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FMTCMEN ereditarie a trasmissione AD

Le FMTCMEN ereditarie a trasmissione AD sono distinte in forme sporadiche e in forme familiari, con penetranza completa ed espressività variabile. La malattia può essere trasmessa dal padre o dalla madre, eterozigoti (Aa). La trasmissione AD avviene dai portatori del gene mutato ai figli di entrambi i sessi mediante un meccanismo di trasmissione verticale. Uno dei genitori è normale (aa) e l'altro genitore è affetto (Aa). Il 50% dei figli di entrambi i sessi sarà eterozigote affetto (Aa) e il 50% sarà omozigote sano (aa). La malattia può essere trasmessa alle generazioni successive.

I portatori di un determinato genotipo possono esprimere la stessa malattia con penetranza completa (100%). È importante effettuare uno screening genetico nei parenti di primo grado per identificare i portatori del gene mutato. A parità di genotipo, la malattia può manifestarsi con un quadro clinico diverso in vari membri della stessa famiglia e nelle generazioni successive. Un paziente può presentare il quadro clinico della malattia, mentre un altro può essere asintomatico.

cioè un fenotipo clinico completo. In altri pazienti, si presentano solo alcune caratteristiche della sindrome, come nel caso di un MEN tipo 1 o sindrome di Wermer. La prevalenza nella popolazione generale è di 2-20 casi/100.000 persone, con una frequenza simile nei due sessi. La MEN1 si manifesta di solito durante i primi 10 anni di vita, dopo i 30 anni nelle donne e dopo i 40 anni negli uomini, in particolare dopo i 50-80 anni nella forma familiare e dopo i 50-80 anni nella forma sporadica. La MEN-1 viene distinta in una forma familiare (90%) e una forma sporadica (10%). Le forme familiari in oltre il 95% dei casi sono dovute a una mutazione inattivante del gene oncosoppressore MEN1 o MENIN, localizzato sul braccio q del cromosoma 11 (11q12-13), che codifica per una proteina nucleare chiamata menina o menin. Questa proteina controlla la proliferazione cellulare agendo come soppressore tumorale e interagendo con il fattore di trascrizione JunD, che fa parte della famiglia dei fattori di trascrizione AP1. Nel 45% dei casi si tratta di piccole delezioni, nel 25% di mutazioni nonsense e nel restante 30% di altre mutazioni.raramentemutazioni missense mancata produzione alterata produzione della meninao responsabili della oiperproliferazione cellularecon conseguente .uno dei genitori durante la gametogenesi mutazioneNelle forme familiari in , , si verifica unagerminale genitore non esprime il fenotipo clinico momento della fecondazionema il : al ilbambino eredita un allele mutato su un cromosoma allele normale sul cromosomae un seconda mutazione somaticaomologo, per cui la sindrome si manifesta solo in caso di unadell’allele normale delezione perdita del gene MEN1, in genere una che provoca la coniperplasia cellulare trasformazione neoplasticaconseguente e .entrambe le mutazioni sono somatiche bambino nasceInvece, nelle forme sporadiche , cioè ilsano non eredita alleli difettosi 2 mutazioni alleliche si verificano successivamente, , e le , permeno probabile che si abbia lo sviluppo della sindrome in questi soggetti rispetto a quellicui èche ereditano già un allele difettoso daUno dei genitori. ClinicoDal punto di vista la MEN tipo 1 è caratterizzata da: - iperparatiroidismo primitivo: iperplasia diffusa o adenomi multipli di tutte e 4 le paratiroidi (90-95% dei casi); spesso rappresenta la prima manifestazione clinica della sindrome, esordendo nella fascia di età 20-25 anni, rispetto alle forme sporadiche che non colpiscono tutte e 4 le paratiroidi e esordiscono in età avanzata; - ipersecrezione di PTH: ipercalcemia, ipofosforemia; - miastenia: poliuria, polidipsia, spesso asintomatiche, raramente sintomatiche con dolori epigastrici; - nefrocalcinosi, nefrolitiasi, osteite fibroso-cistica, osteoporosi fino all'osteoporosi; - neoplasie benigne o maligne del pancreas endocrino (30-75%): spesso si tratta di gastrinoma funzionante secernente ormoni come l'insulinoma (40%) con ipergastrinemia, ulcere peptiche, steatorrea, iperinsulinemia, sindrome di Zollinger-Ellison, e VIPoma (25%) con glucagonoma, PPoma.somatostatinoma ipoglicemica sono rari, mentre adenoma dell'ipofisi, microadenomi non funzionanti e adenomi funzionanti sono (< 5%). I microadenomi non funzionanti (20-30%) in genere si tratta di adenomi GH-secernenti o ACTH-secernenti, altre volte di adenomi PRL-secernenti. I sintomi da compressione da parte del tumore sulle strutture adiacenti possono includere cefalea frontale e disturbi visivi, in particolare acromegalia e malattia di Cushing per gli adenomi GH-secernenti e ACTH-secernenti, e iperprolattinemia per gli adenomi PRL-secernenti. Lo screening genetico è molto importante nei parenti di pazienti affetti da sindrome di MEN per identificare i portatori del gene mutato, oppure nei pazienti affetti da patologie a rischio maggiore di insorgenza di MEN come la ZES. Il test genetico deve essere iniziato precocemente, nei primi anni di vita (5-8 anni): se il test risulta positivo, non sono necessari altri controlli, mentre il test negativo indica che il soggetto non è portatore del gene mutato e ha un rischio di sviluppare la sindrome col passare del tempo.

