Appunti Medicina interna

L'OMEOSTASI DEL FERRO

In condizioni fisiologiche, una persona sana possiede all'interno dell'organismo circa 3-4 grammi di ferro che sono suddivisi in:

• 4 mg all'interno del plasma legato alla transferrina.
• 300-1.000 mg all'interno del fegato (epatociti e cellule di Kupffer).
• 600 mg all'interno del reticolo endoplasmatico dei macrofagi.
• 1.500-2.500 mg all'interno degli eritrociti circolanti sotto forma di emoglobina.
• 300 mg all'interno del muscolo sotto forma di mioglobina.
• 300 mg all'interno del midollo osseo per l'eritropoiesi.

Il ferro è introdotto all'interno dell'organismo attraverso l'alimentazione (spinaci e bistecca) ed è assorbito a livello del duodeno in quantità di 1-2 mg/die in modo che possa essere riversato all'interno del circolo sanguigno dove si coniuga con le proteine trasportatrici del ferro di cui la principale è la transferrina.

(questa proteina viene detta satura quando lega il ferro oppure insatura quando non lo lega). Il ferro plasmatico è prelevato dai vari tessuti ed organi per svolgere le loro funzioni, ad esempio sono prelevati circa 20 mg/die da parte del midollo osseo per permettere la formazione del gruppo eme dell'emoglobina nel processo di eritropoiesi.

N.B. La concentrazione plasmatica del ferro o sideremia rimane costante nel tempo in quanto giornalmente sono riversati nel circolo ematico circa 20 mg di ferro proveniente dalla degradazione dei globuli rossi vecchi (emolisi) permessa dai macrofagi a livello degli organi emocateretici.

L'assorbimento del ferro avviene a livello del duodeno ed è regolato dalla quantità di ferro presente nel plasma (cioè dalla quantità di transferrina satura) in quanto tale organo è formato da un epitelio cilindrico semplice dotato di una scarsa quantità di muco in cui sono presenti i recettori della transferrina.

La mucosa intestinale è formata da numerose estroflessioni dette villi e da numerose introflessioni dette cripte che permettono un notevole aumento della superficie di assorbimento intestinale.

Il duodeno è un organo a forma di C che curva verso destra, in particolare il duodenodiscendente è fisso e retroperitoneale ed in esso si scaricano le secrezioni gastriche o bolo a pH 1, le secrezioni pancreatiche contenenti il bicarbonato e gli zimogeni attraverso il dotto di Wirsung e le secrezioni epatiche contenenti la bile e gli acidi biliari attraverso il coledoco (coledoco e dotto pancreatico sfociano nella papilla di Vater e nello sfintere di Oddi che sono posti sotto al piloro), mentre l'angolo di Treitz è peritoneale e continua con il digiuno e l'ileo.

Le satura che permettono un meccanismo di regolazione a feedback negativo in caso di ipersideremia, la cui alterazione comporta un accumulo di ferro a livello dei tessuti e la comparsa dell'emocromatosi.

(3-4 m che possono arrivare fino a 200 m contando l'estensione dei microvilli) ed è costituita da numerose tipologie di cellule diverse fra cui gli enterociti che sono cellule cilindriche polarizzate dotate di microvilli con funzione di assorbimento nella porzione apicale, in particolare l'assorbimento del ferro è permesso da due proteine: un enzima ad attività ferro-reduttasica detto citocromo B duodenale (DcytB) che permette la riduzione del ferro ferrico (Fe3+) a ferro ferroso (Fe2+) in modo che esso possa legarsi al trasportatore metallico divalente 1 o DMT1 che è una proteina transmembrana localizzata nella porzione apicale che ne permette l'entrata all'interno della cellula secondo un meccanismo di trasporto attivo. Quando il ferro è entrato all'interno della cellula può essere inglobato all'interno della cellula stessa legato alla proteina ferritina oppure può essere immesso all'interno del

Il circolo ematico avviene attraverso la proteina ferroportina che è localizzata nella membrana basolaterale dell'enterocita insieme ad un enzima ad attività ferro-ossidasi chiamato efestina. Questo enzima permette la ri-ossidazione del ferro ferroso a ferro ferrico quando esce dalla cellula, in modo che possa coniugarsi con le proteine trasportatrici del ferro a livello ematico.

