Malattie infettive – Manuale completo

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La pleura risulta ispessita con depositi di calcio, e nel cavo pleurico si repertano spesso blocchi di fibrina

oppure calcio.

Un forma oggi poco frequente ma molto grave è la pleurite purulenta, con formazione di essudato

empiemico diffuso, che deriva essenzialmente dalla rottura di sacche granulomatose sotto la pleura stessa, o

più frequentemente da una fistola bronco-pleurica.

la diagnosi si basa sull’esame colturale del liquido pleurico ma può essere difficoltosa a causa dello scarso

numero di microrganismi presenti nel campione.

Altre caratteristiche del versamento tubercolare sono il carattere essudativo (proteine > 50 g/l) il PH acido

la linfocitosi e la concentrazione di glucosio < 30 mg/dl.

È importante anche la ricerca dell’adenosindeaminasi (ADA) un enzima che si occupa della trasformazione

dell’inositolo.

La diagnosi definitiva di pleurite tubercolare può in alcuni casi derivare dalla dimostrazione dei tipici

granulomi su campioni di biopsia pleurica.

FORME DI TUBERCOLOSI MILIARE

Meningite tubercolare

Tubercolosi cutanea

Tubercolosi renale

È dovuta all’impianto del bacillo di Koch livello del parenchima renale per via ematogena.

L’infezione inizia a livello della corticale (visto che ha una elevata tensione di O2) dove si formano tubercoli

microscopici che nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente.

In alcuni casi i tubercoli si ingrossano e si fondono con quelli contigui formando delle cavità che

distruggono il parenchima e si aprono a livello dei calici e della pelvi disseminando così i bacilli lungo la via

escretrice per via discendente.

A livello renale la fibrosi accentua il danno parenchimale e può determinare una stenosi serrata dei calici e

del giunto pielo-ureterale.

A livello ureterale si formano stenosi cicatriziali.

A livello vescicale la fibrosi determina una riduzione della compliance.

Dalla vescica i bacilli inoltre possono raggiungere anche prostata dotti deferenti e vescichette seminali

determinando alterazioni che possono portare fino all’infertilità.

Le forme renali chiuse evolvono in genere in maniera subclinica ma talvolta è presente dolore sordo a livello

delle logge renali.

Nelle forme aperte alla pelvi il dolore può essere intenso talvolta con i caratteri di colica renale dovuta al

passaggio di coaguli o materiale caseoso a livello dell’uretere.

Con il progredire dell’infezione lungo le vie urinarie diventano prevalenti i sintomi derivanti dal

coinvolgimento della vescica: disuria, urgenza minzionale, pollachiuria, nicturia e dolore soprapubico.

L’escrezione urinaria del bacillo di Koch è in genere intermittente per cui devono essere analizzati campioni

ripetuti di urina.

L’esame dell’urina rivela anche la presenza di piuria ed un PH acido (quando normalmente la piuria dovuta

ad altri tipi di infezione si associa a PH alcalino).

L’Rx diretta addome mette in evidenza calcificazioni multiple del parenchima renale.

L’ecografia e la TC mettono in evidenza i processi ulcero-caseosi.

L’urografia discendente può evidenziare caverne parenchimatose in comunicazione con calici deformati e

distorti e stenosi uretrali alternate a tratti più o meno dilatati.

Le complicazioni a livello renale e delle vie urinarie vanno trattate chirurgicamente.

Tubercolosi ossea

Si manifesta come osteomielite o artrite delle grandi articolazioni.

La massima incidenza è a 3 anni, ma si possono avere anche manifestazioni tardive.

La localizzazione alle vertebre da luogo alla spondilite tubercolare.

Peritonite tubercolare

La localizzazione a livello del peritoneo può fare seguito alla diffusione ematogena o per contiguità.

La peritonite tubercolare si verifica con maggiore frequenza negli alcolisti con cirrosi dove può essere

confusa con la semplice ascite.

Possiamo distinguere una forma ascitica e una anascitica, fibrocaseosa o fibrosclerosante.

La sintomatologia è caratterizzata da un dolore addominale ad esordio graduale, diffuso, profondo, continuo

o subcontinuo, con nausea e vomito saltuari.

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In caso di una forma fibroaderenziale si possono verificare episodi occlusivi o subocclusivi.

Sono presenti i sintomi generali: astenia, anorresia, anemizzazione, calo ponderale, febbricola.

L’obbiettività addominale è in genere negativa se non per la presenza di ascite.

La diagnosi deriva dall’esame colturale e chimico-fisico del liquido ascitico che non sempre consente di

evidenziare la presenza di bacilli tubercolari ma comunque assume delle caratteristiche peculiari: aumentata

concentrazione proteica, peso specifico > 1016, eccesso di linfociti, concentrazione di glucosio < 30 mg/dl.

A volte è necessaria la biopsia peritoneale per via laparotomia o laparoscopica.

La terapia è quella medica della TBC, le complicanze occlusive richiedono l’intervento chirurgico.

Tubercolosi intestinale

Può rappresentare la manifestazione primaria di infezione da M. bovis o essere la conseguenza della

deglutizione di micobatteri in corso di TBC cronica.

Sono presenti dolori addominali indeterminati.

Pericardite caseosa

È presente in corso di tubercolosi miliare.

Sono presenti i tipici noduli miliari e nel liquido pericardico c’è anche la componente caseosa.

Si ha precipitazione di calcio in corrispondenza dei 2 foglietti pericardici con evoluzione in pericardite

cronica fibrocalcifica costrittiva.

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E N

T E

R O C O L I T I

Sono malattie infiammatorie o ulceroinfiammatorie dell’intestino associate a sindrome diarroica.

Possono essere fatte diverse classificazioni:

criterio topografico

diffuse

segmentarie (appendicite, enterite regionale)

criterio patogenetico

specifiche

aspecifiche

criterio morfologico

catarrale

pseudomembranosa

suppurativa

granulomatosa

criterio eziologico

da causa nota

infettiva

non infettiva (ischemia, radiazioni, uremia, metalli pesanti, citotossici, antibiotici)

da causa sconosciuta (in assenza di morbo di Crohn o colite ulcerosa)

E

NTEROCOLITI DI NATURA INFETTIVA

Sono dovute alla colonizzazione intestinale di batteri, virus o protozoi che possono localizzarsi

prevalentemente nell’intestino tenue o nell’intestino crasso o in entrambi.

Si possono distinguere in:

invasive quando l’infiammazione si estende a tutta la parete, sono provocate da batteri

enteroinvasivi che sono in grado di penetrare attraverso la mucosa ed alterarla producendo o meno una

tossina (Clostridium Difficilis, Escherichia Coli invasivo o enteroemorragico, Shigella, Salmonella,

Yersinia, Stafilococcus Aureus), la diarrea è di tipo muco-sanguinolento, si ha infiammazione della

mucosa intestinale e presenza di leucociti nelle feci, può essere presente febbre ed altri sintomi

generali come cefalea e mialgie

non invasive quando l’infiammazione non coinvolge l’intera parete intestinale sono provocate da

batteri non invasivi o enterotossigeni che agiscono mediante la produzione di una tossina senza

invadere la parete intestinale (Vibrio Cholerare, Escherichia Coli enterotossica), la diarrea è di tipo

acquoso (diarrea secretoria), non si ha infiammazione ne invasione della mucosa e non c’è

presenza di leucociti nelle feci, non è presente febbre ne sintomi di interessamento generale

le tossine prodotte dai batteri non invasivi agiscono con un meccanismo di diarrea secretiva agendo sui

meccanismi che nell’enterocita sono predisposti alla secrezione di ioni quali K+ e Cl-.

