Appunti Medicina interna

MEDICINA

INTERNA

EMOCROMATOSI

L’OMEOSTASI DEL FERRO

In condizioni fisiologiche, una persona sana possiede all’interno dell’organismo circa 3-4

grammi di ferro che sono suddivisi in:

• 4 mg all’interno del plasma legato alla transferrina.

• 300-1.000 mg all’interno del fegato (epatociti e cellule di

Kupffer).

• 600 mg all’interno del reticolo endoplasmatico dei macrofagi.

• 1.500-2.500 mg all’interno degli eritrociti circolanti sotto forma di

emoglobina.

• 300 mg all’interno del muscolo sotto forma di mioglobina.

• 300 mg all’interno del midollo osseo per l’eritropoiesi.

Il ferro è introdotto all’interno dell’organismo attraverso l’alimentazione

(spinaci e bistecca) ed è assorbito a livello del duodeno in quantità di

1-2 mg/die in modo che possa essere riversato all’interno del circolo

sanguigno dove si coniuga con le proteine trasportatrici del ferro di cui

la principale è la transferrina (questa proteina viene detta satura

quando lega il ferro oppure insatura quando non lo lega). Il ferro

plasmatico è prelevato dai vari tessuti ed organi per svolgere le loro

funzioni, ad esempio sono prelevati circa 20 mg/die da parte del midollo

osseo per permettere la formazione del gruppo eme dell’emoglobina nel

processo di eritropoiesi.

N.B. La concentrazione plasmatica del ferro o sideremia rimane costante nel tempo in

quanto giornalmente sono riversati nel circolo ematico circa 20 mg di ferro provenienti

dalla degradazione dei globuli rossi vecchi (emolisi) permessa dai macrofagi a livello degli

organi emocateretici.

L’assorbimento del ferro avviene a livello del duodeno ed è regolato dalla quantità di ferro

presente nel plasma (cioè dalla quantità di transferrina satura) in quanto tale organo è

formato da un epitelio cilindrico semplice dotato di una scarsa quantità di muco in cui

sono presenti i recettori della transferrina satura che permettono un meccanismo di

regolazione a feedback negativo in caso di ipersideremia, la cui alterazione comporta un

accumulo di ferro a livello dei tessuti e la comparsa dell’emocromatosi.

[Il duodeno è un organo a forma di C che curva verso destra, in particolare il duodeno

discendente è fisso e retroperitoneale ed in esso si scaricano le secrezioni gastriche o bolo

a pH 1, le secrezioni pancreatiche contenenti il bicarbonato e gli zimogeni attraverso il

dotto di Wirsung e le secrezioni epatiche contenenti la bile e gli acidi biliari attraverso il

coledoco (coledoco e dotto pancreatico sfociano nella papilla di Vater e nello sfintere di

Oddi che sono posti sotto al piloro), mentre l’angolo di Treitz è peritoneale e continua con

il digiuno e l’ileo]

La mucosa intestinale è formata da numerose estroflessioni dette villi e da

numerose introflessioni dette cripte che permettono un notevole aumento

della superficie di assorbimento intestinale (3-4 m che possono arrivare fino

2

a 200 m contando l’estensione dei microvilli) ed è costituita da numerose

2

tipologie di cellule diverse fra cui gli enterociti che sono cellule cilindriche

polarizzate dotate di microvilli con funzione di assorbimento nella porzione

apicale, in particolare l’assorbimento del ferro è permesso da due proteine:

un enzima ad attività ferro-reduttasica detto citocromo B duodenale (DcytB)

che permette la riduzione del ferro ferrico (Fe ) a ferro ferroso (Fe ) in modo

3+ 2+

che esso possa legarsi al trasportatore metallico divalente 1 o DMT1 che

è una proteina transmembrana localizzata nella porzione apicale che ne

permette l’entrata all’interno della cellula secondo un meccanismo di

trasporto attivo. Quando il ferro è entrato all’interno della cellula può essere inglobato

all’interno della cellula stessa legato alla proteina ferritina oppure può essere immesso

all’interno del circolo ematico attraverso la proteina ferroportina che è localizzata nella

membrana basolaterale dell’enterocita insieme ad un enzima ad attività ferro-ossidasica

detto efestina che permette la ri-ossidazione del ferro ferroso a ferro ferrico quando esso

esce dalla cellula in modo che possa coniugarsi con le proteine trasportatrici del ferro a

livello ematico.