degli anni per cui è a e deveai 45 anni di etàScreening Biochimico almeno 1 volta/annoessere sottoposto a fino , dato che simalattie a penetranza completa penetranza > con l'età vicina a zero primatratta di e la , cioè èdei 5 anni raggiunge il 50% intorno ai 20 anni 95% intorno ai 45 anni, e , valutando:
 calcemia fosforemia calciuria fosfaturia PTH, , , e per la diagnosi precoce di iperparatiroidismo.
 gastrinemia basale e dopo stimolo con secretina per la diagnosi precoce del gastrinoma.
 diagnosi precoce dell'insulinoma.glicemia a digiuno e insulinemia per la
 ormoni ipofisari TC/RM(ACTH, PRL, GH, TSH), per la diagnosi di adenoma ipofisario.stessi protocolli delle forme sporadicheTerapiaLa nei pz sintomatici si basa sugli .MEN tipo 2 MEN 2A MEN 2BLa viene distinta in e . dall'associazioneLa rappresenta il 75% dei casi ed è caratterizzata tra:MEN 2A o s. di Sipplecarcinoma midollare della tiroide

(80-100%).feocromocitoma

(40%).iperparatiroidismo da iperplasia o adenoma delle paratiroidi

(20-30%).tumori di origine neuroectodermica originano da cellule della cresta neurale

Si tratta di che ,cellule parafollicolari C della tiroide cellule principali ed ossifile delle paratiroidi cellulecioè , ,cromaffini della midollare del surrene . caratterizzata dall’associazione

La rappresenta il 25% dei casi ed è tra:

MEN 2Bcarcinoma midollare della tiroide

(100%).neurinomi mucosi multipli

(100%).feocromocitoma

(50%).Habitus marfanoide

(75%). CMT familiare non associato alle

La è una variante della MEN tipo 2 caratterizzata solo dalFMTCaltre malattie tipiche della MEN-2 meno aggressivo e con prognosi migliore, per cui è .forma sporadica forma familiare

La MEN tipo 2 viene distinta in una e una .trasmissione AD alta penetranza espressività

La MEN 2 familiare e la FMTC sono a , ad edvariabile mutazione puntiforme attivante il protooncogene

RET localizzato sul braccio q del cromosoma 10 codifica per un recettore di membrana ad attività tirosin-chinasica. Le mutazioni germinali di questo gene possono causare iperplasia cellulare. Successivamente, le mutazioni somatiche possono portare alla trasformazione neoplastica delle cellule, sia nelle forme sporadiche che nelle forme ereditarie. È quindi importante effettuare uno screening genetico per identificare i soggetti portatori della mutazione germinale del gene RET, in modo da intervenire tempestivamente con una terapia adeguata prima dello sviluppo della neoplasia (ad esempio, paratiroidectomia subtotale). Se il test risulta negativo, non sono necessari ulteriori controlli, mentre in caso di test positivo il soggetto deve essere sottoposto a un esame clinico e ecografico della tiroide, nonché a uno screening clinico e biochimico per la diagnosi di CMT (carcinoma midollare della tiroide). Questo include il dosaggio di CT basale dopo un test di stimolo con pentagastrina e il dosaggio di calcitonina nel sangue.

La diagnosi di feocromocitoma si basa sull'escrezione urinaria delle catecolamine delle 24 ore e sui dosaggi per la diagnosi di iperparatiroidismo, come la calcemia e la PTH. Le forme familiari della CMT rappresentano spesso la prima manifestazione della sindrome e si manifestano intorno ai 15-35 anni. Queste forme sono multicentriche e coinvolgono entrambi i lobi tiroidei, con iperplasia delle cellule C adiacenti ai focolai tumorali a lenta evoluzione (decenni). Le forme sporadiche, invece, insorgono in età avanzata (50-60 anni), sono monolaterali e non si ha iperplasia delle cellule C adiacenti al tumore. Queste forme hanno un'evoluzione più rapida e sono ad evoluzione più rapida (mesi). Il tumore secerne calcitonina, ma raramente determina una sindrome ipersecretoria. Si può apprezzare una massa tiroidea di consistenza aumentata, mentre i sintomi possono includere disfonia, disfagia, dispnea, diarrea e, alcune volte, vampate di calore. Le metastasi ai linfonodi latero-cervicali e mediastinici possono essere presenti.

associati a metastasi, alle ossa, polmoni, fegato...conferma di CMT Diagnosi La diagnosi di CMT avviene mediante: - livelli sierici >> di CT condizioni basali dopo stimolo Indagini di Laboratorio: in e conpentagastrina test combinato gluconato di calcio/pentagastrina valori plasmatici di CT > 300o conpg/ml. - calcificazioni dense e irregolari Ecografia tiroidea + esame citologico con agoaspirato: . - 99 metastasi di dimensioni > 0,8 cm Scintigrafia con Tc(V)-acido dimercaptosuccinico: . - metastasi a livello dei polmoni e fegato TC: evidenzia le (angiografia). Terapia La terapia del CMT si basa sulla + seguita datiroidectomia totale linfoadenectomia L-T4. I pz che presentano sia il CMT che il feocromocitoma devono essere sottoposti prima asostitutivasurrenectomia, poi a tiroidectomia per evitare una crisi surrenale acuta intraoperatoria. E’ stato dimostrato che la prognosi è migliore nei bambini sottoposti a terapia chirurgica primadegli 8 anni con minore incidenza di persistenza o

Recidiva della malattia. Peggiore MEN 2B CMT è più aggressivo mortalità prima.

Prognosi: La prognosi nei pazienti con forme MEN 2A è di una sopravvivenza a 10 anni pari al 95% dei casi, mentre le forme MEN 2B hanno una mortalità più elevata.

Feocromocitoma: 40% dei casi di MEN 2A, 50% dei casi di MEN 2B.

Il tumore si manifesta nel sistema nervoso centrale e nelle ghiandole endocrine multifocali bilaterali.