Neuropatologia, Anatomia patologica

ASTROCITOMA ANAPLASTICO

Epidemiologia

% tumori astrocitari 35-40%

Incidenza 2-3/100.000/anno

Età media 45 anni

M/F 1.6:1

Sede Emisferi cerebrali (sopratentoriale)

Sopravvivenza media 3 anni

Astrocitoma anaplastico

Aspetti clinici

Pazienti con precedente storia di astrocitoma diffuso WHO II

peggioramento della sintomatologia (deficit neurologico,

segni di ipertensione endocranica,epilessia)

Altri pazienti senza precedente storia di astrocitoma

diffuso WHO II:

decorso clinico rapido

Astrocitoma anaplastico

istologici

Aspetti

- Elevata cellularità

- Atipia nucleare (pleomorfismo nucleare, variazioni di forma, cromatina

irregolare, nucleoli evidenti e numerosi sino a cellule multinucleate e mitosi

atipiche)

- Attività mitotica elevata

- Per definizione: proliferazione microvascolare e necrosi assenti

Valutazione istologica differente in base al tipo di campione (biopsia

stereotassica vs campione operatorio di maggiori dimensioni) soprattutto per

quanto riguarda le mitosi:

1 mitosi nelle piccole

biopsie suggerisce un

indice di proliferazione

significativo GLIOBLASTOMA

Epidemiologia

% tumori astrocitari 60-75% (12-15% di tutte

le neoplasie intracraniche)

incidenza 3-4/100.000/anno

Età media 60 anni

M/F 1.2:1

Sede Emisferi cerebrali

(sopratentoriale) soprattutto

lobo temporale (31%)

Sopravvivenza media 1 anno

Glioblastoma

Aspetti clinici

Sintomi compaiono rapidamente (in meno di 3 mesi nel 50% dei

 casi)

Sintomi da ipertensione endocranica (emicrania, nausea/vomito

 con papilledema)

Crisi epilettiche (1/3 dei pazienti)

 Alterazioni comportamentali e sintomi neurologici aspecifici

 Glioblastoma

istologici

Aspetti

Glioma ipercellulato costituito da cellule tumorali astrocitarie poco

differenziate/anaplastiche con marcata atipia nucleare

Non sempre riconoscibile l’origine astrocitaria della neoplasia

In altri casi elevata cellularità ma elementi piuttosto omogenei

Estrema variabilità istomorfologica

Diagnosi in base al pattern TISSUTALE piuttosto che in base a determinati

tipi di cellule: cellule gliali anaplastiche, mitosi, proliferazione vascolare e/o

necrosi

GLIOBLASTOMA A CELLULE GIGANTI

Epidemiologia

Incidenza 5% dei glioblastomi (1% delle

neoplasie cerebrali)

Età media 40 anni

M/F 1:1

Sede Regioni sottocorticali (+++

temporali e parietali)

Sopravvivenza media Prognosi migliore del

glioblastoma classico

Glioblastoma a cellule giganti

Aspetti clinici

de novo

- Compare dopo una storia clinica breve e in assenza di

lesione precursore di grado inferiore

- Stessi sintomi del glioblastoma classico

- RM o TC: mima le metastasi, ben circoscritto

Glioblastoma a cellule giganti

istologici

Aspetti

Numerose cellule giganti multinucleate, cellule fusate più piccole e trama

 reticolinica evidente

Aspetto bizzarro delle cellule con diametro anche > 500 spesso con

mm,

 vacuoli lipidici

Frequenti mitosi atipiche

 Necrosi spesso ampia «a carta geografica» o più raramente in

 «pseudopalizzata» GLIOSARCOMA

Epidemiologia

Incidenza 2% di tutti i glioblastomi

Età media 50 anni

M/F M>F

Sede Emisferi cerebrali (+++

temporali e frontali)