L’enterocita maturo presenta anche il recettore HPC1 (Heme Protein Carrier 1) sulla

porzione luminale della cellula che permette l’entrata del gruppo eme presente

nell’emoglobina e nella mioglobina in modo che essa possa essere degradata ad opera

dell’enzima eme-ossigenasi per liberare il Fe , il quale può essere immagazzinato nella

2+

cellula legato alla ferritina oppure essere escreto mediante il sistema ferroportina-efestina.

L’eliminazione del ferro dall’organismo in quantità di 1-2 mg/die è permessa

fisiologicamente tramite l’esfoliazione delle cellule che ricoprono il lume dell’intestino

tenue (esse contengono una quantità di ferro legato alla ferritina) e tramite le emorragie

fisiologiche come le mestruazioni nelle giovani donne quindi non è correlata alla quantità

di ferro presente nel plasma (la perdita patologica di ferro è dovuta alle emorragie non

fisiologiche come quelle da ferita o da infiammazione, nelle metrorragie da fibroma uterino,

nelle emorragie cerebrali e nella rettocolite ulcerosa).

N.B. Le donne sono più protette rispetto agli uomini nelle patologie da accumulo del ferro

a causa della fisiologica perdita di sangue, ma sono più soggette ad anemia.

[Gli enterociti si originano sul fondo delle cripte dell’intestino tenue e risalgono a partire

dal centro germinativo fino all’apice di un villo secondo un processo di maturazione che ne

permette l’esposizione dei microvilli e la funzione di assorbimento; quando gli enterociti

raggiungono l’apice del villo intestinale muoiono e sono persi tramite il processo di

esfoliazione all’interno del lume intestinale per essere eliminati attraverso le feci; nel fondo

della cripta sono presenti anche le cellule di Paneth che secernono antibiotici e cellule ad

attività endocrina diffuse lungo tutta la lunghezza dell’organo]

N.B. Il ferro è incompatibile con la vita cellulare ma è indispensabile per la vita

dell'organismo (un’infusione di ferro non eseguita correttamente determina la fuoriuscita

extra-venosa del ferro con conseguente necrosi del tessuto contaminato).

Secondo l’ipotesi della cripta, gli enterociti in via di formazione a livello delle cripte della

mucosa intestinale entrano in diretto contatto con il flusso ematico, in particolare la

regolazione della maturazione enterocitaria è permessa dalla presenza nella porzione baso-

laterale del recettore per la transferrina satura HFE-TfR1 (Human Hemochromatosis

Protein-Transferrin Receptor 1), il quale è in grado di percepire la quantità di ferro

circolante legato alla transferrina per regolare l’espressione delle proteine citocromo B

duodenale (DcytB1) e del trasportatore di ioni metallici divalenti (DMT1): in presenza di

elevate quantità di ferro legate alla transferrina, il recettore HFE-TfR1 è in grado di inviare

dei segnali al nucleo che permettono di indurre la maturazione di un enterocita con una

bassa espressione nella membrana apicale del citocromo B duodenale e del trasportatore

divalente di ioni metallici (in quanto si suppone che nell’immediato futuro non sia

necessaria un’elevata captazione del ferro dal lume intestinale); la maturazione

enterocitaria ha una durata di qualche giorno.

I macrofagi reticoloendoteliali hanno la funzione di riconoscere

i globuli rossi senescenti tramite una valutazione delle alterazioni

nella morfologia della cellula del sangue e di fagocitarli per

indurne la degradazione, in particolare la fagocitosi degli eritrociti

è permessa dalla presenza, nella zona di invaginazione della

membrana, del trasportatore DMT1. In seguito alla formazione

dell’autofagosoma si verifica una diminuzione del pH interno alla

vescicola grazie alla presenza di pompe protoniche che

inducono la liberazione di idrogenioni (H ) in modo da indurre la

+

lisi del globulo rosso, la degradazione dell’emoglobina e la

liberazione del gruppo eme, il quale diventa substrato dell’enzima eme-reduttasi

permettendo l’espulsione del ferro ferroso contenuto in essa, il quale può essere

immagazzinato nei depositi di ferritina intracellulari oppure essere riversato in circolo

attraverso il sistema ferroportina-efestina (è presente in una porzione di membrana

cellulare che non partecipa alla formazione del fagolisosoma).