Le tossine prodotte dai batteri invasivi invece sono citossiche cioè provocano un danno tissutale diretto

mediante la necrosi delle cellule epiteliali.

La diarrea acuta infettiva può anche manifestarsi come intossicazione alimentare (non propriamente

infezione) tramite cibo contaminato da tossine batteriche (ex. Clostridium Botulinum, Staffilococcus

Aureus).

Quadri misti sono le cosiddette tossinfezioni in cui al danno della tossina si somma quello prodotto dai

microrganismi non invasivi presenti negli alimenti contaminati che si moltiplicano a livello intestinale

(Clostridium Perfrigenes, Bacillus Cereus, Vibrio Parahaemoliticus).

La maggior parte delle infezioni batteriche presentano un quadro istologico aspecifico: danno all’epitelio

superficiale, diminuita maturazione delle cellule epiteliali, aumento del numero delle mitosi, iperemia ed

edema della lamina propria, infiltrazione neutrofila di grado variabile della lamina propria e dell’epitelio.

Intossicazione stafilococcica

Insorge dopo ingestione di alimenti contaminati con l’enterotossina termostabile che viene prodotta da

numerosi ceppi di S.Aureus.

I cibi vengono contaminati tramite il contatto con le mani di persone infette o portatrici senza che i cibi

vengono poi cotti o refrigerati (in genere panna creme e mascarpone).

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Quando infatti i cibi rimangono per parecchio tempo a temperatura ambiente gli Stafilococchi

tossinoproduttori possono moltiplicarsi ed elaborare la tossina.

Il periodo di incubazione è breve di 1-6 ore. L’esordio è brusco con vomito, diarrea e crampi addominali,

sudorazione, scialorrea, cefalea e ipotensione arteriosa. Il vomito è una manifestazione clinica peculiare

probabilmente legata all’azione diretta dell’enterotossina a livello del SNC.

Non è presente febbre.

La diarrea non è di tipo infiammatorio: nelle feci non si ritrovano né leucociti, né eritrociti né tantomeno

stafilococchi.

Si ha una rapida remissione spontanea del quadro in 2-4 giorni, ma nel paziente anziano può essere

importante la reidratazione.

La diagnosi è per lo più clinica ed è facilitata in caso di interessamento simultaneo di più individui che hanno

consumato lo stesso cibo contaminato; il singolo caso invece è etichettato come gastroenterite acuta.

La diagnosi differenziale con le tossinfezioni alimentari si fa in base al periodo di incubazione che nella

forma stafilococcica è più breve.

B

OTULISMO

È una intossicazione alimentare causata da una neurotossica prodotta dal Clostridium botulinum è un bacillo

gram +, sporigeno, mobile, anaerobio obbligato, è un saprofita del suolo e commensale dell’intestino di

alcuni animali.

Ne sono presenti almeno 7 tipi dalla A alla G ciascuno dei quali produce una tossina.

La tossina botulinica è termolabile e viene prodotta in condizioni di anaerobiosi stretta, PH alcalino e

temperatura di 30° (ma anche a temperatura di frigo, 4°C).

L’intossicazione alimentare si verifica per ingestione di cibo contaminato dalla tossina in particolare: carne

in scatola, prosciutto, insaccati, vegetali sott’olio, pesce in scatola.

Sono implicate soprattutto le conserve alimentari di produzione casalinga difficilmente cibi di produzione

industriale.

I caratteri organolettici dei cibi inquinati in genere non si alternano in modo evidente ma è molto

caratteristico il rigonfiamento delle scatole metalliche dovuto alla formazione di gas.

Una forma particolare di botulismo è quello da ferita in cui si verifica la contaminazione di una ferita da

parte delle spore con successiva germinazione e produzione di tossina da parte della forma vegetativa. Il

periodo d’incubazione in questo caso è sensibilmente più lungo.

Nel botulismo infantile (la forma più frequente) la tossina viene prodotta e assorbita nell’intestino a seguito

della germinazione delle spore. La colonizzazione avviene per ingestione di alimenti contaminati come il

miele ed è facilitata dall’incompleto sviluppo della flora locale. Anche alcuni casi di botulismo in cui non

sembra essere implicato alcun cibo seguono il modello infantile (botulismo adulto di tipo neonatale).

La produzione della tossina avviene lentamente (2-14 giorni) e l’azione della tossina è estremamente potente

tanto che ne basta una piccola quantità per provocare la malattia (dose letale: 0.0084 mg/os).

La tossina botulinica viene assorbita a livello di stomaco ed intestino e diffonde per via ematica andando ad

agire a livello delle sinapsi colinergiche dove inibisce a livello presinaptico la liberazione di acetilcolina.

Ciò determina paralisi flaccida non solo della muscolatura scheletrica ma anche della muscolatura liscia e

delle ghiandole.

Clinica

La malattia può andare da una forma molto lieve che non richiede l’intervento medico fino a una forma

grave che può portare a morte in 24 h.

Dopo un periodo di incubazione di 12-36 ore si ha inizio della sintomatologia con nausea, vomito e dolori

addominali. Non è presente febbre ne diarrea ed il sensorio è integro.

Compare quindi la paralisi muscolare flaccida che è di tipo simmetrico discendente con progressione

cranio-caudale dai nervi cranici fino alle estremità.

Inizialmente si ha visione offuscata e diplopia seguite da paralisi della muscolatura intrinseca ed estrinseca

dell’occhio (paralisi oculari del III-IV e VI paio di nervi cranici) con strabismo, ptosi palpebrale, midriasi,

anisocoria e paralisi dell’accomodazione.

Quindi compare paralisi del IX-X e XII nervo cronico con disturbi della deglutizione, disfagia, disfonia e

paralisi della lingua.

Si hanno inoltre paralisi neurovegetative con xerostomia, xeroftalmia, secchezza della gola (per blocco

delle ghiandole mucipare delle prime vie respiratorie), stipsi, ileo paralitico, ritenzione urinaria.

Il liquor è normale.

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La letalità è del 30-70% e la morte può intervenire per paralisi respiratoria o bulbare.

Diagnosi

È essenzialmente clinica, la diagnosi di conferma può essere fatta tramite l’isolamento della tossina

botulinica dal cibo contaminato. La dimostrazione della tossina nel siero del paziente mediante la prova

biologica nel topino è determinante ma presenta falsi negativi in caso di botulismo da ferita o infantile.

Anche l’evidenziazione della tossina nel vomito, nel succo gastrico e nelle feci è fortemente indicativa,

perché la condizione di portatore intestinale è rarissima. Non basta invece a fini diagnostici il solo

isolamento del germe dai cibi senza contemporanea dimostrazione della tossina.

