Farmaci per le demenze e il morbo di Alzheimer

ACETILCOLINAL’

Il primo dei neuro-trasmettitori ad essere scoperto e pressoché ubiquitario a livello corticale, diminuisce progressivamente già a partire dall'età adulta. Le vie colinergiche hanno un ruolo primario nei processi di memoria. Nella corteccia di pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer i terminali dei neuroni colinergici che originano nel nucleo basale di Meynert ed innervano gran parte delle strutture corticali sono significativamente ridotti.

Farmaci che potenziano la trasmissione colinergica: è noto da decenni che alterazioni della funzione dei neuroni colinergici cerebrali possono causare perdita della memoria. Ad esempio, la somministrazione di antagonisti muscarinici (scopolamina e derivati) causa perdita della memoria recente e disturbi comportamentali simili a quelli che si osservano nella prima fase della demenza di Alzheimer. Questi effetti possono essere ridotti dalla somministrazione di inibitori dell'acetilcolinesterasi.

(molecole che inibendo la distruzione dell'acetilcolina ne aumentano la concentrazione negli spazi sinaptici)

POTENZIAMENTO DELLA TRASMISSIONE SINAPTICA

INIBITORI delle COLINESTERASIA

chE = acetilcolinesterasi Acetilcolina

Inibitori dell'acetilcolinesterasi:

TACRINA

Primo inibitore delle colinesterasi utilizzato per la malattia di Alzheimer

Migliora i test della memoria e quelli cognitivi in pazienti negli stadi iniziali ed intermedi

Breve durata d'azione: somministrazione 4 volte al giorno

Frequenti effetti collaterali (ad es. epatotossicità)

Frequenti interazioni con altri farmaci (la tacrina è un inibitore del CYP450 1A2) - è stata abbandonata per gli effetti avversi

Vengono utilizzati altri 3 inibitori dell'acetilcolinesterasi

DONEPEZIL

Farmaco di primo impiego per migliorare la memoria e/o rallentare l'evoluzione della demenza in pazienti con diagnosi probabile di malattia di Alzheimer.

Inibitore reversibile delle colinesterasi

attività centrale e con scarsa attività periferica. Molecola lipofila: tende a concentrarsi nel SNC limitando gli effetti colinergici periferici.
Una somministrazione al giorno (5-10mg): durata d'azione (emivita prolungata, fino 70 ore) > tacrina
Sconsigliato in pazienti con patologia renale cronica, ulcera peptica, disturbi della conduzione atrio-ventricolare.
Effetti collaterali dovuti ad un aumento dell'attività colinergica: comuni a carico del sistema digerente (nausea, vomito, diarrea, emorragie gastriche ed intestinali), incontinenza urinaria, bradicardia, sincope, affaticamento muscolare e crampi.
Viene metabolizzato prevalentemente dagli isoenzimi epatici del citocromo CYP450 2D6 e 3A4
Interazioni farmacologiche, non solo con farmaci anticolinergici e colinergici, ma potenzialmente anche con gli inibitori o gli induttori del CYP450 2D6 e 3A4
In pazienti che presentano ridotti livelli di CYP2D6 si possono verificare livelli plasmatici più elevati del farmaco.elevati e probabilmente una maggiore incidenza di effetti collaterali RIVASTIGMINA

Farmaco potente: capace di inattivare in maniera pseudo-irreversibile (perché la reazione è reversibile, ma il tempo di dissociazione è molto lungo) colinesterasi mediante carbamilazione.

Viene sostenuto che inibirebbe preferenzialmente gli enzimi situati nella corteccia e nell'ippocampo - solo a dosi più elevate di quelle usate in clinica modificherebbe le acetilcolinesterasi situate in altre aree del cervello.

Approvato per il trattamento dell'AD da lieve a moderato.

Dose iniziale 1,5mg 2 volte al giorno, poi aumentare fino a 3-6mg due volte al giorno.

