichiatra tedesco, ripubblicò il suo trattato “Psichiatria” , nel quale definì la

nuova forma di demenza scoperta da Alzheimer che chiamò con il termine

13

"Alzheimerische Krankheit", vale a dire , malattia di Alzheimer .

6 Il Consiglio Nazionale Delle Ricerche è stato fondato nel 1923 ed è la più grande struttura

pubblica di ricerca in Italia. In passato ha operato come consulente di Governo in materia di

ricerca. Dal 1989 è un Ente di ricerca, con il compito di realizzare progetti di ricerca, promuovere

lʼinnovazione e la competitività del sistema industriale nazionale. Tali obiettivi sono raggiunti

grazie al contributo di oltre 8000 dipendenti, tra cui ricercatori e tecnologi. Cfr. www.cnr.it

7 –

CONSIGLIO NAZIONALE DELLE RICERCHE (CNR), Focus Principali cause di morte, in

Almanacco della Scienza, n. 11, 2019.

8 DROUIN E., DROUIN G., The first report of Alzheimer's disease, in The Lancet Neurology, vol.

16, n. 9, 2017.

9 www.alz.co.uk

10 Tra cui il movimento, la percezione, la memoria e il parlare.

11 BORDA C., TRIGGLE D. J., Alzheimer's Disease and Memory Drugs, CHELSEA HOUSE

PUBLISHER, New York, 2006.

12 www.alzheimer.it

13 BORRI M., Storia della malattia di Alzheimer, IL MULINO, Bologna, 2012.

11

1.3 Descrizione della malattia di Alzheimer: le fasi

La malattia di Alzheimer è una patologia neurodegenerativa che colpisce il SNC ed

è caratterizzata dal progressivo e irreversibile deterioramento delle funzioni

cognitive, accompagnato da alterazioni comportamentali, funzionali e della

personalità. Il decorso della malattia è unico per ogni individuo ed ha una durata

14

media stimata tra gli 8 e i 20 anni .

Le modalità con cui è suddivisa la progressione della malattia sono diverse, ma il

sistema più specifico è il modello caratterizzato da sette fasi, sviluppato dal Dr.

15

Barry Reisberg della New York University School of Medicine .

Le sette fasi descritte di seguito costituiscono una guida generale per mostrare

l’evoluzione della malattia di Alzheimer, ma ovviamente, ogni singolo individuo

risponde in modo diverso all’insorgenza della malattia e pertanto, sia i sintomi sia la

velocità di progressione della patologia possono variare notevolmente da un caso

all’altro. Le sette fasi nel dettaglio sono:

- FASE 1: nessuna disabilità

Durante questa prima fase la malattia di Alzheimer è presente poiché la malattia

inizia già prima della comparsa dei primi segni e sintomi caratteristici della

demenza, ma non è rilevabile poiché essi non sono ancora identificabili. Nel

16

paziente si riscontra quindi una funzionalità normale .

- FASE 2: declino cognitivo molto lieve

Nel paziente si osservano lievi problemi di memoria, dimentica alcune parole o la

posizione di oggetti di uso quotidiano. Tuttavia, questi non sono facilmente

distinguibili rispetto quelli normalmente legati all’età. Infatti, è improbabile che la

17

malattia sia diagnosticata a seguito di una visita medica .

- FASE 3: declino cognitivo lieve

Nella terza fase compaiono nel paziente segni più evidenti tanto che, anche i

familiari o persone ad esso vicine, iniziano a notare problemi cognitivi e di

memoria. I medici, in questa fase, durante una visita approfondita, sono in grado di

14 www.centroalzheimer.org

15 “The Seven Stages of Alzheimer’s Disease” del Dr. Barry Reisberg.

16 www.alz.org

17 www.alz.org 12

rilevare problemi tipici della malattia. Le difficoltà che compaiono in fase 3 sono

diverse e le più comuni sono la difficoltà nel trovare la parola o il nome giusto,

difficoltà nel ricordare il nome di una persona appena conosciuta, dimenticare ciò

che è stato appena letto, perdere o non trovare un oggetto di valore, avere difficoltà

nell’organizzazione, nella pianificazione o nello svolgere normalmente le mansioni

18

lavorative .

- FASE 4: declino cognitivo moderato

Nella quarta fase compaiono sintomi caratteristici che sono riconducibili alla

malattia di Alzheimer. I pazienti, infatti, mostrano problemi in vari ambiti come ad

esempio una ridotta capacità di eseguire calcoli aritmetici, una scarsa memoria a

breve termine e difficoltà nel ricordare eventi avvenuti di recente. Hanno difficoltà

nello svolgere compiti complessi quali la pianificazione di una cena per gli ospiti, il

pagamento delle bollette oppure della gestione delle finanze in generale. Possono

dimenticare dettagli su storie di vita personali e modificano il loro carattere

19

diventando lunatici o riservati a seconda delle situazioni .

- FASE 5: declino cognitivo moderatamente grave

Nella quinta fase i problemi diventano più evidenti, tanto che i pazienti cominciano

ad aver bisogno di aiuto per svolgere alcune delle attività quotidiane. Necessitano di

assistenza per scegliere un abbigliamento adeguato, non ricordano il loro indirizzo o

numero di telefono, si confondono sul luogo in cui si trovano o sul giorno attuale.

Allo stesso tempo, i pazienti nella quinta fase, mantengono un minimo di

20

funzionalità . Ricordano particolari significativi della propria famiglia (soprattutto

storie della loro infanzia e giovinezza), riconoscono i loro familiari e non hanno

bisogno di aiuto per svolgere altre importanti funzioni quali mangiare, fare il bagno

21

o andare alla toilette in modo indipendente .

- FASE 6: declino cognitivo grave

La memoria e le condizioni in generale continuano a peggiorare e possono aver

luogo cambiamenti di personalità. In questa fase i pazienti necessitano di una

supervisione costante, hanno bisogno di aiuto per svolgere le attività quotidiane e

18 www.alz.org

19 www.alz.org

20 www.alz.org

21 www.alzheimer-riese.it 13

in alcuni casi richiedono assistenza professionale. In questa fase i pazienti

22

potrebbero :

 avere difficoltà nel ricordare i nomi del coniuge o delle persone vicine ma

essere in grado di distinguere i volti;

 ricordare il proprio nome ma avere difficoltà nel ricordare la storia della

propria vita;

 l’igiene personale;

avere bisogno di aiuto per vestirsi correttamente e per

 23

avere problemi del sonno ;

 avere problemi nel controllare la vescica o l’intestino;

 avere cambi di personalità e problemi di comportamento;

 tendere a vagare e perdersi, non riuscendo a tornare a casa.

- FASE 7: declino cognitivo molto grave

La settima fase è quella terminale della malattia (definita malattia di Alzheimer

grave o in fase avanzata). I pazienti perdono la capacità di rispondere al loro

ambiente o di comunicare. Possono essere perse le capacità di sorridere, di

24

conversare, di sedersi senza supporto o di sorreggere la testa . I riflessi diventano

anomali, i muscoli si irrigidiscono e la deglutizione viene compromessa, tanto da

richiedere la nutrizione parenterale. Pertanto, questi pazienti, hanno bisogno di

25

assistenza per tutte le attività quotidiane . Subentra, infine, la morte a seguito di

complicanze quali la comparsa di ulcere da decubito, la malnutrizione, la

disidratazione o l’insorgenza di malattie infettive, che aggravano la condizione già

26

di per sé critica .

22 www.alz.org

23 I pazienti tendono a dormire di giorno e diventare irrequieti durante la notte.

24 www.alz.org