Terapia

La terapia si basa sull’impiego dell’antitossina con siero polivalente di cavallo,la cui efficacia dipende

dalla precocità dell’assunzione.

È necessario procedere alla prova di sensibilità cutanea verso il siero di cavallo, in caso di negatività si

somministrano ev 50-100 ml di siero trivalente ABE da sostituire con le antitossine specifiche se si giunge a

tipizzazione.

La antitossina neutralizza la sola tossina circolante e quindi deve essere ripetuta. Quando il consumo degli

alimenti inquinati è recente viene fatta la lavanda gastrica altrimenti va fatto un clisma e purganti (solo se

non si è ancora instaurato un ileo paralitico).

L’uso della guanetidina che dovrebbe aumentare la liberazione di Ach non ha dato risultati soddisfacenti.

I pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio tramite spirometria e ossimetria per il rischio di

sviluppare insufficienza respiratoria: quando i valori si alterano del 30% in poche ore è imperativo il ricorso

all’intubazione endotracheale e alla ventilazione meccanica.

Altre tossinfezioni alimentari

TOSSINFEZIONE DA BACILLUS CEREUS

Fa seguito all’ingestione di cibi contaminati dall’enterotossina del Bacillus Cereus che è un bacillo gram +,

aerobio, sporigeno.

I cibi sono: farina di cereali, riso ed altri cibi secchi.

Il quadro è simile alla forma Stafilococcica con incubazione di 8-10 ore.

TOSSINFEZIONE DA VIBRIO PARAHAEMOLICUS

È causata dall’ingestione di cibi contaminati dall’enterotossina del Vibrio Parahaemoliticum che è un bacillo

gram -.

I cibi sono: pesce crudo, frutti di mare, crostacei consumati crudi o inadeguatamente cotti.

Il quadro clinico è simile a quello dell’enterite da Salmonella.

TOSSINFEZIONE DA CLOSTRIDIUM PERFRIGENES

È causata dall’ingstione di cibi contaminati dall’enterotossina del Clostridium Perfrigenes che è un bacillo

gram +, sporigeno.

I cibi interessati sono: carni (di grossa pezzatura) cotte in modo inadeguato o riscaldate, in quanto con la

cottura le forme vegetative vengono uccise mentre le spore sopravvivono ma se le carni vengono lasciate

raffreddare e consumate successivamente si ha germinazione delle spore che formano la tossina.

Il periodo di incubazione è di 8-20 ore.

Compare quindi diarrea con doloriaddominali di breve durata.

Non è presente febbre e le feci non sono infiammatorie.

La diagnosi si basa sull’isolamento di grandi quantità di Clostridium negli alimenti infetti e nelle feci.

Colite Pseudomembranosa

È una lesione necrotico flogistica del colon caratterizzata dalla formazione di pseudomembrane.

Eziopatogenesi

È detta anche colite iatrogena poiché nella maggior parte dei casi è dovuta alla somministrazione di

antibiotici ad ampio spettro che modificano la normale flora batterica intestinale favorendo la

colonizzazione dell’intestino de parte del Clostridium Difficilis un normale saprofita del colon che

determina danno della mucosa tramite la produzione di enterotossine.

Anche altri agenti infettivi possono essere implicati come Shigella, Stafilococco e Candida (anche in

esofago).

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La malattia può manifestarsi anche in assenza di terapia antibiotica in alcune situazioni particolari: in corso

di ischemia con infezione secondaria (ex. dopo interventi chirurgici, ustioni e shock) o anche in corso di

malattie croniche debilitanti.

Sono implicati diversi antibiotici, assunti per via IM fino da due settimane prima, o per via orale di recente,

di cui il principale è la clindamicina ma anche Vancomicina, Cefalosporine, Aminoglicosidi, Penicillina

possono modificare la flora batterica intestinale aerobica, uccidendola a spese di quella anaerobica.

Anatomia patologica

La malattia colpisce il colon principalmente a livello della flessura epatica e del retto-sigma.

Raramente viene colpito il piccolo intestino.

La caratteristica della malattia è la formazione delle pseudomembrane che sono caratterizzate da un

coagulo di detriti fibrino-purulento-necrotici e da muco che aderiscono alla mucosa colica lesa (non sono

delle vere e proprie pseudomembrane in quanto non sono costituite da uno strato epiteliale).

Nella colite da Clostridium Difficilis sono presenti delle alterazioni microscopiche peculiari:

nella lamina propria è presente un infiltrato di PMN che invade le cripte determinando la distruzione della

ghiandola.

Le cripte diventano ripiene di essudato purulento che fa eruzione sulla superficie epiteliale danneggiata e vi

aderisce determinando la formazione delle pseudomembrane.

Clinica

Clinicamente la malattia si manifesta con diarrea modesta o abbondante che può anche essere di tipo

mucosanguinolenta che in genere compare dopo alcuni giorni dall’inizio del trattamento antibiotico ma che

può comparire anche dopo 1-2 settimane dalla sospensione.

Diagnosi

Le membrane si osservano bene alla colonscopia e ciò unito alla coprocultura è sufficiente a fare una

diagnosi, fortemente indicata anche dalla sola anamnesi.

Terapia

La terapia specifica non è sempre necessaria, in quanto basta spesso sospendere la terapia antibiotica per

ottenere la guarigione.

L’antibiotico d’elezione contro il Clostridium Difficilis è la vancomicina.

I

NFEZIONI DA SALMONELLE

È una malattia infettiva acuta di tipo endemico-epidemico causata dal bacillo di Elberth o Salmonella

Tiphy.

La trasmissione della malattia avviene per via orofecale attraverso cibi infetti soprattutto carne, uova, latte e

derivati e cibi poco cotti o preparati su superfici contaminate o da manipolatori infetti.

La malattia è diffusa soprattutto nei mesi caldi.

L’infezione da Salmonella può determinare 2 condizioni (oltre a quella di portatore sano): enterite

(tossinfezione alimentare) o febbre enterica.

Tossinfezione alimentare

Dopo 4-6 ore dal consumo di cibo infetto si verificano i sintomi che durano da 2 giorni ad 1 settimana:

nausea, vomito, diarrea senza sangue, febbre, crampi addominali, mialgia, cefalea.

La Salmonella essendo resistente al PH gastrico si localizza a livello dell’intestino tenue, penetra negli

enterociti per endocitosi e sopravvive e si moltiplica all’interno della cellula.

Il microrganismo determina incremento della secrezione di liquidi tramite aumento di cAMP e rilascio di

prostaglandine.

Febbre enterica

Che comprende:

™ febbre tifoide provocata da Salmonella Tiphy

™ febbre paratifoide provocata da Salmonella Paratiphy (forma più mite)

eziopatogenesi

Sono state fatte diverse ipotesi sulla modalità di diffusione della Salmonella all’interno dell’organismo.

Ipotesi di Koch: tramite gli alimenti infetti la Salmonella invade direttamente l’intestino.

Ipotesi di Santarelli: tramite gli alimenti infetti la Salmonella raggiunge l’intestino dove viene bloccata

nell’anello di Waldayer e pre via ematica ricolonizza l’intestino.