Formulazione transdermica: applicazione giornaliera di cerotti > metodo di somministrazione più affidabile in pazienti affetti da demenza e minori effetti collaterali.

Effetti collaterali: come donepezil.

GALANTAMINA

Alcaloide presente nei bulbi e nei fiori di piante comuni (es. bucaneve o narcisi).

Inibitore reversibile e

competitivo dell'acetilcolinesterasi. Sembra anche in grado di stimolare i R nicotinici e di favorire la liberazione di acetilcolina dai terminali nervosi residui. Approvato per il trattamento dell'AD da lieve a moderato. Dose iniziale: 4mg 2 volte al giorno, poi aumento progressivo fino a 8-12mg 2 volte al giorno. Effetti collaterali: come donepezil; bradicardia, depressione, affaticamento, sonnolenza. Nessuno di questi farmaci si è dimostrato in grado di arrestare o invertire il processo neurodegenerativo di base.

La butirril-colinesterasi è un'altra colinesterasi che va a degradare in minima parte l'acetilcolina.

MEMANTINA unico inibitore del recettore per l'N-metil-D-aspartato (NMDA) autorizzato per il trattamento di pazienti con malattia di Alzheimer di grado moderato o grave. Recettore NMDA: canale cationico con un sito recettoriale per il neurotrasmettitore eccitatorio glutammato, espresso nelle regioni della corteccia cerebrale deputate.

All'apprendimento e alla memoria. Agisce con un particolare effetto non competitivo riducendo gli effetti deleteri di livelli patologicamente elevati di glutammato.

Apparente contraddizione del suo meccanismo d'azione: mentre nei soggetti sani l'antagonismo del R per l'NMDA inibisce sia l'apprendimento che la memoria, nei pazienti affetti da demenza il farmaco contrasta l'eccessiva stimolazione dei R al glutammato limitando quindi gli effetti eccitotossici e rallentando la progressione della malattia.

Può essere associata a un inibitore della colinesterasi.

Somministrazione di 5 mg al giorno da aumentare progressivamente fino a 10 mg 2 volte al giorno.

Effetti collaterali: allucinazioni, confusione mentale, affaticamento.

Evitare l'uso concomitante con altri antagonisti NMDA (alcool etilico, amantadina, destrometorfano).

Altre interazioni con molti farmaci.

Alcune raccomandazioni nell'uso di questi farmaci.

L'effetto dei farmaci viene misurando.

di Alzheimer moderatamente grave a grave, si consiglia di utilizzare un inibitore dell'acetilcolinesterasi o la memantina come terapia di prima linea. La memantina può anche essere utilizzata in combinazione con un inibitore dell'acetilcolinesterasi nei pazienti con malattia di Alzheimer grave. È importante sottolineare che il trattamento farmacologico della malattia di Alzheimer è solo una parte del piano di cura complessivo. È fondamentale anche fornire un supporto adeguato al paziente e ai suoi familiari, offrendo informazioni, consulenza e assistenza nella gestione dei sintomi e delle difficoltà quotidiane. Inoltre, è importante tenere presente che la malattia di Alzheimer è una condizione progressiva e che il trattamento farmacologico può solo rallentare temporaneamente la progressione della malattia. Pertanto, è essenziale monitorare regolarmente la risposta al trattamento e apportare eventuali modifiche o aggiustamenti in base alle esigenze del paziente. Infine, è fondamentale coinvolgere il paziente e i suoi familiari nel processo decisionale riguardante il trattamento farmacologico, fornendo informazioni chiare e comprensibili e ascoltando attentamente le loro preoccupazioni e preferenze. La collaborazione tra il paziente, i familiari e il team di cura è fondamentale per garantire un trattamento efficace e personalizzato.di Alzheimer da grado moderato a grave si consiglia di aggiungere all'inibitore dell'acolinesterasi anche la memantina oppure di utilizzare la memantina da sola per quei pazienti che non tollerano bene gli inibitori della colinesterasi. Nei pazienti con demenza grave si consiglia di discontinuare l'utilizzo dell'inibitore della colinesterasi, che però può essere somministrato nuovamente in caso di peggioramento del paziente. L'uso degli inibitori delle colinesterasi è stato associato a perdita di peso, pertanto durante la terapia è necessario controllare il peso del paziente. Prospettive terapeutiche I meccanismi che portano sia alla produzione che al deposito della amiloide nelle placche neuritiche sono considerati bersagli importanti per ridurre la progressione della malattia. IL PRECURSORE DELL'AMILOIDE (APP) Se il taglio proteolitico avviene ad opera dell'α-secretasi non si ha formazione dell'amiloide. Se

