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PROTEINE DA STRESS E COMPLESSO PROTEICO
Quando il germe entra nella cellula, se pure inizialmente resiste ed è capace di uccidere il macrofago che lo ha ingerito, vengono attivati in questo germe i geni della virulenza che si manifestano esprimendo una serie di proteine di cui alcune sono quelle che si chiamano PROTEINE da STRESS o HSP = proteine dello shock messe in evidenza recentemente e per la prima volta proprio nell'infezione termico, tubercolare. Le proteine da stress sono particolarmente importanti; ne esistono molte forme ma quelle che ci interessano sono due e sono quelle che si identificano: una, con un peso di circa di circa 61-65 mila circa e l'altra, con peso molecolare al disotto dei 27 mila (esse si identificano con proteine da stress presenti anche in altri germi, come, ad esempio, in Escherichia coli in cui sono bene definite e vengono indicate come DN, GROE L e GROE S). Ma le proteine da stress si identificano anche nella cellula eucariote ospite, dunque,
quando si verifica un’infezione, anche la cellula ospite incomincia a sintetizzare queste proteine. Esse sono ancestrali, hanno delle sequenze simili anche per il 90-95%: quindi quelle del bacillo della tubercolosi sono simili a quelle di E. coli e a quelle dell’uomo; dunque, dal punto di vista immunogeno si comportano allo stesso modo. Esse, nell’organismo normale, non sono espresse e si trovano all’interno della cellula, mentre nell’organismo con lesioni infiammatorie (tipo granulomatosi), con la lisi delle cellule e dei corpi batterici, vengono espresse e dunque si verifica una risposta immunitaria che sarà poi incrociata con varie cellule dell’ospite: ecco dunque un tipico fenomeno immunopatologico → una parte di lesioni si spiegano con la risposta che l’organismo ospite stesso mostra, e nello specifico, la risposta che noi abbiamo verso queste proteine da stress (sono definite da stress perché appaiono nelle condizioni di difesa).
Un complesso di proteine che in parte contengono le proteine stress, ma in parte anche altre proteine, sono dei complessi proteici che vengono
indicati con dei numeri arabi e con delle lettere. Nel caso dei microbacteria, il complesso più studiato è quello noto come COMPLESSO PROTEICO 85 A,B,C. Esso è un ottimo immunogeno da cui si ottiene un'ottima risposta immunologica. Le proteine che compongono questo complesso hanno diverse funzioni: ad esempio, ve ne sono alcune che hanno attività enzimatica e sono coinvolte in varie fasi del processo di interazione tra batterio e cellula ospite. Ad esempio, il complesso 85 A sembra essere coinvolto nel processo intracellulare che porta alla formazione del fago-lisosoma. PROCESSO DI DISTRUZIONE DEI MICROBATTERI Quando i microbatteri arrivano in loco, i microfagi e i macrofagi fagocitano sempre questi microrganismi. Si discute molto se ammettere che vi siano dei recettori specifici (ad esempio il G3B) che opsonizzano questi microbatteri o se vi siano altri meccanismi non ancora messi in evidenza. A parer mio, il meccanismo di fagocitosi più importante, nel caso.dell'infezione da microbatteri, è il meccanismo specifico dei rapporti intercellulari di tensione di superficie: cioè ambedue le cellule, sia la cellula che deve fagocitare sia quella che deve essere fagocitata, presentano una vasta tensione superficiale e allora la fagocitosi avviene facilmente. Quando una cellula è idrofobica viene facilmente fagocitata perché non si presentano repulsioni; se la cellula è idrofila si creano tra le cellule determinati meccanismi di repulsione e dunque la fagocitazione è difficoltosa. Dunque per le cellule ricche di lipidi, come i microbatteri, la fagocitosi avviene per semplici rapporti di bassa tensione superficiale e quindi con meccanismo aspecifico. Ci sono meccanismi molto ingegnosi per mettere in evidenza queste interazioni: ad esempio, con la tecnica dell'angolo di contatto si mettono in evidenza i rapporti relativi tra due tipi di cellule e quindi si può poi mettere in evidenza se.Un microrganismo viene fagocitato oppure no e se una cellula fagocita sempre o non fagocita. Questa tecnica si realizza stratificando su un vetrino porta oggetti cellule come i macrofagi; poi vi si aggiunge una goccia salina standardizzata di soluzione fisiologica e vedete, con un microscopio a piccolo ingrandimento, qual è la tangente tra il piano del porta oggetti e la curvatura che la goccia determina poggiandosi sul vetrino: l'angolo che si forma, e che si può misurare con un oculare micrometrico rappresenta l'angolo di contatto. Quest'angolo di contatto dipende dall'idrofobicità del preparato che sta sul vetrino: se è grasso, l'angolo di contatto sarà notevole; se è idrofilico, l'angolo di contatto tende a diminuire perché la gocciolina tende a distribuirsi sul vetrino. Dal rapporto tra questi angoli (si sa che quelli di cellule idrofobiche sono più grossi e che quelli di cellule idrofiliche sono