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Ipotesi di Shottmuller: tramite gli alimenti infetti le Salmonella raggiungono la mucosa e sottomucosa

dell’intestino tenue, si localizzano nelle placche del Pejer e nei follicoli solitari e penetrano nei linfonodi

mesenterici e tramite il dotto toracico raggiungono il circolo ematico dove provocano una fugace batteriemia

(batteriemia primaria).

Si localizzano quindi nelle cellule reticolo-endoteliali di linfonodi, fegato, milza e midollo osseo al cui

interno si moltiplicano attivamente.

Dopo un certo periodo di tempo (che corrisponde al periodo di incubazione) raggiunta una notevole

consistenza numerica) passano di nuovo nel sangue provocando una batteriemia secondaria che persiste

alcuni giorni e determina febbre.

Si ha quindi la localizzazione in diversi organi tra cui il rene (eliminazione con le urine) e la colecisti da cui

attraverso la bile raggiungono l’intestino tenue provocando una colonizzazione secondaria della sua mucosa.

I microrganismi si localizzano di nuovo nelle placche del Pejer e nei follicoli solitari dove determinano una

infiammazione del tessuto linfatico già sensibilizzato.

Le placche del Pejer vanno incontro a ulcerazione e formazione di escare il cui distacco causa emorragia ed

in alcuni casi anche perforazione intestinale.

Nell’1-5% dei casi dopo un anno dalla guarigione si ha una infezione subacuta scarsamente sintomatica

dovuta al fatto che la Salmonella persiste a lungo a livello della colecisti.

Questi soggetti come anche i malati eliminano la Salmonella con le feci ma essendo apparentemente sani

sono tra le più pericolose sorgenti di infezione.

Anatomia patologica

Le lesioni anatomopatologiche della febbre tifoide interessano caratteristicamente l’ultima parte dell’ileo ed

evolvono in modo caratteristico attraverso 4 stadi che corrispondono approssimativamente ai 4 settenari in

cui classicamente viene suddiviso l’andamento clinico della malattia.

1° stadio: si osserva tumefazione delle placche del Pejer e dei follicoli solitari con aspetto encefaliode ed

accumulo di monciti-macrofagi con all’interno detriti batterici (cellule tifose).

2° stadio: nel tessuto linfatico sono presenti aree focali di necrosi che confluiscono tra di loro a formare un

escara (in genere di colore verdastro per la presenza della bile) che può anche cadere.

3° stadio: si ha colliquazione che determina il distacco dell’escara lasciando l’ulcera con fondo necrotico di

profondità variabile talvolta fino alla perforazione. Il distacco dell’escara può anche provocare la rottura di

un vaso con conseguente enterorragia. Le principali complicanze di questa fase sono dunque la

perforazione con peritonite e l’enterorragia.

4° stadio: si ha la formazione di tessuto di granulazione e rigenerazione epiteliale, scompare la necrosi e le

ulcere appaiono deterse con fondo pulito e poi lasciano il posto ad una cicatrice piana, liscia con puntini

nerastri (“a barba rasata”) che derivano dall’emorragia.

Il coinvolgimento extraintestinale determina:

tumefazione della milza che appare di consistenza molle (tumore infettivo della milza)

o flogosi delle vie biliari e della colecisti che possono anche fare da serbatoio dell’infezione

o nel fegato, midollo osseo e linfonodi sono presenti piccoli focolai sparsi di necrosi parenchimale

o all’interno dei quali vi sono aggregati di monociti-macrofagi detti noduli linfoidi

fenomeni degenerativi cardiaci

o nefrosi tossica

o roseola tifosa cutanea = papula provocata dalla localizzazione della Salmonella nei capillari cutanei

o broncopolmonite

o

Clinica

L’incubazione è di 10-16 gg. Le manifestazioni differiscono tra i 4 settenari:

1. invasione: febbre che sale con andamento a dente di sega fino alla fine del primo settenario, quando

raggiunge 40-41°C; è accompagnata da cefalea, bradicardia relativa, epistassi, lingua a dardo

(impaniata al centro, rossa ai lati), sintomi digestivi (anoressia, stipsi, meteorismo, gorgoglio

ileocecale); è assente invece la sudorazione, anche quando il paziente sfebbra nel 4° settenario

2. stato: addome pastoso benché trattabile, febbre subcontinua (40° C) refrattaria al trattamento con

antipiretici, che provocano solo sudorazione, stato tifoso (obnubilamento del sensorio), splenomega-

lia molle, presenza di roseole tifose (maculo-papule di 5 mm, localizzate all’addome e ai fianchi in

numero di 7-8 circa, vi si può isolare la salmonella e sono patognomoniche), bronchite

3. periodo anfibolico: febbre intermittente o remittente, con notevole oscillazione; è il periodo può

pericoloso per complicazioni come perforazione intestinale ed enterorragia (se compaiono si

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54 Æ

modifica la formula leucocitaria leucocitosi neutrofila – mentre nella salmonellosi non complicata

c’è eosinopenia) e nevrassite tifosa

4. sfebbramento: anche questo richiederebbe una settimana ma con un’adeguata terapia antibiotica dura

2-3 gg e impiegando anche uno steroide solo 1 giorno: lo steroide però non va impiegato da solo

perché produce solo una guarigione fittizia, mentre resta il pericolo delle complicanze

Diagnosi

Nel 1°-2° settenario è positiva l’emocoltura, che è l’esame dirimente insieme alla sieroagglutinazione

(reazione di Widal) che rivela la comparsa si Ab (agglutinine) nei confronti degli Ag batterici O ed H e che

comincia a positivizzarsi alla fine della 1° settimana.

La coprocoltura invece si positivizza solo nel 3° settenario e serve per stabilire solo lo stato di portatore

cronico ma NON per fare diagnosi.

Terapia

Ceftriaxone 500 mg x 3/die x 15 gg + ciprofloxacina

In passato il farmaco di 1° scelta era il Cloramfenicolo ma con questi la prognosi è migliore.

Esiste anche un vaccino con germi attenuati che garantisce una protezione per 2 anni.

C

OLERA

È una enterite acuta causata da Vibrio Cholerae, endemica in Asia ed epidemica in Europa (l’ultima

pandemia risale al 1961).

L’infezione si trasmette per via orofecale attraverso l’acqua ed i cibi contaminati o per contatto diretto con il

materiale fecale infetto (FFFF)

In particolare la trasmissione avviene tramite i frutti di mare mangiati crudi.

Il periodo di incubazione è di 2-3 giorni.

Il Vibrio Colerae è sensibile al PH gastrico perciò è necessaria una alta concentrazione di Vibrioni perché

questi possano superare la barriera gastrica e raggiungere l’intestino tenue (individui con acloridria sono

maggiormente suscettibili).

I vibrioni si moltiplicano nella superficie della mucosa intestinale dell’ileo (talvolta anche del colon) senza

penetrare nell’epitelio non sono cioè invasivi.

L’azione patogena viene svolta esclusivamente da una enterotossina la tossina colerica costituita da una

subunità A e 5 subunità B che la circondano come una corona. Le subunità B si legano ai recettori degli

enterociti costituiti dai gangliosidi M permettendo alla subunità di penetrare nel citosol.