[I globuli rossi senescenti presentano delle alterazioni della membrana e della forma che

ne permette il riconoscimento da parte dei macrofagi reticoloendoteliali]

Gli epatociti sono in grado di assorbire dal torrente ematico

qualsiasi fonte di ferro bivalente grazie alla presenza di

trasportatori specifici per il gruppo eme, l’emoglobina e la ferritina

in modo che, in seguito alla degradazione della molecola, il Fe 2+

possa essere immagazzinato all’interno della cellula legato alla

ferritina oppure essere espulso nel circolo ematico attraverso il

sistema ferroportina-efestina. Le cellule epatiche esprimono

anche tutte le tipologie di recettori per la transferrina satura come

il HFE-TfR1, il TfR2 e l’emo-juvelina (HJV), i quali fungono da

sensori del ferro circolante per la stimolazione dell’espressione del

gene HAMP che produce l’ormone proteico epcidina, il quale è in grado di legarsi alle

proteine ferroportina presenti negli enterociti, nei macrofagi reticoloendoteliali e nel fegato

stesso inducendone l’internalizzazione e la distruzione in modo da regolare l’immissione di

ferro all’interno del plasma (l’internalizzazione della ferroportina blocca irreversibilmente

il rilascio di ferro dalla cellula in modo che esso possa essere eliminato dall’organismo).

[L’epcidina è prodotta per via enzimatica come proormone, in particolare l’mRNA del gene

HAMP codifica per il precursore pre-proepcidina che è clivato in pro-epcidina in seguito al

taglio del peptide segnale ed infine in epcidina matura]

N.B. Il recettore TfR1 è un recettore di membrana per la transferrina satura associato

sempre alla proteina transmembrana HFE che ne permette il supporto e la stabilizzazione

in membrana, mentre il recettore TfR2 non necessita di alcun supporto di stabilizzazione.

[HFE-TfR1 è presente sia negli epatociti che negli enterociti con funzioni diverse, mentre il

TfR2 è espresso solo a livello epatocitario]

Quindi, in caso di ipersideremia si verifica una riduzione dell’espressione di citocromo B

duodenale e del trasportatore metallico divalente a livello enterocitario ed un aumento

dell’espressione di HFE-TfR1, di TfR2 e di emo-juvelina a livello epatocitario che

comportano rispettivamente una minore entrata di ferro per assorbimento intestinale ed

una maggiore espressione del gene HAMP con conseguente maggiore produzione di

epcidina, la quale si lega alle molecole di ferroportina presenti sugli epatociti, sui macrofagi

reticoloendoteliali e sugli enterociti inducendone l’internalizzazione in modo da bloccare la

liberazione di ferro all’interno del circolo ematico.

L’EMOCROMATOSI

L’emocromatosi è una un disordine del metabolismo del ferro caratterizzato da un

progressivo accumulo intraparenchimale dello ione e la possibilità di sviluppare danni

multiorgano (solitamente, i tessuti possono raggiungere quantità di ferro superiori di 5-10

volte il valore normale ed arrivare fino a 30-40 g totali); la malattia compare in

concomitanza all’accumulo di ferro per lunghi periodi a causa di una predisposizione

genetica dell’individuo e a fattori ambientali che comportano un sovraccarico metabolico

dello ione che permette la manifestazione dei sintomi clinici che se non vengono curati

possono determinare la comparsa di danni all’organo.

Le principali manifestazioni cliniche della patologia sono a carico di:

• Fegato in cui si sviluppa un’epatomegalia associata a fibrosi reversibile che può

sfociare in una cirrosi (che è caratterizzata dal sovvertimento fibrotico del tessuto

epatico e da un parziale rimodellamento di nuovi lobuli) oppure in un carcinoma

epatocellulare; la condizione di cirrosi epatica è assente nei pazienti con un livello

di ferritina inferiore a 1000 μg/L.

• Articolazioni in cui si evidenziano dolori osteoarticolari ed artropatie.

• Pancreas in cui si verifica il sovvertimento della struttura endocrina che provoca la

distruzione delle cellule delle isole pancreatiche (o di Langherans) con conseguente

comparsa del diabete mellito.

N.B. Il pancreas è un organo sovrastrutturato quindi l'insufficienza pancreatica esocrina

si verifica solo in caso di un danno esteso al 90% dell’organo, mentre i danni alle β-cellule

sono frequenti in quanto sono localizzate principalmente nella coda dell’organo.

• Cute in cui si manifesta come iperpigmentazione con un colorito variabile fra il rosso

ed il marrone.

• Cuore in cui si sviluppa una cardiomiopatia da accumulo di ferro che può aggravarsi

in uno scompenso cardiaco nel caso in cui siano colpiti principalmente i

cardiomiociti di lavoro oppure in un’aritmia nel caso in cui siano colpite

principalmente le cellule pacemaker.

• Adenoipofisi provocando un ipogonadismo ipogonadotropo con conseguente

sviluppo di una condizione di infertilità e di impotenza.

