Medicina Interna I - Dispensa Medicina Interna I

FACOLTà DI MEDICINA E

CHIRURGIA DI FOGGIA

DISPENSA DI MEDICINA

INTERNA I

a cura dello studente: Massimo

Sindrome Ipercalcemica e Iperparatiroidismo

Sindrome Ipercalcemia > della calcemia ipofosforemia

La è caratterizzata da un spesso associata a .

ipercalcemia è frequente prevalenza dello 0,1% nella

l’

Epidemiologico

Dal punto di vista con

popolazione generale 3-5% dopo i 50 anni incidenza pari a ~ 500 nuovi casi/milione di

e ,

abitanti/anno identificata durante un controllo di laboratorio di routine

, spesso viene .

ipercalcemie da cause paratiroidee

Eziopatogenetico

Dal punto di vista si fa una distinzione tra ed

extraparatiroidee neoplastiche e non neoplastiche 90% delle ipercalcemie

; il è rappresentato

iperparatiroidismo primario neoplasie maligne non paratiroidee

dall’ e dalle :

 Ipercalcemie Paratiroidee:

iperparatiroidismo primario da adenoma paratiroideo singolo o multiplo carcinoma paratiroideo

– , ,

iperplasia delle paratiroidi isolata associata a MEN1 e MEN2A

o .

iperparatiroidismo secondario a insufficienza renale cronica

– (IRC).

ipercalcemia ipocalciurica benigna familiare (FBHH)

– .

 Ipercalcemie Extraparatiroidee Neoplastiche e Non Neoplastiche:

metastasi osteolitiche da mieloma, leucemie e linfomi

– .

ipercalcemia da secrezione ectopica di PTHrP da tumori solidi, leucemia a cellule T

– .

ipercalcemia da secrezione ectopica di 1,25(OH) D nei linfomi

– .

2

ipercalcemie endocrine tireotossicosi feocromocitoma m. di Addison VIPoma

– : , , , .

ipercalcemie da farmaci intossicazione da Vit. A e D diuretici tiazidici litio estrogeni

– : , , , ,

antiestrogeni uso eccessivo di antiacidi e latte pz con ulcera peptica

(tamoxifene), nei con

sindrome da latte e alcali ...

ipercalcemie da malattie granulomatose sarcoidosi berilliosi TBC silicosi

– : , , , (silicone).

ipercalcemie da immobilizzazione prolungata

– .

ipercalcemie da ipofosfatemia

– .

ipercalcemie da insufficienza renale acuta

– .

ipercalcemia idiopatica dell'infanzia

– .

ipercalcemia da unità di cura intensiva

– .

ipercalcemia da malattie delle proteine sieriche

– .

Clinico

Inoltre, dal punto di vista si fa una distinzione tra:

calcemia pari a 10,5-12 mg/dl

 ipercalcemia lieve con (asintomatica).

calcemia pari a 12-14 mg/dl

 ipercalcemia moderata con .

calcemia > 14 mg/dl

 ipercalcemia grave con .

intossicazioni da farmaci

 ipercalcemia acuta, ad es. in caso di .

iperparatiroidismo primario neoplasie

 ipercalcemia cronica, ad es. in caso di e .

Iperparatiroidismo Primario

Iperparatiroidismo ipersecrezione di PTH

L’ è una condizione clinica caratterizzata da distinto in:

lesioni che interessano direttamente le ghiandole paratiroidi

 iperparatiroidismo primario da .

ipocalcemia cronica

 iperparatiroidismo secondario a tutte quelle condizioni responsabili di

insufficienza renale cronica

come l’ .

ipersecrezione autonoma di PTH

 iperparatiroidismo terziario con .

Iperparatiroidismo Primario ipersecrezione di PTH

condizione clinica causata

L’ è una da una

ipercalcemia patologie che interessano direttamente le ghiandole

con conseguente in seguito a

paratiroidi forme sporadiche forme familiari

, distinto in e :

manifestarsi in qualsiasi fascia di età specialmente dopo i 40

 forme sporadiche: possono ,

anni picco massimo intorno ai 60 anni rapporto M/F pari a 1/2-3

con e .

adenoma singolo delle paratiroidi iperplasia

Nell’80% dei casi sono causate da un , nel 15% da un'

diffusa delle paratiroidi adenoma multiplo carcinoma paratiroideo

, nel 5% da un , nell'1-2% da un

ipercalcemia grave massa palpabile al collo

responsabile di e .

insorgono precocemente intorno ai 20-25 anni 90-95% dei pz affetti da

 forme familiari: nel

MEN 1 20-30% dei pz affetti da MEN-2A prima manifestazione

e nel , rappresentando spesso la

iperplasia diffusa delle paratiroidi adenoma paratiroideo

clinica della sindrome , dovute a o , seguita

neoplasie del pancreas endocrino adenoma dell’ipofisi

dallo sviluppo di (gastrinoma, insulinoma) e .