Dalla subunità A si libera il frammento A1 che si lega alla proteina G che attiva l’adenilato ciclasi

innalzando i livelli intracellulari di cAMP che determina una ipersecrezione di elettroliti da parte degli

enterociti.

Gli elettroliti provocano per richiamo osmotico l’afflusso di un gran volume di acqua che nei casi più gravi

può anche raggiungere i 14 litri al giorno con più di 10 scariche l’ora (diarrea secretiva).

La tossina inoltre determina vasodilatazione dei capillari con trasudazione di liquidi.

Non essendo il batterio invasivo le alterazioni della parete intestinale sono minime e rappresentate da lieve

infiltrato infiammatorio della lamina propria e piccole lesioni all’apice dei villi.

Clinica

Clinicamente il colera si presenta bruscamente con numerose scariche diarroiche (anche 50-100 al giorno),

non precedute né accompagnate da febbre o dolori addominali ma da vomito.

Le feci si presentano acquose e biancastre e possono contenere fiocchi di muco assumendo l’aspetto ad

acqua di riso, peraltro hanno un odore dolciastro contrariamente a quanto si potrebbe immaginare. Esse sono

+

praticamente isotoniche con il plasma, infatti le concentrazioni dei vari elettroliti sono: [Na ]=130 mEq/l,

3-

- +

[Cl ]=95 mEq/l; le concentrazioni di HCO e di K sono rispettivamente doppie e quadruple di quelle del

plasma, motivo per cui la diarrea può portare ad acidosi e spasmi muscolari.

La diarrea profusa provoca disidratazione (Æ tachicardia, ipotensione con polso filiforme, marcata

emoconcentrazione, oliguria, sudorazione algida vischiosa, occhi infossati, guance scavate, naso affilato). Il

sensorio è integro tranne che nelle fasi che precedono l’exitus, che sopravviene nel 60% dei pazienti non

trattati.

Diagnosi

Il vibrione è isolabile ampiamente dalle feci: provvisoriamente esse possono essere mescolate ad acqua

peptonata, poiché il pH alcalino favorisce il vibrione, poi in altri terreni selettivi.

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Terapia

È imperativo innanzitutto reidratare il paziente, ma non con soluzione fisiologica semplice, poiché questa

provoca sovraccarico del cuore sinistro ed edema polmonare. Si usa una soluzione sostitutiva bilanciata così

composta: 5 g di NaCl, 4 g di NaHCO , 1 g KCl in 1 litro di H 0 (soluzione 5-4-1). Alternativamente può

3 2

essere usata la seguente preparazione: 600 ml di sol. Fisiologica, 400 ml di glucosata al 32%, 17 ml KCl, 25

ml di NaHCO3.

Visto che non è compromessa la capacità di assorbimento è stato definitivamente provato che la soluzione si

può dare x os, tuttavia se è presente vomito o se il paziente è parzialmente incosciente si procede

all’infusione EV; la velocità d’infusione può essere regolata in base a:

1. peso del paziente: va dato un volume di soluzione pari al 10% del peso corporeo nelle prime 24h (il

50% di questo nella prima ora dal ricovero)

2. peso specifico del plasma: VN=1025; per ogni unità di peso specifico in difetto infondere 4 ml di

soluzione

per valutare l’efficacia della reidratazione si misura la PA e la diuresi. Per la terapia di mantenimento si

calcolano tutte le perdite (i letti dei malati di colera hanno un buco centrale sotto con un secchio graduato…)

e si reinfondono (non le perdite ovviamente bensì altri liquidi).

Gli antibiotici servono ad abbassare la carica vibrionica più rapidamente: i più efficaci sono le tetracicline e i

fluorochinoloni (ciprofloxacina)

Profilassi: isolamento del paziente e denuncia del caso; chemioprofilassi con tetracicline e cotrimossazolo;

invito a uno stile di vita attento.

Enterocolite stafilococcica

È una infezione conseguente alla moltiplicazione dello Stafilococcus Aureus a livello della mucosa

intestinale.

Lo S.Aureus è un normale componente della flora batterica intestinale perciò la sintomatologia compare solo

quando esso viene a costituire la parte più cospicua della flora gram+ in genere per piazzamento della

normale flora commensale a causa di un trattamento antibiotico (cloramfenicolo, tetracicline, neomicina etc.)

o per riduzione dei poteri di difesa dell’ospite.

Sono più colpiti neonati e soggetti anziani.

I reperti anatomopatologici sono sovrapponibili a quelli della colite pseudomembranosa.

L’esordio si ha dopo alcune settimane dall’inizio della terapia antibiotica ed è brusco, caratterizzato da dolori

addominali, febbre, nausea, vomito e diarrea.

La diarrea è di tipo essudativo e la perdita di liquidi è cospicua e porta a disidratazione e squilibri

idroelettrolitici.

La terapia si basa sulla correzione degli squilibri idroelettrolitici e sull’interruzione degli antibiotici causali.

Si possono somministrare anche antibiotici attivi sullo S. Aureus come vancomicina e teicoplanina.

Enterite da Escherichia Coli

I tipi patogeni di escherichia Coli che determinano enterite sono:

ETEC enterotossigeni: sono la principale causa di diarrea infantile nei paesi sottosviluppati e di diarrea del

viaggiatore, devono la loro azione patogena alla produzione di 2 potenti enterotossine che determinano

diarrea secretiva

EPEC enteropatogeni: che determinano diarrea nei bambini, sono caratterizzati da una peculiare adesività

per le membrane degli enterociti e provocano diarrea mucosanguinolenta

EIEC enteroinvasivi: sono responsabili di una dissenteria simile a quella provocata da Shigella, invadono le

cellule della mucosa dell’intestino crasso al cui interno si moltiplicano provocandone la lisi

EAEC enteroadesivi: colonizzano l’intestino tenue provocando una diarrea persistente con vomito e

disidratazione

EHEC enteroemorragici: producono 2 potenti citotossine che entrano nel circolo ematico e si legano alle

cellule endoteliali dove stimolano il rilascio di citochine che provocano fenomeni emorragici a livello del

colon (colite emorragica) SNC e rene (sindrome uremico-emolitica: IRA, anemia emolitica

microangiopatica e trombocitopenia)

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Shigellosi o dissenteria bacillare

È caratterizzata da una breve periodo di incubazione, i sintomi sono rappresentati da violente scariche

diarroiche con feci prima acquose e poi mucosangionolente.

Il contagio avviene per via orofecale tramite acqua e cibi contaminati.

Le Shigelle vanno a localizzarsi a livello della mucosa del colon penetrano negli enterociti e si riproducono

all’interno dei vacuoli fagocitari.

Esse inoltre producono una potente enterotossica, la tossina di Shiga, che provoca la necrosi dell’epitelio del

colon tramite blocco della sintesi proteica.

La Shigella Dissenterie inoltre produce anche una esotossina simile a quella di E.C. enteroemorragico che

determina la sindrome uremico-emolitica.

Per quanto riguarda le alterazioni anatomopatologiche inizialmente un essudato fibrino-suppurativo ricopre

la mucosa a tratti e poi diffusamente producendo una pseudomembrana.