agiscemaggiormente la β-secretasi si ha la formazione di Aβ. Ipotesi della cascata dell'amiloide

Disesasemodifyingtherapies (DMT): ridurre la formazione di Aβo aumentarne la rimozione?

Varie strategie per limitare la formazione di Aβ42:

1. Inibendo la secretasi β: riduzione formazione peptidi tossici
2. Inibendo la secretasi γ (complesso di 4 proteine: presenilina, nicastrina, PEN2 e APH1)
3. Aumentando l'attività della secretasi α
4. Aumentando l'eliminazione dell'amiloide β1-42: immunizzazione attiva - vaccinazione passiva somministrando anticorpi anti-Aβ1-42.

Aumentando l'eliminazione dell'amiloide β1-42:

• Immunizzazione attiva: vaccinazione con il peptide Aβ1-42 (AN1792) iniettato insieme a un adiuvante immunostimolante > meningoencefalite (in circa il 6% dei pazienti con AD in uno studio di fase II)
• Immunizzazione passiva: somministrazione di anticorpi anti-Aβ1-42- alcuni mAbin trial

clinici (m266, solanezumab, gantenerumab, crenezumab)- previene l'aggregazione di Aβe ne promuove la clearance

I grovigli neurofibrillari sono dovuti a fasci di filamenti insolubili che derivano da alterata fosforilazione della proteina TAU, associata al citoscheletro dei neuroni, che si accumulano nel corpo neuronale.

L'iperfosforilazione riduce l'affinità della proteina TAU peri microtubuli causando una perdita di stabilità nel neurone e può portare alla modificazione del metabolismo dell'APP.

È stato proposto che gli inibitori delle chinasi (ad es. i Sali di Li+) potrebbero essere efficaci nel ridurre la fosforilazione di TAU e la successiva aggregazione.

Le proteine TAU come bersaglio terapeutico

• Inibitori delle chinasi: tideglusib > studio clinico di fase II in pazienti con AD di grado lieve o moderato: nessuna riduzione del declino cognitivo e funzionale
• Immunizzazione attiva: frammento di Tau coniugato con emocianina

(adiuvante) -studio di fase II incorso

Immunizzazione passiva: numerosi anticorpi in vari studi clinici (fase II)

ASO (oligonucleotide anti-senso): somministrato per via intratecale, studio di fase I/II in pazienti con AD di grado lieve

Agonisti selettivi del recettore muscarinico M1 (postsinaptico), che non siano in grado di stimolare i recettori presinaptici M2 (che inibiscono il rilascio di acetilcolina), sono stati testati in trial clinici per il trattamento dei disordini cognitivi associati alla malattia di Alzheimer:

• Mancanza di efficacia nel migliorare le funzioni cognitive
• Agonisti selettivi M1 ed antagonisti M2

Agonisti M1 o ligandi ad attività mista (Agonisti M1/Antagonisti M2) possono essere efficaci nel trattamento di disturbi cognitivi e patologie neurodegenerative.

mAChR1 è da tempo considerato un target di estremo interesse per il trattamento del morbo di Alzheimer. Tuttavia nessun agonista M1 è stato ad oggi approvato.