ipersecrezione del PTH alterazioni metaboliche

l’

Fisiopatologico

Dal punto di vista causa varie :

PTH stimola l’attività di riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti

 il con conseguente

osteite fibroso-cistica

demineralizzazione ossea PTH

e con ipercalcemia ipofosforemia perché il

< dell’80% il riassorbimento tubulare del P viene

2+ con iperfosfaturia e ipercalciuria perché

superato il carico massimo di Ca che può essere riassorbito a livello tubulare renale

2+ con

poliuria di tipo osmotica disidratazione > nel siero dell’osteocalcina,

e , associato anche ad un

fosfatasi alcalina e idrossiprolinuria (idrossiprolina: proteina strutturale dell’osso) da cui deriva

–

acidosi > escrezione urinaria di bicarbonati

l’ da (HCO ).

3

PTH attiva l’enzima 1 -idrossilasi renale conversione del 25(OH)D in 1,25(OH) D

 α

il favorendo la 2

2+

favorisce l’assorbimento intestinale di Ca ulteriore > della calcemia

che ed .

iperparatiroidismo primario correlate

CLINICO

Dal punto di vista le manifestazioni dell’ sono

soprattutto all’ipercalcemia nell’85%

, anche se dei casi si tratta di forme asintomatiche

diagnosticate casualmente mediante esami del sangue di routine con dosaggio della calcemia o

astenia debolezza dei muscoli

sintomi sfumati, aspecifici

forme oligosintomatiche con , cioè ,

prossimali poliuria polidipsia nausea stipsi

, , , , , mentre le forme sintomatiche tipiche sono molto rare e

caratterizzate da:

 sintomatologia ossea:

osteite fibrosa cistica incremento degli osteoclasti

lesione ossea

– (< 10%): caratterizzata da un

eccessivo riassorbimento subperiostale fibrosi midollare lesioni cistiche o

responsabili di un , da e

pseudocisti osteoclastomi tumori bruni

tessuto fibroso

che possono contenere dando origine agli o

tessuto connettivo ricco di cellule giganti e vasi sanguigni

costituiti da .

dolore osseo fratture patologiche

L'osteite fibrosa cistica si manifesta con e raramente .

> della fosfatasi alcalina indica l'> del turnover osseo

laboratorio

Il evidenzia un che .

riassorbimento sottoperiosteo dell'osso corticale

Rx Rx ad alta

L' evidenzia il , specie nelle

sale e pepe cranio

risoluzione delle falangi , oppure si osserva il tipico aspetto a livello del dovuta

alternanza tra estese aree di demineralizzazione e aree di aumentata densità ossea

all' .

aree di osteolisi Rx delle arcate

Le cisti ossee e i tumori bruni si presentano all'Rx come , mentre le

perdita della lamina bruna dei denti

dentarie può evidenziare la (aspecifico).

osteoporosi perdita di osso corticale osso

– : in caso di iperparatiroidismo lieve si ha la , con

trabecolare e resistenza meccanica abbastanza conservate , mentre nelle forme più severe, non

fratture spontanee, patologiche

trattate, > il rischio di .

osteomalacia

– .

 sintomatologia renale:

nefrolitiasi coliche renali

formazione di calcoli di ossalato o fosfato di Ca

– 2+

(< 15%) cioè con

< della filtrazione glomerulare plasmatica poliuria polidipsia

resistenti alla terapia e recidivanti , , ,

disidratazione acidosi ipercloremica nefrocalcinosi

accentua l’ipercalcemia

fino a che , , fino a con

insufficienza renale grave

calcificazione diffusa del parenchima renale e tubuli renali fino all’

,

uremia

con . E' importante la prevenzione delle complicanze mediante paratiroidectomia.

letargia stanchezza mentale depressione difficoltà di

 sintomatologia a carico del SNC: , , ,

concentrazione disturbi della memoria confusione stupore coma

, , , e .

astenia intensa debolezza muscolare miopatia prossimale livello

 sintomi neuromuscolari: cioè , a

ipertono atrofia muscolare

dei muscoli prossimali degli arti fino all’

, , .

dispepsia nausea vomito stipsi anoressia pancreatite ulcera

 sintomi gastrointestinali: , , , , , e

peptica dolore addominale MEN1 gastrinoma o sindrome di Zollinger-

con specie nella con

Ellison

. ipertensione arteriosa bradicardia accorciamento del tratto QT all’ECG

 sintomi cardiovascolari: , , ,

extrasistoli fibrillazione ventricolare arresto cardiaco calcificazioni arteriose

fino a , , (asistolia) e .

cheratite a bande precipitazione di Ca a livello della cornea

 2+

sintomi oculari: da .