Si instaura quindi una reazione infiammatoria all’interno della mucosa intestinale con infiltrato

linfomonocitario nella lamina propria e ulcere superficiali con infiltrato di PMN.

Con la remissione della malattia le ulcere guariscono con la rigenerazione dell’epitelio mucoso.

Colite amebica

È causata da un parassita commensale dell’intestino crasso detto Entamoeba Histolitica.

La trasmissione dell’infezione avviene per via orofecale tramite acqua e cibi contaminati.

L’Entamoeba viene ingerita sotto forma di cisti che sotto l’azione del succo gastrico si trasforma in

trofozoita che rappresenta la forma metaboliticamente attiva la quale invade le pareti del colon e produce

enzimi citolitico che determinano danno tissutale con formazione di ulcere.

I parassiti vengono eliminati con le feci sotto forma di trofozoiti nelle forme acute e di cisti nelle forme

croniche e nello stato di portatore.

La capacità patogena del parassita dipende dalla sua trasformazione dalla forma minuta alla forma invasiva

in seguito a diversi stimoli e situazioni dell’ospite: flora batterica intestinale, stato di nutrizione, condizioni

del sistema immune.

All’infezione per tanto può far seguito:

Stato di portatore sano in cui il trofizoita è presente in forma minuta, rappresenta un serbatoi dell’infezione

in quanto elimina la cisti con le feci

Amebiasi intestinale in cui il trofoziota è presenta in forma magna invasiva che penetra nella mucosa,

invade le cripte attraverso cui si apre un varco nella lamina propria e determina danno con formazione di

ulcere (tipicamente a forma di fiasco con un collo stretto ed un’ampia base) che possono determinare anche

perforazione con peritonite, clinicamente si ha diarrea mucosanguinolenta, raramente si può avere la

formazione di un ameboma caratterizzato da un focolaio di intensa risposta granuleggiante ai parassiti

In circa il 40% dei pazienti con dissenteria amebica i parassiti penetrano nei vasi portali ed embolizzato il

fegato producendo ascessi solitari o multipli (ascessi amebici epatici).

La diagnosi viene fatta tramite la ricerca del parassita nelle feci.

G A S T R O

E

N

T E

R I T I V

I R A L I

Nei paesi sviluppati la diarrea infettiva rimane un importante causa di morbilità sia negli adulti che nei

bambini; gli agenti eziologici più frequenti sono due distinti gruppi di virus, i Rotavirus e i virus di Norwalk.

R

OTAVIRUS

Appartengono alla famiglia delle Reoviridae e hanno la caratteristica di avere un genoma frammentato in 11

segmenti di RNA a doppia elica, motivo per cui i Rotavirus vanno incontro con elevata frequenza a fenomeni

di ricombinazione genetica (anche se non è noto quanto questo aspetto sia importante nel generare la

diversità antigenica).

L'infezione da Rotavirus è ubiquitaria e all'età di tre anni virtualmente ogni bambino ha contratto almeno una

volta l'infezione; nelle zone a clima temperato l'infezione segue l'andamento stagionale, verificandosi nei

mesi invernali. I rotavirus sono responsabili del 30-50% di tutti i casi diarrea che richiedono

ospedalizzazione o intensa reidratazione; benché la maggior parte dei casi interessi i bambini al di sotto dei

tre anni, si riscontrano frequentemente associati a diarrea negli adulti, particolarmente negli anziani e negli

immunocompromessi (malati di AIDS). Le infezioni subcliniche sono comunque la maggioranza dei casi,

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per lo più tra gli adulti, ma anche tra i bambini, nei quali conferiscono un'immunità che dura tre anni circa.

Negli adulti con bassi livelli di IgAs si possono verificare reinfezioni sintomatiche, che potenziano

l'immunità.

I rotavirus vengono abbondantemente eliminati con le feci ed è presumibile che la trasmissione avvenga per

via oro-fecale.

I rotavirus causano un'infezione litica delle cellule mature poste all'estremità dei villi dell'intestino tenue:

esse sono sostituite da cellule immature con inefficienti capacità assorbitive: la diarrea è quindi osmotica da

malassorbimento e può essere occasionalmente fatale. L'esordio dei sintomi è in genere brusco, con vomito e

diarrea e, in 1/3 dei casi, febbre anche superiore a 39°C. I sintomi gastroenterici, che si esauriscono tra il 2° e

il 6° giorno, sono accompagnati a sintomi respiratori, anche se non c'è evidenza che i rotavirus siano capaci

di replicarsi nelle cellule dell'apparato respiratorio.

Altre sindromi cliniche di volta in volta associate a infezione da rotvirus sono; sindrome di Reye,

meningoencefaliti, polmoniti, enterocoliti necrotizzanti, porpora di SH, CID ecc... Probabilmente nella

maggior parte dei casi questa associazione è casuale.

Diagnosi: esistono numerosi kit per la rilevazione degli Ag dei rotavirus direttamente in campioni di feci,

come pure le DNA probes; clinicamente invece non ci sono segni patognomonici, eccetto forse una maggiore

disidratazione.

Terapia: il più delle volte è sufficiente una terapia reidratante orale standard (solo nei casi gravi si rende

necessaria una reidratazione per via endovenosa). Poiché l'infezione da rotavirus è ampiamente diffusa anche

nei paesi sviluppati, è improbabile che possa essere prevenuta solo attraverso misure igienico sanitarie; per

quanto riguarda il futuro è allo studio un vaccino vivo attenuato.

V N

IRUS DI ORWALK E CALICIVIRUS ENTERICI CORRELATI

Rappresentano gli agenti eziologici più frequentemente studiati responsabili di gastroenteriti acute non

batteriche.

L'infezione da virus di Norwalk è assai comune e non ha andamento stagionale; il primo contatto si verifica

in un età considerevolmente più bassa nei bambini dei paesi meno sviluppati, in conseguenza del fatto che la

trasmissione è oro - fecale.

Tuttavia il virus di Norwalk è ritenuto responsabile di numerose epidemie di gastroenterite virale di origine

alimentare (cibi e acqua potabile), soprattutto in alberghi, navi da crociera e scuole. Il reale impatto della

diarrea da esso provocata nei paesi meno sviluppati è difficilmente quantificabile poiché l'epidemiologia va

differenziata da quella degli altri calicivirus enterici.

L'infezione è limitata al tratto prossimale di intestino tenue, al livello del quale si ha accorciamento dei villi,

iperplasia criptica e infiltrazione della lamina propria da parte di monociti e polimorfonucleati; non sono note

le cellule nelle quali si verifica la replicazione virale. Le alterazioni funzionali si riflettono in: steatorrea,

malassorbimento dei carboidrati e diminuiti livelli di alcuni enzimi dell'orletto a spazzola; non vi sono invece

alterazioni nell'attività dell'Adenil ciclasi.

Dopo un periodo di incubazione compreso tra 18 e 72 ore, la malattia esordisce improvvisamente con nausea

e crampi, seguiti da vomito (più nei bambini) e/o diarrea; metà dei pazienti presenta anche febbricola, cefalea

e mialgie. Le feci non sono infiammatorie. La malattia è generalmente lieve e ad auto risoluzione spontanea

nell'arco di un paio di giorni.