L'enterocita maturo presenta anche il recettore HPC1 (Heme Protein Carrier 1) sulla porzione luminale della cellula. Questo recettore permette l'entrata del gruppo eme presente nell'emoglobina e nella mioglobina, in modo che possa essere degradata grazie all'enzima eme-ossigenasi. Questo processo libera il Fe, che può essere immagazzinato nella cellula legato alla ferritina oppure essere escreto mediante il sistema ferroportina-efestina.

L'eliminazione del ferro dall'organismo in quantità di 1-2 mg/die è permessa fisiologicamente tramite l'esfoliazione delle cellule.

Che ricoprono il lume dell'intestino tenue (esse contengono una quantità di ferro legato alla ferritina) e tramite le emorragie fisiologiche come le mestruazioni nelle giovani donne quindi non è correlata alla quantità di ferro presente nel plasma (la perdita patologica di ferro è dovuta alle emorragie non fisiologiche come quelle da ferita o da infiammazione, nelle metrorragie da fibroma uterino, nelle emorragie cerebrali e nella rettocolite ulcerosa).

N.B. Le donne sono più protette rispetto agli uomini nelle patologie da accumulo del ferro a causa della fisiologica perdita di sangue, ma sono più soggette ad anemia.

Gli enterociti si originano sul fondo delle cripte dell'intestino tenue e risalgono a partire dal centro germinativo fino all'apice di un villo secondo un processo di maturazione che ne permette l'esposizione dei microvilli e la funzione di assorbimento; quando gli enterociti raggiungono l'apice del villo

La degradazione degli eritrociti è permessa dalla presenza, nella zona di invaginazione della membrana, del trasportatore DMT1. In seguito alla formazione dell'autofagosoma si verifica una diminuzione del pH interno alla vescicola grazie alla presenza di pompe protoniche che inducono la liberazione di ioni idrogeno (H+) in modo da indurre la lisi del globulo rosso, la degradazione dell'emoglobina e la liberazione del gruppo eme, il quale diventa substrato dell'enzima eme-reduttasi permettendo l'espulsione del ferro ferroso contenuto in essa, il quale può essere immagazzinato nei depositi di ferritina intracellulari oppure essere riversato in circolo attraverso il sistema ferroportina-efestina (è presente in una porzione di membrana cellulare che non partecipa alla formazione del fagolisosoma).

[I globuli rossi senescenti presentano delle alterazioni della membrana e della forma che ne permette il riconoscimento da parte dei macrofagi reticoloendoteliali]

Gli epatociti

Sono in grado di assorbire dal torrente ematico qualsiasi fonte di ferro bivalente grazie alla presenza di trasportatori specifici per il gruppo eme, l'emoglobina e la ferritina in modo che, in seguito alla degradazione della molecola, il Fe²⁺ possa essere immagazzinato all'interno della cellula legato alla ferritina oppure essere espulso nel circolo ematico attraverso il sistema ferroportina-efestina. Le cellule epatiche esprimono anche tutte le tipologie di recettori per la transferrina satura come il HFE-TfR1, il TfR2 e l'emo-juvelina (HJV), i quali fungono da sensori del ferro circolante per la stimolazione dell'espressione del gene HAMP che produce l'ormone proteico epcidina, il quale è in grado di legarsi alle proteine ferroportina presenti negli enterociti, nei macrofagi reticoloendoteliali e nel fegato stesso inducendone l'internalizzazione e la distruzione in modo da regolare l'immissione di ferro all'interno del plasma.

(l'internalizzazione della ferroportina blocca irreversibilmente il rilascio di ferro dalla cellula in modo che esso possa essere eliminato dall'organismo).

[L'epcidina è prodotta per via enzimatica come proormone, in particolare l'mRNA del gene HAMP codifica per il precursore pre-proepcidina che è clivato in pro-epcidina in seguito al taglio del peptide segnale ed infine in epcidina matura]

N.B. Il recettore TfR1 è un recettore di membrana per la transferrina satura associato sempre alla proteina transmembrana HFE che ne permette il supporto e la stabilizzazione in membrana, mentre il recettore TfR2 non necessita di alcun supporto di stabilizzazione.

[HFE-TfR1 è presente sia negli epatociti che negli enterociti con funzioni diverse, mentre il TfR2 è espresso solo a livello epatocitario]

Quindi, in caso di ipersideremia si verifica una riduzione dell'espressione di citocromo B duodenale e del trasportatore metallico divalente.

livello enterocitario ed un aumento dell’espre