anemia normocitica pseudogotta prurito cutaneo tendiniti calcifiche

 …

altri sintomi: , , ,

crisi ipercalcemia acuta, paratireotossica calcemia > 15-18 mg/dl grave

Raramente si ha la con con

disidratazione sintomi cardiovascolari gravi insufficienza renale confusione mentale coma

, , , e .

principale meccanismo di difesa nei confronti dell'ipercalcemia

In condizioni normali il è la

soppressione della secrezione di PTH < il riassorbimento osseo < la produzione

in modo da ,

renale di 1,25(OH) D < dell'assorbimento intestinale di Ca > l'escrezione

2+

con conseguente e

2

renale di Ca rene gioca un ruolo importante nella fase di adattamento all'ipercalcemia

2+

. Il

unica via di eliminazione definitiva del Ca calciuria > aumento del carico

2+

essendo l' : la sia per l'

filtrato di Ca soppressione del PTH

2+

, sia per la .

pz facesse affidamento solo sul rene per eliminare il Ca in

2+

In condizioni patologiche se il

disidratazione

eccesso filtrazione glomerulare capacità di

, sarebbe a rischio di , dato che la e la

concentrare le urine sono ridotte pz non beve adeguatamente a causa del deficit delle

, spesso il

capacità cognitive nausea e vomito aggravare ulteriormente la

, e presenta che possono

disidratazione insufficienza renale compromette l'escrezione renale del Ca 2+

e l' che, a sua volta, ,

innescando un circolo vizioso autoalimenta l'ipercalcemia

, che .

Iperparatiroidismo Primario

Diagnosi

La di si basa su:

 ipercalcemia

Indagini di Laboratorio : in tutte le forme di iperparatiroidismo si osserva ,

ipofosforemia iperfosfaturia

(< 2,5-3,5 mg/dl) e . L’iperparatiroidismo primitivo è caratterizzato da

> inappropriato dei livelli sierici del PTH intatto ipercalcemia

un in presenza di , mentre

nell’iperparatiroidismo l’ipercalcemia

secondario inibisce il PTH.

valutare la funzione renale

E' importante (azotemia, creatininemia, proteinuria...).

 99m

Ecografia Scintigrafia delle paratiroidi con doppio marcatore

o ( Tc + Sestamibi) per

adenoma iperplasia delle paratiroidi

evidenziare l’ o l’ .

 adenoma paratiroideo ectopico retroesofageo, retrotracheale

RM e TC : utili solo in caso di cioè

e mediastinico , alcune volte evidenziabili con l’ esplorazione intraoperatoria .

 Cateterizzazione venosa selettiva con dosaggio del PTH nel sangue refluo dalle vene tiroidee .

 calcolosi renale calcificazioni del parenchima renale da nefrocalcinosi

Ecografia renale : o .

 osteite fibrosa cistica

Rx scheletro : .

 osteoporosi rischio di fratture patologiche

Densitometria ossea : e .

 accorciamento del tratto QT disturbi del ritmo e della conduzione

ECG : , .

iperparatiroidismo primario

nell’

Terapia

La di prima scelta è con .

chirurgica paratiroidectomia

asportano solo le paratiroidi patologiche lasciando in sede le paratiroidi

In caso di adenoma si ,

sane si asportano 3 ghiandole + metà della

, mentre in caso di iperplasia di tutte le paratiroidi

quarta ghiandola

.

dosaggio pre-operatorio, intra-operatorio e post-operatorio del PTH e calcemia

Si effettua il : se

dopo l’intervento chirurgico livelli della calcemia e PTH restano elevati

i , si parla di

adenoma non identificato misconosciuto non

iperparatiroidismo persistente forse dovuto ad un , o

completamente rimosso dopo la

, invece si parla di iperparatiroidismo recidivante se,

normalizzazione postoperatoria > della calcemia e PTH dopo 6 mesi

, si osserva un , spesso

comparsa di un secondo adenoma ripresa della malattia nel carcinoma

dovuta alla , o

iperfunzionamento di un frammento ghiandolare non asportato chirurgicamente . regredisce

Nel 50% dei casi si osserva una ipocalcemia transitoria post-operatoria che

spontaneamente nel giro di alcuni giorni .

Nei centri altamente specializzati in caso di adenoma ectopico (mediastinico) si ricorre

meno invasiva rispetto alla sternotomia mediana

all’ablazione angiografica, .

abbiamo l’iniezione

Tra le tecniche recenti di etanolo sottoguida ecografica nel tessuto

adenoma singolo e in sede non atipica

indicato in caso di , specialmente

paratiroideo adenomatoso

pz che non vogliono non possono sottoporsi all’intervento chirurgico normalizzando la

nei o ,

calcemia in 2-3 gg % di successo sono nettamente inferiori all’exeresi chirurgica

, anche se le .