La maggior parte dei pazienti non sviluppa una resistenza a lungo termine (due o più anni) alla reinfezione; il

dato più curioso è che c'è una reazione paradossale tra livelli di anticorpi specifici nel siero e nell'intestino e

suscettibilità alla malattia: sembra quindi che la risposta immunitaria non sia il fattore determinante nella

protezione, per cui anche il ruolo di un'eventuale vaccinazione sarebbe dubbio.

Trattandosi di forme acute e a risoluzione spontanea, normalmente non è necessaria la diagnosi eziologica

(peraltro possibile con test radioimmunologici e immunoenzimatici) e nemmeno la terapia (solo nei casi

gravi è indicata la reidratazione).

A

LTRI VIRUS PATOGENI ENTERICI

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Gli adenovirus enterici non coltivabili costituiscono una causa minore (10%) di diarrea nei neonati e nei

bambini, mentre il loro ruolo negli adulti e nei paesi meno sviluppati non è conosciuto; questo gruppo

differisce dagli altri adenovirus per fattori che includono la diversità dei sierotipi e lo spettro di di gestione

con enzimi di restrizione.

Gli astrovirus sono emersi come agenti comuni di diarrea in ospiti immunocompromessi (soprattutto

trapiantati di midollo osseo e affetti da Aids): la recente disponibilità di saggi diagnostici specifici e sensibili,

potrebbe ampliare la conoscenza della loro reale portata.

I coronavirus sono spesso responsabili di diarrea in una grande varietà di animali, ma le particelle virali

identificate nelle feci pazienti con diarrea non hanno le caratteristiche morfologiche di questi virus e

potrebbero rappresentare prodotti di degradazione batterica o frammenti cellulari.

I H

NFEZIONI DA ERPES VIRUS

Gli herpes virus sono virus a DNA suddivisi in 3 sottofamiglie:

α-herpes virus: crescita rapida, scarsa selettività cellulare, effetto citopatico

herpes simplex di tipo 1 HSV 1

herpes simplex di tipo 2 HSV 2

varicella zoster HSV 3 o VZV

β-herpes virus: crescita lenta, selettività cellulare, effetto citopatico

citomegalovirus HSV 5 o CMV

herpes virus linfotropico HSV 6 e HSV 7

γ-herpes virus: crescita lenta in cellule linfoidi, integrazione nel genoma virale con

immortalizzazione (oncogenicità)

virus di Eipstein Barr HSV 4 o EBV

HSV 8

Gli herpes virus sono virioni rotondeggianti di 120 nm di diametro, il genoma è formato da una molecola di

DNA lineare bicatenaria rivestita da un capside icosaedrico avvolto in un mantello (costituito dalla

membrana citoplasmatica e nucleare della cellula ospite e da glicoproteine di origine virale) che rende il

virus sensibile al PH acido, ai solventi ai detergenti ed all’essicamento.

Il virus comunque è relativamente stabile a temperatura ambiente ma ha scarsa sopravvivenza nell’ambiente.

Lo spazio tra il capside ed il mantello è chiamato tegumento e contiene proteine ed enzimi virali.

Il ciclo di replicazione inizia con l’endocitosi mediata da recettore (le glicoproteine dell’envelope

riconoscono il R e inducono Ab neutralizzanti) si ha quindi il rilascio del nucleocapside nel citoplasma e la

migrazione del genoma nel nucleo.

La trascrizione del genoma avviene in 3 fasi:

1. attivazione da parte delle proteine del tegumento dei geni immediati che trascrivono le proteine

immediate che regolano la trascrizione del genoma

2. proteine precoci che sono enzimi tra cui la DNA-polimerasi che determina la replica del genoma

3. proteine tradive che sono proteine strutturali che regolano l’assemblaggio del virione

l’assemblaggio del virione avviene all’interno del nucleo ed il virus gemma dalla membrana nucleare (in

coltura infatti si hanno inclusioni nucleari).

Nel caso dell’EBV si ha integrazione dei geni virali nel genoma della cellula ospite, il provirus non rimane

totalmente quiescente ma si ha l’espressione di geni virali selettivi (geni regolatori).

La trasformazione cellulare è documentata soltanto per i virus linfotropici:

EBV: linfomi B e T, carcinoma nasofaringeo, leiomiosarcoma

HSV 8: linfomi, sarcoma di Kaposi, malattia di Castelman multicentrica

Il tropismo dipende dal tipo di virus:

HSV e HZV : cellule epiteliali e fibroblasti

CMV: fibroblasti

EBV: linfociti B

HSV 6 e 7: linfociti T CD 4

La trasmissione dell’infezione avviene da individui con virus in attiva replicazione, ad eccezione di

trasfusioni e trapianti in cui il virus può essere in fase di latenza.

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La trasmissione può avvenire per contatto diretto:

Lesioni infette: HSV 1 e 2 e VZV

Rapporti sessuali: HSV 2 e CMV

Saliva: EBV, HSV 6 e 7

Sangue e trapianti: CMV e EBV

O per contatto indiretto:

Inalazione di aerosol: VZV

Trasfusioni trapianti: CMV, EBV

Per quanto riguarda la patogenesi ci sono 3 meccanismi di danno:

1. azione diretta

lesioni cutanee o mucose HSV, HZV

lesioni viscerali HSV; VZV, CMV

2. azione immunomediata

eritema polimorfo

complicanze ematologiche (anemia emolitica, trombocitopenia)

complicanze neurologiche (postinfettiva)

3. trasformazione neoplastica

linfomi B, carcinoma nasofarigneo EBV

sarcoma di Kaposi HSV 8

H

ERPES SIMPLEX

I virus di tipo 1 e 2 si differenziano per Ag di superficie e Antirecettori che ne determinano il tropismo:

mucosa orale HSV 1 genitale HSV 2 e congiuntivele entrambi

L’HSV prevale nell’infanzia mentre l’HSV 2 nella pubertà.

L’ingresso avviene attraverso la mucosa o la cute abrasa, si ha quindi la replica a livello delle cellule

epiteliali.

L’infezione può essere asintomatica o manifestarsi con la presenza di vescicole espressione dell’effetto

citopatico del virus.

La risposta immunitaria che è sia umorale che cellulo-mediata e porta alla guarigione clinica.

Gli Ab limitano la diffusione del virus, l’immunità cellulomediata è fondamentale per la risoluzione

dell’infezione, in sua assenza si ha disseminazione del virus.

Dalla sede di infezione primaria quindi il virus migra in modo retrogrado lungo le terminazioni nervose

sensitive e raggiunge i gangli sensitivi corrispondenti: trigemino HSV 1 e lombosacrale HSV 2.

Qui il virus infetta i neuroni dove stabilisce una infezione latente che dura per tutta la vita e rende l’individuo

una fonte perenne di contagio.

Il virus va incontro a riattivazione in seguito a vari stimoli: stress, malattie concomitanti, traumi locali,

febbre, esposizione ai raggi solari o elevate temperature, sbalzi ormonali.

