Insulino resistenza ed Alzheimer : Diabete di tipo 3

Dopo la traduzione della preproinsulina nel reticolo endoplasmatico, un enzima taglia i 24

aminoacidi aminoterminali, lasciando la proinsulina, che si piega consentendo la formazione 8

dei ponti disolfuro tra residui di cisteina. Quindi passa nelle vescicole dell’apparato di Golgi,

dove il peptide C viene rimosso, formando così insulina matura, che viene immagazzinata.

Fig.6 Struttura dell’insulina (chimica-online.it)

Per quanto riguarda la struttura secondaria , nella catena A si formano due sezioni ad alfa

elica, che delimitano una parte centrale a “nastro piatto”; la catena B presenta una sezione

maggiore ad alfa elica e si piega a gomito, “avvolgendo” la catena A.

La struttura terziaria, come già detto, è stabilizzata da ponti disolfuro. La parte esterna della

molecola è principalmente polare, quella interna è per lo più apolare. Per quel che concerne la

struttura quaternaria, l’insulina in soluzione tende a formare dimeri, per l’instaurarsi di ponti

idrogeno tra le estremità C-terminali della catena B. In presenza di ioni zinco può formare

esameri, ossia gruppi di sei molecole; ne risulta una forma toroidale (“a ciambella”) con la

quale l’insulina è immagazzinata nelle cellule b e secreta nel flusso sanguigno. In ogni caso la

forma attiva è costituita da un singolo monomero.

L’insulina agisce, direttamente o indirettamente, su gran parte dei tessuti corporei, ad

eccezione dell’encefalo. I suoi effetti possono essere così riassunti: aumenta la captazione del

glucosio nelle cellule stimolandone la diffusione facilitata: aumentano così le reazioni a cui il

glucosio prende parte, quali la glicolisi, la sintesi di grasso e di glicogeno; aumenta la sintesi

di glicogeno, non solo aumentando la diffusione facilitata del glucosio nelle cellule, ma anche

stimolando l’attività dell’enzima che ne catalizza la formazione; aumenta la sintesi di acidi

grassi e la formazione di trigliceridi, in quanto stimola le cellule del tessuto adiposo ad 9

assumere i lipidi presenti nel sangue e inibisce l’attività dell’enzima che catalizza la

demolizione dei trigliceridi; promuove il trasporto attivo di aminoacidi nelle cellule,

soprattutto muscolari: aumenta così la concentrazione dei metaboliti per la sintesi proteica e

quindi la sintesi stessa; inoltre riduce la proteolisi; stimola gli enzimi coinvolti nell’utilizzo

del glucosio ed inibisce quelli coinvolti nella sua sintesi (diminuzione della gluconeogenesi);

stimola l’assunzione di potassio da parte delle cellule; favorisce il rilassamento delle pareti

muscolari delle arterie, aumentando così il flusso sanguigno, specialmente in quelle di calibro

minore.

L'insulina esercita la sua azione attraverso il legame al recettore dell'insulina (INSR) sulla

membrana plasmatica delle cellule bersaglio. L'INSR è una tirosina chinasi del recettore

eterotetramerico formata da due subunità α extracellulari, che legano l'insulina, e due subunità

β che attraversano la membrana, ciascuna delle quali contiene un dominio tirosin-chinasi.

Esistono due isoforme INSR, A e B, ma l'isoforma B è molto più specifica per l'insulina; è

l'isoforma primaria espressa in fegato, muscoli e nel tessuto adiposo bianco. L'isoforma A,

differenziata dallo splicing dell'esone 11, è altamente espressa nello sviluppo fetale. L'INSR

ha due siti di legame dell'insulina ma mostra una cooperatività negativa, il che significa che il

legame dell'insulina in un sito diminuisce l'affinità di legame dell'insulina nell'altro sito.

Quindi le prove disponibili indicano che a concentrazioni fisiologiche, una molecola di

insulina si lega e attiva un INSR. Il cambiamento conformazionale indotto nella subunità β

allevia l'autoinibizione cis nel ciclo di attivazione della chinasi e consente la

transautofosforilazione delle tirosine del ciclo di attivazione Tyr1162, Tyr1158 e Tyr1163, in

quest'ordine. La subunità β, così attivata dalla tris-fosforilazione, subisce un'ulteriore

fosforilazione della tirosina su residui che includono Tyr972 nella regione iuxtamembrana. Gli

eventi di segnalazione a valle dell'attivazione dell'INSR possono essere suddivisi in segnali

mitogeni e metabolici( Petersen et al.,2018). Dopo il legame con l'insulina, il recettore

dell'insulina (INSR) si autofosforila e recluta diversi substrati. I due rami principali della

segnalazione dell'insulina sono mitogeni, avviati da GRB2 e SHC) e metabolici , avviati da

proteine del substrato del recettore dell'insulina (IRS) e SH2B2/APS. La segnalazione

dell'insulina è anche caratterizzata da meccanismi di feedback, sia positivo, con

potenziamento GIV della segnalazione della fosfoinositide-3-chinasi (PI3K)-AKT e inibizione

della fosfatasi da parte dell'H2O2 derivato dalla NAD(P)H ossidasi 4 (NOX4), e negativo

mediante la stabilizzazione e reclutamento di GRB10 nell'INSR e attivazione della 10

S6 chinasi 1 (S6K1) per fosforilare e inibire le proteine IRS. I cerchi e le frecce verdi

rappresentano eventi attivanti; i cerchi rossi e le frecce rappresentano eventi inibitori (Fig.7)

(Petersen et al., 2018).

