Insulino resistenza ed Alzheimer : Diabete di tipo 3

Facoltà di Medicina ed Odontoiatria

Master 2° livello in Psiconeurobiologia.

Insulino-resistenza ed Alzheimer

Diabete di tipo 3.

Tesista Relatore

Dott. Andrea G. Sanna Dott.ssa Carla Lendaro

Anno Accademico 2021/22 1

INDICE

INTRODUZIONE

1. Fisiopatologia del metabolismo glucidico……………………3-6

1.1 Insulino-resistenza……………………………………………7-10

2. The Alzheimer Disease………………………………………. 10-14

3. PNEI e modello Diatesi-stress……………………………….15-18

4. PNEI: alimentazione e prevenzione…………………………. 19-20

5. Conclusione e discussione…………………………………...20

Bibliografia…………………………………………………………21-23 2

INTRODUZIONE

Alla base di questo studio vi è lo studio e l’analisi dei processi fisiopatologici del Diabete

Mellito di tipo 2 (DMT2), associato alla forma più comune di demenza nei pazienti geriatrici,

il Morbo di Alzheimer. Tale associazione viene definita Diabete di tipo 3. Le motivazioni che

mi hanno spinto ad approfondire il del DM3 sono state influenzate dalla presenza di un alto

numero di individui affetti rispetto al resto dell’Italia, poiché la regione Sardegna è la regione

che presenta il più alto numero annuale di nuovi casi di diabete mellito di tipo 1 (DMT1),

circa 700 all’anno, collocandosi anche ai vertici della classifica mondiale seconda solo alla

Finlandia (InSalute.it), mentre per il Diabete mellito di tipo 2 (DMT2), non esistono dati

ufficiali , ma solo approssimativi di almeno 5000 nuovi casi all’anno. Il DMT2 è in costante e

drammatica crescita a causa degli inadeguati modelli di vita, una corretta e squilibrata

alimentazione unitamente a una scarsa o totale attività fisica.

Quasi il 20% della popolazione sarda, ha a che fare con problemi legati alla gestione della

malattia diabetica, ed è da ritenersi una vera e propria emergenza sociosanitaria, non solo in

Sardegna ma in tutto il mondo (SID-AMD 2016). Un aspetto importante è quello della

variabilità genetica presente nel DNA della popolazione sarda, dove, recenti studi hanno

dimostrato la presenza di fattori chiave che regolano le risposte immuni, per cui,

determinando protezione o predisposizione alla malattia. Il diabete è una malattia cronica

caratterizzata da iperglicemie associate ad alterazioni del metabolismo dei glucidi, protidi e

dei lipidi, secondario a deficit di secrezione e/o produzione di insulina.

Si suddivide in vari tipi, il DMT1, DMT2, LADA, MODI, diabete gestazionale, diabete

iatrogeno dovuto ad un prolungato utilizzo di farmaci cortisonici. Il DMT1, è un diabete di

tipo autoimmune, caratterizzato da una risposta impropria del sistema immunitario nei

confronti del pancreas determinando la distruzione totale delle cellule β secernenti l’ormone

ipoglicemizzante denominato, insulina, per cui il soggetto affetto avrà bisogno di una terapia

insulinica precoce. 3

La causa del DMT1 è sconosciuta, ma caratteristica è la presenza nel sangue di anticorpi

citoplasmatici anti-insulina pancreatica (ICA), autoanticorpi ICA512, autoanticorpi

antiinsulina (IAA), anticorpi anti-decarbossilasi dell’acido glutammico (GADA),

autoanticorpi associati all’insulinoma- 2 (IA-2A), autoanticorpi anti-trasportatore 8 dello

zinco (ZnT8A), diretti contro antigeni presenti a livello delle cellule che producono insulina e

tale danno indotto dal sistema immunitario a carico delle cellule β, potrebbe essere legato a

fattori genetici oppure a fattori ambientali (Fig.1) ( Devendra et., 2004).

Fig 1 Evoluzione del Diabete di tipo 1 (Lonnrot et al.,2004)

Recenti studi sulla patogenesi della malattia sono stati condotti su modelli animali che

sviluppano il diabete, uno di questi è il Bio-Breeding, che sviluppa il diabete con la stessa

incidenza nei maschi e nelle femmine, con un picco tra le 9 e le 18 settimane di età. Il

modello più utilizzato è il topo NOD, che sviluppa il diabete tra la 12° settimana e la 30° con

una penetranza più forte nelle femmine. Parallelamente, sono stati generati anche altri

modelli che richiedono induzione del diabete ed includono topi e/o modelli transgenici in cui

le infezioni virali innescano l’autoimmunità delle cellule β.

Nella maggior parte di questi modelli, un antigene virale estraneo è espresso transgenicamente

in cellule β sotto il controllo del promotore dell’insulina nel ratto, in modo che il diabete

possa essere rapidamente indotto da infezione da virus o immunizzazione da antigene, di

solito in condizioni che promuovono infiammazione e/o dendritica maturazione cellulare

(Bluestone et al.,2010). Nel caso dei topi NOD, recenti studi hanno dimostrato che l’incidenza

con la malattia diminuisce drasticamente quando sono esposti a stimoli microbici, grazie

all’iniezione di micobatteri, proteggendo l’animale dall’insorgenza del diabete (Fig2)

(Bluestone et al.,2010). 4

Fig 2. Immupatogenesi del Diabete di tipo 1 (Bluestone et al.,2010).