più piccoli) sideduce che :- se due cellule hanno lo stesso angolo di contatto non si toccano;- se hanno angoli di contatto differenti, quella con angolo piùpiccolo(idrofilica)ingloba quella con angolo di contatto più grande(idrofobica).Ci sono, quindi, delle esperienze sperimentali che provano che un meccanismo ditensione superficiale è sempre valido.Dunque la fagocitosi interviene sempre e, generalmente, noi diciamo che essa è ilmeccanismo di difesa dell’ospite(gli anticorpi tendono a favorire la fagocitosi!): ungerme virulento non fagocitato non è distrutto e scatena un meccanismo di virulenza.bacillo della tubercolosi, anche quando viene fagocitato, non viene distrutto→Ilnell’organismo a primo contatto con i microbacteri(anzi, in alcune condizioni,addirittura i germi si moltiplicano!). Ciò è dovuto al fatto che il bacillo vienefagocitato e si ha, quindi, la formazione del fagosoma ma viene impedita quella
delfago-lisosoma,che contiene gli enzimi litici indispensabili alla digestione.Solitamente il fago-lisosoma si forma per la caduta di pH che si verifica nelfagosoma(indotta dalla pompa che, utilizzando ATP, crea liberi idrogenioni immessinell’organulo). Nel caso dei bacillo della tubercolosi si osserva un metabolismo cheelabora una certa quantità di ioni ammonio, i quali alcalizzano l’ambiente eneutralizzano il ph senza mai farlo collassare nel fagosoma, impedendo cosìl’attivazione degli enzimi litici. D’altra parte ci sono dei componenti dei bacilli dellatubercolosi, i famosi SULFATIDI(composti contenenti zolfo), localizzati insuperficie, che impediscono alle membrane due vescicole(fagosoma e lisosoma) difondere(anche il FATTORE CORDA interviene nell’impedire la fusione tra le duestrutture). Quindi c’è sia un meccanismo legato alla struttura propria del germe, siaun meccanismo correlato al suo metabolismo che impediscono che
esso viene fagocitato e distrutto: è necessario, quindi, che si mettano in atto alcune risposte immunitarie dell'ospite. Tutto questo, però, non si verifica in modo assoluto: c'è sempre qualche germe più debole che viene distrutto subito dalle cellule di difesa dell'ospite e queste prime lisi portano alla liberazione di proteina che iniziano a stimolare la risposta immunitaria; specialmente vanno a stimolare i linfociti T, che producono CITOCHINE. Le citochine più importanti nell'evoluzione di un'infezione sono sempre il TNS e l'INTERFERONE αGAMMA; in particolare il TNS ALFA, liberato in grosse quantità, distrugge i tessuti locali (se poi in generale passa in circolo, in quella che è l'espressione terminale della malattia tubercolare, cioè la TISI CAVITARIA, porta la morte dell'individuo), l'INTERFERONE GAMMA (liberato soprattutto dai linfociti T CD4+).
agisce in sensoprotettivo perché è capace di stimolare i macrofagi nell'incrementare tutta l'attività metabolica e, quindi, la produzione di tutti i prodotti intermedi del metabolismo dell'ossigeno, dell'azoto e, in generale, di tutti quei prodotti che intervengono nella difesa contro qualsiasi microrganismo penetri nel macrofago, determinando, così, un incremento dell'attività digestiva del macrofago stesso. Il macrofago sotto questa ATTIVATO e si tratta di una ATTIVAZIONE ASPECIFICA nel senso che qualsiasi cosa ingloba questa cellula è in grado di digerirla più velocemente. Il macrofago attivato è in grado di inglobare il batterio della tubercolosi e di determinare o una BATTERIOSTASI o addirittura di scomporlo nei suoi vari componenti, i quali, però, non possono essere completamente digeriti fino alle unità fondamentali e quindi vengono poi liberati collegati agli antigeni.
diistocompatibilità di classe1, in quella che è la classica risposta su base cellulare, cioè l'intervento di CD4 e CD8 (risposta protettiva su base cellulare). Inizialmente, questa immunità su base cellulare era stata messa in evidenza solo nell'infezione tubercolare (si parlava di immunità tubercolare) in seguito, invece, si è visto che è un fenomeno generale. Vediamo come essa venne messa in evidenza. Si era osservato, in individui tubercolotici, che non c'era una correlazione tra la gravità della malattia e la risposta anticorpale: spesso si verificava che nonostante ci fosse un numero elevato di anticorpi la malattia continua ad avanzare (anzi nel caso della lebbra, che è un'altra malattia da microbatteri, c'era una correlazione addirittura inversa: più c'erano anticorpi, più l'individuo presentava una forma grave e distruttiva dell'infezione). Il fatto che gli anticorpicircolanti non creavano nessuna protezionevenne messo in evidenza, tra l'altro, con la tecnica del TRASFERIMENTO
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