Fig 7. Segnalazione insulina (Petersen et al., 2017)

1.1 Insulino- resistenza.

L’insulino-resistenza viene identificata come una risposta biologica alterata alla stimolazione

insulinica dei tessuti bersaglio, principalmente il fegato, i muscoli e il tessuto adiposo. Essa

altera lo smaltimento del glucosio, determinando un aumento compensatorio della produzione

di insulina beta-cellulare e iperinsulinemia. Le conseguenze metaboliche

dell'insulinoresistenza possono provocare iperglicemia, ipertensione, dislipidemia, adiposità

viscerale, iperuricemia, marcatori infiammatori elevati, disfunzione endoteliale e stato

protrombico. La sua progressione può portare alla sindrome metabolica, alla steatosi epatica

non alcolica (NAFLD) ed al diabete mellito di tipo 2 (Andrew M. et al.,2022).

La resistenza all'insulina è principalmente una condizione acquisita correlata all'eccesso di

grasso corporeo, sebbene vengano identificate anche le cause genetiche. Clinicamente,

per la misurazione dell'insulino-resistenza viene utilizzata la tecnica del clamp di glucosio

iperinsulinemico-euglicemico. Questa è una tecnica di ricerca con applicabilità clinica

limitata; tuttavia, esistono numerose misure surrogate clinicamente utili

dell'insulinoresistenza, tra cui HOMA-IR, HOMA2, QUICKI, trigliceridi sierici e rapporto 11

trigliceridi/HDL. Inoltre, diverse misure valutano la resistenza all'insulina sulla base del

glucosio sierico e/o della risposta dell'insulina a un challenge con glucosio (Andrew M. et

al.,2022).

Nella figura n°8 viene raffigurata la curva dose-risposta dell’insulina associata all’obesità

umana nei muscoli, nel fegato e nei tessuti adiposi. In una cellula ipotetica (A) con contenuto

ridotto di recettori dell'insulina di superficie (INSR), la curva dose-risposta è spostata a destra

ma la risposta biologica massima non diminuisce a meno che non si perda >90% dei recettori

di superficie. In una cellula (B) con un difetto di trasduzione del segnale dell'insulina

postrecettore, o un difetto combinato recettore/post-recettore, si osservano sia uno

spostamento a destra che una ridotta risposta massimale. Il grafico a destra rappresenta la

resistenza all'insulina associata all'obesità umana nei muscoli, nel fegato e nei tessuti adiposi.

Fig.8 Curva Dose/Risposta Insulino-resistenza (Petersen et al.,2018)

La segnalazione dell'insulina nel sistema nervoso centrale (SNC), ovvero la diminuzione dei

livelli di insulina nel cervello e/o la segnalazione sono associati a disturbi dell'apprendimento,

della memoria e delle malattie neurodegenerative legate all'età. L'insulina è stata anche

affrontata come il potenziale anello mancante tra diabete e invecchiamento nel SNC, con il

morbo di Alzheimer (AD) considerato il "diabete di tipo cerebrale"o “diabete di tipo 3”. E’

stato dimostrato che l'insulina cerebrale regola il metabolismo del glucosio sia periferico che

centrale, la neurotrasmissione, l'apprendimento e la memoria e svolge una funzione

neuroprotettiva (Ana I. Duarte et al.,2012). L'insulina presente nel SNC adulto deriva 12

principalmente dalle cellule β del pancreas e viene trasportata dal liquido cerebrospinale nel

cervello attraversando la barriera ematoencefalica (Schulingkamp PJ et al.,2000). Pertanto,

non sorprende che un aumento acuto dei livelli di insulina periferica porti a un aumento

dell'insulina nel liquido cerebrospinale, mentre l'iperinsulinemia periferica cronica sottoregola

i recettori dell'insulina (IR) compromettendo il trasporto di insulina nel cervello . In

alternativa, l'insulina periferica può accedere al SNC direttamente attraverso l'area postrema,

una regione circumventricolare che consente la libera diffusione dei solubili plasmatici

direttamente in quest'area (Sankar et al.,2002).

I neuroni vengono definiti insulino-sensibili . L'InsR e le molecole di segnalazione a valle,

incluso l'IRS, sono espresse in tutto il sistema nervoso periferico e centrale (SNP e SNC) (Fig

9). Anche se i neuroni non sono generalmente considerati insulino-dipendenti, rispondono

all'insulina e gli InR sono ampiamente distribuiti sia nel SNP che nel SNC. La segnalazione

dell'insulina è importante per vari aspetti delle funzioni neuronali, tra cui l'omeostasi

energetica, l'apprendimento e la memoria, il metabolismo periferico del glucosio (SNP) e la

rigenerazione, la reinnervazione e la sopravvivenza (SNC).

Sia l'mRNA di InsR che la proteina sono rilevati nei neuroni sensoriali periferici dei neuroni

del ganglio della radice dorsale (DRG). L'espressione di InsR è particolarmente elevata nei

neuroni DRG sensoriali di piccolo diametro e nelle lamine laterali V e X del midollo spinale,

suggerendo il coinvolgimento della segnalazione dell'insulina nelle vie nocicettive.

L'iniezione intratecale di insulina salva e rigenera i nervi surali dopo una lesione da

schiacciamento, dimostrando un effetto neurotrofico diretto dell'insulina nei neuroni periferici

(Toth et al.,2006). L'iniezione sistemica di insulina accelera anche la reinnervazione degli

assoni motori dopo la transezione del nervo sciatico (Xu QG et al 2004). Con la lesione diretta

al SNP, la rigenerazione o la reinnervazione neuronale è associata a una maggiore espressione

di InsR. 13

Fig. 9 Azione insulina nel SNC e SNP.

Secondo Toth ed il suo gruppo di studio, il peptide insulinico, agendo attraverso le vie del

recettore della tirosin-chinasi, contribuisce allo sviluppo o alla riparazione dei n