A differenza del DMT1, il DMT2 è un tipo di disordine rappresentato principalmente da uno

stato di insulino-resistenza dovuto allo stile di vita, sedentarietà, obesità, alimentazione errata,

assunzione di cibi prevalentemente ricchi di grassi e poveri in fibre e tali cause sembrerebbero

determinare il manifestarsi della malattia. Lo stato di insulino-resistenza non è esclusivo di un

paziente affetto da malattia diabetica, ma è legato a più condizioni cliniche , come

l’ipertensione, l’ipertrigliceridemia, l’ipercolesterolemia, soprattutto l’obesità come fattore di

rischio principale .

Recenti studi associano l’insulino-resistenza alla malattie neurodegenerative come il morbo

di Alzheimer. A livello viscerale avviene il maggior deposito di grasso, appunto definito

grasso viscerale, portando alla formazione di adipociti resistenti all’azione anti-lipolitica

dell’insulina generando acidi grassi liberi e glicerolo che andranno a depositarsi nel sedi

ectopiche come il fegato,il muscolo scheletrico, il tratto gastrointestinale, i reni, il pancreas il

cervello, alterando la funzione β-cellulare responsabile di conseguenza del profilo lipotossico

e glucotossico del diabete. ( DeFronzo 2009). Alcuni studi sui ratti hanno dimostrato il ruolo

dell’insulina ipotalamica nella regolazione del bilancio energetico , mediante la riduzione

dell’espressione del recettore dell’insulina stessa nei nuclei ipotalamici dove tale riduzione è

stata accompagnata da una rapida insorgenza di iperfagia e dell’aumento della massa magra

(Fig.3) (Obici et al, 2002). 5

Fig.3 Omninous Octet (Obici et al .2002).

Tutte queste concause determinano un deficit nella secrezione dell’insulina con relativo

aumento della glicemia, associato alla manifestazione di complicanze microvascolari

(retinopatia, nefropatie, neuropatie), e macrovascolari ( cardiopatie ischemiche, ictus, angine

pectoris, vasculopatie ischemiche) (Fig.4).

Fig.4 Micro e macrocomplicanze. (sanitascare.it) 6

1. Fisiopatologia del metabolismo glucidico.

I carboidrati sono i macronutrienti responsabili dell’innalzamento della glicemia postprandiale

ed è noto che il 90%-100% penetri nel circolo ematico sotto forma di glucosio,

approssimativamente 20-90 minuti dopo l’assunzione. Il glucosio viene assorbito mediante

differenti meccanismi di trasporto che si basano sul trasporto attivo associati a ioni Na+

attraverso la membrana cellulare (SGLT), definiti sodio-dipendenti, presenti principalmente

nei tubuli renali e negli epiteli intestinali, essi sono importanti per l’assorbimento ed il

riassorbimento del monosaccaride, e di diffusione facilitata del glucosio, definiti

sodioindipendenti (Paris et al.,2019). Il glucosio può essere assorbito da altri trasportatori

localizzati in differenti ghiandole, tessuti e muscoli del nostro corpo, con differenti funzioni.

Distinguiamo il trasportatore GLUT 1, localizzato principalmente nel pancreas, a livello delle

cellule β, nei globuli rossi e negli epatociti. Tale trasportatore è importante nel controllo della

glicemia; il GLUT2, si trova anch’esso negli epatociti, nell’epitelio intestinale e nelle cellule

ei tubuli renali ed ha la funzione di regolare il metabolismo del glucosio nel fegato; il GLUT

3, viene localizzato nel sistema nervoso centrale (SNC), facilita il trasporto del glucosio a

livello celebrale provvedendo alle richieste metaboliche del cervello favorendone il corretto

funzionamento; il GLUT 4, viene immagazzinato in vescicole citoplasmatiche inattive che

una volta stimolate dal rilascio di insulina verranno espressi a livello della membrana. Esso

viene espresso nel muscolo scheletrico e cardiaco, nel tessuto adiposo e cerebrale (Paris et al,

2019).

L’omeostasi glucidica viene regolata mediante la secrezione di tre ormoni pancreatici,

αdel

l’insulina prodotta dalle cellule β, il glucagone secreto dalle cellule pancreas endocrino,

ormone che promuove il rilascio di glucosio nel sangue rimuovendolo dal glicogeno epatico .

(Fig5) (Paris et al,2019). 7

Fig. 5 Secrezione ormoni (Paris et al,2019)

L’insulina è un ormone peptidico avente proprietà anaboliche secreto dalle cellule β,

localizzate all’interno delle isole di Langherhans del pancreas endocrino, consente

all’organismo di poter utilizzare il glucosio mediante il suo trasporto all’interno della cellula a

fini energetici. Essa è composta da due catene polipetidiche, secreta quando i livelli di

glucosio nel sangue sono alti svolgendo la funzione di ormone ipoglicemizzante legandosi ai

recettori specifici ed attivando processi metabolici e cellulari.

L’insulina è formata da due catene polipeptidiche (catena A e catena B), legate da due ponti

disolfuro; un ulteriore ponte disolfuro si forma all’interno della catena A. La catena A è

formata da 21 aminoacidi, la B da 30 aminoacidi (Fig.6). L’insulina viene inizialmente

sintetizzata in una forma detta “preproinsulina”, un polipeptide di 110 aminoacidi, in cui vi

sono sequenze in più:

- una sequenza pre- aminoterminale (peptide-segnale; 24 aa), che consente la secrezione

della proteina;

- una sequenza centrale pro- (peptide C; 35 aa) che determina il corretto ripiegamento

del filamento polipeptidico.

Dopo la traduzione della preproinsulina nel reticolo endoplasmatico, un enzima taglia i 24

aminoacidi aminoterminali, lasciando la proinsulina, che si piega consentendo la formazione 8

dei ponti disolfuro tra res