Sopravvivenza media 1 anno

Gliosarcoma

Aspetti clinici

Sintomi a comparsa rapida che derivano dalla sede anatomica

coinvolta dalla neoplasia e dell’aumento della pressione endocranica

Fattore favorente la comparsa: pregressa irradiazione cerebrale

RM: massa iperdensa ben delimitata

Gliosarcoma

Aspetti istologici

Pattern bifasico per commistione di tessuto gliomatoso e sarcomatoso

Componente gliale: astrociti anaplastici (aspetti tipici del glioblastoma). Rari

casi con differenziazione epiteliale, simil-ghiandolare o adenoidea e di

metaplasia squamosa della componente ghiandolare. GFAP +

Componente sarcomatosa: atipia nucleare marcata, attività mitotica, necrosi

con tipico pattern da fibrosarcoma con depositi di collagene (tricromica +).

Occasionalmente ulteriori aspetti di differenziazione mesenchimale

(cartilagine, osso, tessuto osteo-condroide, muscolo e adiposo). GFAP -

GLIOMATOSIS CEREBRI

Glioma diffuso (solitamente astrocitario) con pattern di crescita

caratterizzato da massiva infiltrazione di ampie regioni del sistema

nervoso centrale con coinvolgimento di almeno 3 lobi cerebrali,

solitamente bilateralmente e frequente estensione al tronco

encefalico, cervelletto e midollo spinale

Epidemiologia

Incidenza raro

Età media 40-50 anni

M/F 1:1

Sede Emisferi cerebrali

bilateralmente

Sopravvivenza media 14 mesi

Gliomatosis cerebri

Aspetti clinici

Modificazione dello stato mentale (demenza, letargia)

 Crisi epilettiche, emicrania, sintomi piramidali, disfunzione dei nervi

 cranici, aumento della pressione endocranica, deficit spino-cerebellare,

deficit sensitivi e disturbi visivi

Gliomatosis cerebri

Aspetti istologici

variabilità istologica

Estrema non solo tra i diversi focolai

neoplastici ma anche nel contesto della stessa neoplasia

morfologia astrocitaria

di solito prevale la commista

ad aspetti oligodendrogliali

Tipicamente bassa attività mitotica

Necrosi e proliferazione microvascolari assenti

Aspetti di infiltrazione lungo gli assoni mielinizzati

OLIGODENDROGLIOMA ANAPLASTICO

Epidemiologia

% tumori 20-35%

oligodendrogliali

Incidenza 0.07-

0.18/100.000/anno

Età media 45-50 anni

M/F 1.1:1

Sede Lobo frontale e lobo

temporale

Sopravvivenza media 3 anni*

* Variabilità del tasso di sopravvivenza in rapporto allo stato dell’ 1p19q: se quest’ultimo è PERSO la prognosi sembra MIGLIORE soprattutto in

pazienti giovani, con performance status buono e con exeresi radicale della neoplasia. La perdita dell’allele sembra correlarsi ad una maggiore

CHEMIOSENSIBILITA’ della neoplasia.

Oligodendroglioma anaplastico

Aspetti clinici

Sviluppo de novo della neoplasia o derivante dalla progressione di un

 oligodendroglioma di grado II (in circa 6-7 anni).

I sintomi compaiono rapidamente: crisi epilettiche

 RM: pattern variabile in rapporto alla presenza di necrosi, aree

 cistiche, emorragie intratumorali e calcificazioni

Oligodendroglioma anaplastico

Aspetti istologici

Glioma cellulato, diffusamente infiltrante, con notevole variabilità

morfologica. Alcuni tumori sono costituiti da cellule che «ricordano» gli

oligodendrociti: nuclei tondi ed ipercromatici, alone perinucleare e pochi

processi cellulari.

- Prominente attività mitotica

- Occasionalmente: marcato pleomorfismo nucleare con cellule giganti

multinucleate o aspetto fusato

- Presenza di strutture capillari arborizzate e proliferazione

microvascolare spesso presente. Microcalcificazioni.