Complicanze operatorie

Se l'intervento viene eseguito da un chirurgo esperto il rischio di sarà <

lesione del nervo laringeo ricorrente

all'1%, tra cui la che decorre molto vicino alla parete

rimozione involontaria o devitalizzazione di tutto il tessuto

posteriore della capsula tiroidea, e la

paratiroideo ipoparatiroidismo permanente

con conseguente .

Le nei pz con iperparatiroidismo primario sono:

Indicazioni al trattamento chirurgico

calcemia > 1 mg/dl rispetto alla norma

 .

storia pregressa di un episodio di ipercalcemia acuta pericoloso per la vita

 .

calciuria > 400 mg/24 h

 .

clearance della creatinina < al 70% dei valori normali

 .

osteoporosi T-score < 2,5 in qualsiasi sito osseo

 con .

calcolosi renale e nefrocalcinosi

 .

pz giovane di età < 50 anni

 .

impossibilità o indisponibilità del pz a sottoporsi ad un controllo medico a lungo termine

 .

gravi disturbi psico-neurologici

 . forme sintomatiche ipercalcemia acuta cronica

La è indicata nelle con o :

terapia medica ripristinare la funzione

 idratazione del pz con soluzione salina fisiologica isotonica per

renale escrezione urinaria di Ca e Na evitare

l’ , associata all’ + 2+

2+ +

e per

infusione di K e Mg

squilibri idroelettrolitici

.

 :

farmaci che inibiscono il riassorbimento osseo

– idrocortisone. inibiscono il riassorbimento osseo

– bifosfonati (pamidronato di sodio, acido zolendronico):

migliorando la densità ossea .

– calcitonina (4-8 IU/Kg s.c. ogni 12 h): utile in caso di ipercalcemia acuta, grave e nei pz con

CT inibisce il

insufficienza renale che non possono essere idratati in maniera adeguata; la

riassorbimento osseo > l’escrezione urinaria di Ca rapida < della calcemia effetto

, ma l’

2+

e con

è transitorio dopo alcuni giorni nuovo > della calcemia tende a diventare

e spesso si ha un che

refrattaria alla calcitonina . indicato nelle donne

– SERM (modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni), come il raloxifene

in post-menopausa . agente calciomimetico attiva il

 2+ come il Cinacalcet, cioè un che

agonisti del recettore del Ca 

recettore del Ca paratiroideo simulando il meccanismo di feedback del Ca che

2+ 2+

(CaR)

inibisce la secrezione di PTH .

 2+

< l’apporto l’esposizione protratta ai raggi UV solari

ed .

di Ca e Vit. D con la dieta evitare

stimolare la diuresi e l’escrezione urinaria di

 , come la , per

diuretici non tiazidici furosemide

Ca

2+

. ipocalcemia severa e persistente

monitorare la calcemia evitare l’evoluzione verso

Bisogna per l’ .

favorevole assenza di complicanze

dell’iperparatiroidismo

Prognosi

La primario è in .

Ipercalcemie Extraparatiroide Neoplastiche Sindromi Ipercalcemiche da

Le sono

sindromi endocrine paraneoplastiche

Secrezione Ectopica , facenti parte del gruppo delle , in cui

ormoni calciotropi altre

ipercalcemia sintesi e secrezione da parte dei tumori

l’ si deve alla di o

sostanze osteopenizzanti stimolano l’attività di riassorbimento osseo degli osteoclasti

che ,

indipendentemente dal controllo delle ghiandole paratiroidi e dalla secrezione del PTH .

ipercalcemia neoplastica

L’ 2 meccanismi patogenetici

si deve a :

 secrezione ectopica di ormoni calciotropi PTHrP

ipercalcemia neoplastica umorale da come il in

carcinoma polmonare a cellule squamose carcinoma renale a cellule chiare

caso di e , raramente

carcinoma mammario, ovarico, vescicale 1,25(OH) D linfomi

mentre l’

, viene prodotto dai .

2

 sostanze osteopenizzanti

sintesi

ipercalcemia da osteolisi localizzata dovuta alla di , cioè

citochine PG mieloma multiplo linfomi

e

(IL-1, IL-6, TNF-β) (PGE ) prodotti soprattutto dal e .

2

Clinico

Dal punto di vista nei pz affetti da neoplasie la comparsa di ipercalcemia rappresenta un

fattore prognostico sfavorevole perché è indice di neoplasia in fase avanzata.

sintomi da ipercalcemia sono sfumati e mascherati dalla neoplasia

In genere i , ma alcune volte

ipercalcemia si manifesta in modo brusco anoressia nausea vomito dolori addominali

l’ con , , ,

crampiformi poliuria disidratazione severa letargia sonnolenza stato confusionale

, con , , , fino al

coma nefroca