Lezioni di Neuropatologia

DEMENZE E MALATTIA DI ALZHEIMER

Definizione di demenza (DSM-IV): è un disturbo delle funzioni intellettive acquisito e di natura organica, caratterizzato da:

1. Compromissione della memoria a breve e a lungo termine
2. Compromissione di almeno di una delle attività mentali primarie (pensiero astratto, capacità di critica, linguaggio e orientamento topografico)
3. Assenza di alterazioni della coscienza
4. Significativa interferenza nell'attività lavorativa e nelle relazioni interpersonali

Le demenze si possono classificare in base a diversi criteri:

1. In base alla eziopatogenesi
2. In base alla forma clinica (criterio topodiagnostico)
3. In base alla evoluzione (criterio della reversibilità)

Classificazione:

1. In base alla eziopatogenesi:
• Demenze primarie: malattia di Alzheimer, malattia con corpi di Lewy, demenza fronto-temporale (malattia di Pick)
• Demenze associate a degenerazione neuronale primitiva: malattia di Parkinson, malattia di Huntington, paralisi sopranucleare

1. Demenza vascolare
2. Demenza da prioni
3. Demenza da disturbi endocrino-metabolici (patologie tiroidee, epatiche, da insufficienza renale)
4. Demenza carenziale (sindrome di Korsakoff-Wernicke, pellagra, deficit di B12 e folati)
5. Demenza da encefalopatie tossiche
6. Demenza da malattie organiche di varia natura (tumori, traumi, sclerosi multipla)
7. Demenza da infezioni (AIDS, meningiti, etc.)

In base alla forma clinica (criterio topodiagnostico):

• Demenze corticali: soprattutto m. di Alzheimer, ma anche m. con corpi di Lewy e demenza fronto-temporale (m. di Pick). Estesa atrofia corticale, precoci alterazioni della memoria.
• Demenze sottocorticali: più precoce rallentamento dei processi cognitivi con conseguente rallentamento delle risposte motorie, minore compromissione della memoria e assenza di disturbi "corticali" (agnosia, afasia, aprassia). Forme spesso associate a disturbi del movimento quali m. di Parkinson, m. di Huntington, paralisi

sopranucleare progressiva.3. In base alla evoluzione (criterio della reversibilità):- Irreversibili: m. di Alzheimer- Reversibili (entro certi limiti) :cause endocrine, origine carenziale, iatrogene o tossiche ,infettive, processi cerebrali occupanti spazio, idrocefalo normoteso.

Epidemiologia 76L'incidenza nella popolazione generale è tra l'1 e il 5 per mille.Si tratta di una malattia della terza età: colpisce circa il 5% della popolazione >65 anni e arriva al30% degli over 85.In una popolazione che tende costantemente ad invecchiare l'incidenza è destinata ad aumentare èprogressivamente.Poco più della metà dei dementi è affetto dademenza di tipo degenerativo (es.: m. diAlzheimer), il 15% circa da demenza su basevascolare, il 15% da forme miste ed il restante15% da forme di varia natura (tossica,traumatica, tumorale, infettiva, etc.)

Prevalenza mondiale di demenza"Nonostante l'aumento globale del

Il gene determinerebbe un aumento di circa 3 volte del rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer sporadica o familiare ad esordio tardivo. L'aplotipo ε2 sarebbe invece protettivo. Altri probabili fattori protettivi sono: terapie ormonali sostitutive; farmaci antinfiammatori non steroidei.

Sintomatologia

Si manifesta inizialmente con amnesia progressiva e altri deficit cognitivi. Il deficit di memoria è prima circoscritto a sporadici episodi nella vita quotidiana, ovvero disturbi di quella che viene chiamata on-going memory; poi, man mano, il deficit aumenta e la perdita della memoria arriva a colpire anche la memoria episodica retrograda (riguardante fatti della propria vita o eventi pubblici del passato) e la memoria semantica (le conoscenze acquisite).

La memoria procedurale (che riguarda l'esecuzione automatica di azioni) viene relativamente risparmiata. Ai deficit cognitivi si aggiungono infine complicanze internistiche che portano a una compromissione generale.

Storia naturale

Malattia di Alzheimer: aspetti morfologici

A livello macroscopico, la malattia è caratterizzata da una diminuzione nel peso e nel volume del cervello, dovuta ad atrofia corticale, visibile anche in un allargamento dei solchi e corrispondente appiattimento delle circonvoluzioni.

Si misura in termini di volume la riduzione di: ippocampo, corteccia entorinale e peririnale. 79

Una diagnosi certa di m. di Alzheimer si ha solo con l'esame autoptico.