• Manifestazioni sistemiche come l’astenia (è una stanchezza che non permette il

movimento del corpo).

È possibile distingue tra una forma ereditaria di emocromatosi dovuta alla mutazione di

uno o più geni coinvolti nel metabolismo del ferro oppure una forma secondaria ad una

patologia organica, sistemica, metabolica o iatrogena che determina un sovraccarico di

ferro.

Le emocromatosi secondarie possono essere dovute a:

Insufficiente emopoiesi che comporta una riduzione del ferro ed un suo

➢ conseguente accumulo; questa condizione si verifica in caso di talassemia, di

anemia falciforme o di anemia sideroblastica.

Aumentata emopoiesi nell’anemia emolitica cronica o nella policitemia.

➢ Sindrome metabolica caratterizzata da obesità, insulino-resistenza, diabete,

➢ ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia ed ipertensione.

Epatopatie croniche come l’epatite alcolica (dovuta al consumo cronico di alcool)

➢ e la steatoepatite non alcolica o NASH che possono sfociare in una cirrosi epatica.

Ripetute trasfusione di sangue o somministrazione esogena di ferro nella cura

➢ dell’anemia.

[Sono presenti altre forme di emocromatosi dovute alla sindrome da iperferritinemia, al

deficit di eme-ossigenasi, all’accumulo neonatale di ferro ed alla carenza congenita di

ceruplasmina o di transferrina]

Le emocromatosi ereditarie possono essere suddivise in:

Emocromatosi con HFE mutato in cui la maggioranza dei pazienti possiede la

➢ mutazione C282Y in omozigosi (95%).

Emocromatosi con HFE non mutato dovute alla presenza di altre proteine

➢ aberranti coinvolte nel metabolismo del ferro come l’emo-juvelina, l’epcidina, il TfR2

e la ferroportina.

N.B. La cura generalmente utilizzata per queste patologie è il salasso o emodiluizione che

consiste nel prelievo di cospicue quantità di sangue per permettere una riduzione della

quantità di ferro circolante (sia ad opera della sottrazione effettiva sia a causa della

stimolazione del midollo osseo all’eritropoiesi) oppure l’attuazione di terapie chelanti;

questa terapia presenta una buona risposta in tutte le tipologie di emocromatosi ad

eccezione del tipo IV.

L’emocromatosi ereditaria ha una prevalenza molto variabile a seconda dello Stato preso

in esame, ad esempio presenta una prevalenza di 1/83 in Irlanda e di 1/200-350 nel Nord

Europa in quanto nell’evoluzione si è selezionata come vantaggio per la resistenza che

conferisce in caso di ferita, mentre in Italia ha una prevalenza di 1/1.500-2.000 ed è molto

più rara nelle etnie non caucasiche.

L’emocromatosi ereditaria di tipo I è una patologia autosomica recessiva dovuta alla

mutazione del gene codificante per il recettore della transferrina satura HFE-TfR1, il quale

non è più responsivo alla quantità di ferro circolante e determina la massima espressione

negli enterociti del citocromo B duodenale e del trasportatore di ioni metallici divalenti.

Il gene HFE è localizzato sul braccio corto del cromosoma 6 (6p21) in un locus adiacente

al gene codificante per il complesso maggiore di istocompatibilità di tipo I o MCH-I (Major

Histocompatibility Complex I coinvolto nell’esposizione degli antigeni); la proteina HFE lega

il TfR1 e presenta un duplice ruolo a seconda dell’organo in esame, in particolare a livello

epatico l’attivazione del recettore determina un aumento dell’espressione del gene HAMP e

quindi ad un aumento della produzione di epcidina che determina l’internalizzazione della

ferroportina negli enterociti, nei macrofagi reticoloendoteliali e negli epatociti in modo da

evitare un ulteriore aumento della sideremia, mentre a livello enterocitario l’attivazione del

recettore determina la riduzione dell’espressione della citocromo B duodenale e del

trasportatore di metalli divalenti in modo da ridurre l’assorbimento di ferro.

HFE è una proteina transmembrana formata da tre domini nella

porzione extracellulare, in particolare i domini α e α permettono il

1 2

legame con il recettore TfR1 ed il dominio α si associa alla proteina

3

β -microglobulina grazie alla presenza di un ponte disolfuro per

2

permettere la stabilizzazione all’interno della membrana cellulare ed

il trasporto intracitoplasmatico della proteina stessa e del recettore

(la β -microglobulina interviene anche nella stabilizzazione in

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