- Necrosi a «pseudopalizzata» (simile a GB)

OLIGOASTROCITOMA ANAPLASTICO

Epidemiologia

% tumori astrocitari 4% di tutti i gliomi

anaplastici

Età media 45 anni

M/F 1.15:1

Sede Lobo frontale (++) e lobo

temporale

Sopravvivenza media 3-5 anni*

* Prognosi migliore rispetto al glioblastoma: la presenza di una componente oligodendrogliale sembra associata ad un decorso più favorevole.

Importanti fattori prognostici sono la NECROSI (in tale caso la neoplasia viene definita «GLIOBLASTOMA CON COMPONENTE OLIGODENDROGLIALE») e

la perdita dell’ 1p (si associa ad una migliore prognosi)

Oligoastrocitoma anaplastico

Aspetti clinici

Storia clinica breve oppure pre-esistente glioma di basso grado

 Sintomi neurologici legati alla zona cerebrale coinvolta dalla neoplasia

 Oligoastrocitoma anaplastico

Aspetti istologici

- Anaplasia, atipia nucleare, pleomorfismo cellulare, elevata cellularità,

elevata attività mitotica

- Proliferazione microvascolare e necrosi della componente

astrocitaria (simile a GB)

EPENDIMOMA ANAPLASTICO

Epidemiologia

% tumori neuroepiteliali 2-10%

incidenza 0.2/100.000/anno

Età media bambini

M/F 1:1

Sede Ventricoli e midollo spinale

Aspetti clinici

Sviluppo rapido dei sintomi legati all’ipertensione endocranica (++ fossa

posteriore) Ependimoma anaplastico

Aspetti istologici

Elevata cellularità ed attività mitotica spesso associata a

proliferazione microvascolare e necrosi a «pseudopalizzata» o a carta

geografica pseudorosette vascolari

Segno istologico fondamentale per la diagnosi:

BIOLOGIA MOLECOLARE DELLE

NEOPLASIE DI ALTO GRADO DEL

SNC

La classificazione WHO dei gliomi non è sempre riproducibile soprattutto per quanto riguarda le forme miste. Necessità di una maggiore

riproducibilità attraverso una classificazione biomolecolare

BIOMARCATORI

Mutazione della TP53: gliomi di origine astrocitaria

Codelezione di 1p19q: oligodendrogliomi anaplastici a prognosi

migliore ed elevata chemiosensibilità

Amplificazione di EGFR: glioblastomi primitivi («de novo»)

Mutazione di IDH: glioblastomi secondari e gliomi di grado II-

III. Indice di progressione.

IDH1 e IDH2 sono mutualmente esclusivi

BIOLOGIA MOLECOLARE E

IMMUNOISTOCHIMICA

La concordanza tra la p53 utilizzata in immunoistochimica e

l’espressione della forma mutata della TP53 è di circa il 90% dei gliomi

di grado II (Peraud et al., 2002)

La codelezione di 1p19q sembra correlarsi bene all’accumulo

intracitoplasmatico di internexina alfa (INA)

La colorazione immunoistochimica per EGFR può essere utilizzata come

strumento di screening per l’identificazione dell’amplificazione del gene

EGFR quando presenta una positività intensa. Necessita comunque di

conferma tramite FISH

TP53

Il gene codifica per una proteina che influisce su:

ciclo cellulare

 risposta al danno indotto al DNA

 differenziazione cellulare

 neovascolarizzazione

 TP53 anomalo

Genera una crescita di astrociti immortali in cui si ha un

rapido accumulo di alterazioni fenotipiche

È presente in forma mutata in una percentuale elevata

del glioblastoma multiforme

CODELEZIONE DI 1p19q

(G.Reifenberger, M.D., Dusseldorf, Germany)

IDH1 isocitrato deidrogenasi

La mutazione di IDH1, implicata nella gliomagenesi, avviene in una fase

molto precoce della stessa

Induce la formazione della sub-unità HIF1-a (hypoxia inducible

factor), un fattore di trascrizione che facilita la crescita tumorale

Differenzia i GB primitivi (IDH1 non mutato) e secondari (IDH1

mutato)

La mutazione di IDH1 si associa ad una prognosi migliore : si raccomanda

l’utilizzo routina