Basi neurobiologiche e neuropatologia della m. di Alzheimer: aspetti neuropatologici

A livello microscopico e cellulare sono riscontrabili:

• Depauperamento neuronale
• Placche senili (o "neuritiche"): depositi extracellulari di beta-amiloide nella sostanza grigia
• Degenerazione neurofibrillare: accumulo intra-cellulare di fasci di fibre aggrovigliate ("grovigli" neurofibrillari) costituiti dalla proteina tau
• Angiopatia congofila (infiltrazione amiloidea di vasi cerebrali

Placche senili: Sono dei depositi extracellulari di beta-amiloide nella sostanza grigia. Nell'immagine in alto si osserva una struttura caratterizzata da un nucleo denso circondato da neuriti distrofici orientati radialmente; nel riquadro in basso angiopatia amiloidea.

Degenerazione neurofibrillare: Grovigli neurofibrillary ("neurofibrillary tangles") colorati con impregnazione argentica (colore nero). Sono dovuti ad una organizzazione anomala degli elementi citoscheletrici del neurone. Si presentano come fasci di filamenti elicoidali nel citoplasma, che dislocano o avvolgono il nucleo.

Imaging:

A) Pittsburgh Compound B (PIB) PET scan. PIB rivela i depositi di amiloide nel cervello; più il colore è "caldo" (es. Rosso), maggiore è la concentrazione di amiloide. Il colore blu indica assenza di amiloide.

B) PET tradizionale con 2-[18F]fluoro-2-desossi-D-glucosio (FDG). Il colore più caldo indica maggiore metabolismo tissutale.

Amyloid:

imagingCirca il 30% degli anzianicognitivamente normali presentascansioni di imaging amiloidepositivo.Circa il 60% dei soggetti MCI(mild cognitive impairment) hascansioni positive.La maggior parte dei soggetti condemenza da AD ha scansionipositive.Si ha imaging amiloide negativo insoggetti normali e MCI. 81

Patogenesi della m. di Alzheimer1. Placche senili (o «neuritiche»):depositi extracellulari di beta-amiloide nella sostanza grigia,2. Degenerazione neurofibrillare:accumulo intra-cellulare difasci di fibre aggrovigliate(“grovigli” neurofibrillari)costituiti dalla proteina tau.

Imaging di amiloide e Tau nei primi anni di ADNel primo gruppo ADsono stati identificatiaumenti significativi diup-up PET (a destra)(A) 11C-PIB (sinistra) e(B) 18F-THK5351.

L’Alzheimer: una patologia dell’Aβ?Patogenesi della m. di Alzheimer (1)Si ha un diffuso danno neuronale causato principalmente dall’accumulo extracellulare di beta-amiloide (Ab),derivante dal

precursore APP. APP(amyloid precursor protein) è una proteina dimembrana codificata da un gene del cromosoma 21. APP possiede tre domini: 1) extracellulare; 2)transmembrana; 3) intracellulare.

APP: ruolo e funzioni fisiologiche poco conosciute

Ipotesi:

• Funzioni neurotrofiche: stimola neuritogenesi e sinaptogenesi; espresso soprattutto durante la maturazione del SNC,
• Differenziamento cellulare: stimola trasformazione di c. staminali neurali in astrociti, 82

Patogenesi della m. di Alzheimer (1) - overview

Normalmente, la proteina APP viene "tagliata" dall'enzima alfa-secretasi, generando un peptide innocuo chiamato p3. Nel paziente prevale invece l'azione di un altro enzima: la beta-secretasi. La parte restante della proteina subisce quindi l'azione della gamma-secretasi, che attraverso la sua subunità presenilina taglia la parte residua all'interno della membrana (nel dominio C-terminale), generando così un peptide di 40-42 aminoacidi

Noto come peptide A-beta o beta amiloide. La beta amiloide tende a depositarsi in aggregati extracellulari (placche) sulla membrana dei neuroni. Tali placche innescano un processo infiammatorio che richiama macrofagi e neutrofili, i quali producono citochine, interleuchine e TNF alfa che danneggiano irreversibilmente la cellula.

Struttura schematica dell'APP:

• Numerose metalloproteine di zinco come TACE / ADAM17, ADAM9, ADAM10 e MDC-9 e la proteasi aspartilica BACE2 possono scindere l'APP nel sito alfa-secretasi.
• La principale beta-secretasi neuronale è una aspartil proteasi transmembrana denominata BACE1 (enzima beta-sito di scissione APP).
• La gamma-secretasi è composta da quattro subunità essenziali: presenilina-1 o -2, nica