Si ha quindi la diffusione periferica nella sede di infezione primaria del virus riattivato e ricorrenza

dell’infezione con produzione delle stesse lesioni.

Le infezioni ricorrenti sono in genere meno severe e di minore durata rispetto alla primaria a causa

dell’instaurarsi di una memoria immunologica.

Clinica

L’infezione primaria è frequentemente asintomatica o si può manifestare con:

gengivostomatite e faringite (HSV 1): è più frequente nei bambini e meno negli adulti; dopo un

periodo di incubazione di 2-12 giorni, compare febbre ed angina, vescicole o ulcerazioni piatte dolorose

di tipo aftoso su base eritematosa, sulla mucosa orale e faringea, lingua, gengive, palato molle estese alle

labbra. Spesso le vescicole si estendono alla cute perilabiale. È presente linfoadenopatia satellite, i

linfonodi sono palpabili e dolenti. Si risolve in 14-21 giorni. Non è facile la diagnosi differenziale con

eritema multiforme, forme infettive, sindrome di S.J.

Herpes cutaneo (HSV 1 e 2): è più frequente nella seconda infanzia e nell’adulto che spesso si

contagia per motivi professionali (medici, dentisti, infermieri) o nella pratica degli sport. Le lesioni che

compaiono sulla parte superiore del corpo sono dovute all’HSV 1 mentre quelle che compaiono nella

parte inferiore all’HSV 2, quelle a livello delle mani possono essere dovute ad entrambi i virus. Si ha la

comparsa delle classiche vescicole spesso accompagnata a febbre ed adenopatie. L’herpes cutaneo

traumatico è dovuto alla penetrazione del virus attraverso soluzioni di continuo (punture, abrasioni,

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60 escoriazioni, ustioni) con formazione di vescicole e febbre e linfoadenopatia. L’herpes cutaneo

disseminato caratterizzato dalla disseminazione dell’eruzione cutanea a vaste superfici cutanee o a tutto

il corpo. Si verifica quando sono presenti condizioni di immunodepressione.

Herpes oculare (HSV 1): si verifica rigonfiamento e congestione della congiuntiva

(congiuntivite)con opacità superficiale della cornea e la comparsa di un linfonodo retroauricolare

palpabile. Sono presenti vescicole sulla cute e sul bordo palpebrale. Si può avere anche interessamento

corneale sotto forma di piccole lesioni puntiformi (cheratocongiuntivite).

Herpes genitale primitivo: dopo incubazione di 2-7 giorni compare febbre, adenopatia inguinale

bilaterale, lesioni vescicolari a livello della vulva, vagina, perineo, ano, glande, pene. Nella donna si può

avere anche interessamento cervicale ed è stata avanzata l’ipotesi che l’HSV 2 possa essere un cofattore

insieme al papilloma virus per il cancro della cervice uterina. È importante la diagnosi differenziale con

la sifilide in cui si ha una maggiore infiltrazione dei tessuti, con lesione più consistente, non dolorosa ed

in genere singola. L’herpes genitale ha la tendenza a recidivare maggiore delle altre manifestazioni

erpetiche ed è particolarmente doloroso.

Le ricorrenze sono caratterizzate da segni sistemici meno severi e coinvolgimento locale meno esteso, si

manifestano con:

Herpes labialis

È localizzato nella regioneperilabiale inferiore o superiore, si manifesta come una eruzione

eritematopapulosa spesso preceduta da prurito e bruciore dacui si formano vescicole superficiali a grappolo

che tendono a confluire e successivamente si rompono lasciando una abrasione da cui geme liquido che si

rapprende formando squamo-croste che si distaccano senza lasciare cicatrici (che si formano soltanto in caso

di superinfezione).

Herpes ocularis

È caratterizzato a differenza dell’infezione primaria dal costante coinvolgimento della cornea, mentre è rara

la congiuntivite.

La cheratite si manifesta come una tipica ulcera dendridica.

Herpes genitalis

Si possono anche avere forme cliniche particolari:

Encefalite erpetica

È ritenuta la più frequente encefalite sporadica, rappresentando il 10-20% di tutte le encefaliti acute.

Per lo più è espressione di una infezione primaria, ma si può osservare anche nel corso di ricorrenze.

La propagazione del virus al SNC può avvenire per via ematogena o attraverso i tronchi nervosi.

È una forma di encefalite necrotico emorragica con localizzazione temporale, asimmetrica.

È presente una modesta pleiocitosi liquorale.

Le convulsioni localizzate o generalizzate si osservano più frequentemente che in altre encefaliti virali e i

segni meningei sono presneti nel 50% dei casi. Caratteristiche sono le turbe psichiche: turbe della

personalità, sindromi allucinatorie, deficit mnemonici ma anche turbe del linguaggio.

L’evoluzione verso il coma è frequente e il decorso è spesso rapido e drammatico.l’esito è letale nel 40% dei

casi ma anche tra quelli che evolvono a guarigione permangono esiti neuropsichici gravi nell’80% dei casi.

Infezioni neonatali HSV 2

Sono dovute a diffusione retrograda del virus (infezioni congenite) o a infezione durante il passaggio nel

canale del parto (infezioni connatali).

Il rischio è maggiore se l’infezione è stata acquisita recentemente.

Le manifestazioni possono essere lievi e localizzate o disseminate.

L’infezione congenita si manifesta alla nascita con ittero, epatosplenomegalia, diatesi emorragica,

microcefalia, microftalmia, convulsioni, corioretinite e vescicole cutanee.

L’infezione connatale si manifesta dopo alcuni giorni o settimane spesso in un prematuro con lesioni cutanee

o mucose disseminate e lesioni necrotico-emorragiche a carico di vari organi (fegato, apparato respiratorio,

surreni), le lesioni sono generalizzate perché l’ospite è indifeso visto che non c’è passaggio di Ab materni.

Infezioni dell’ospite compromesso

Coinvolgono il paziente geriatrico, le gestanti, i pazienti con AIDS e i trapiantati.

Si verifica disseminazione ematogena del virus con manifestazioni generalizzate caratterizzate in particolare

da coinvolgimento respiratorio (tracheobronchiti, polmoniti) e gastrointestinale (esofagite, coliti, epatiti).

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Diagnosi

L’isolamento del virus può essere fatto dal liquido delle vescicole o dal raschiamento delle lesioni, dalla

saliva, dalle secrezioni vaginali, dal liquor.

Un esame rapido e semplice è il test citodiagnostico di Tzanck che consiste nello strisciare su un vetrino il

materiale ottenuto dal pavimento di una vescicola e colorare con Giemsa, esso evidenzia cellule giganti

multinucleate (visto che il virus è in grado di passare direttamente da una cellula all’altra formando sincizi) e

inclusioni nucleari (visto che il virus si replica all’interno del nucleo).

Può essere fatta ibridizzazione diretta del DNA sul campione o Ab monoclonali verso antigeni specifici (che

permette di differenziare HSV 1 da HSV 2) o coltura cellulare su cellule diploidi umane o cellule in linea

continua che evidenzia effetto citopatico entro 24-48 ore.

L’infezione primaria erpetica può essere provata dalla sieroconversione o dall’aumento del titolo anticorpale

ma richiede 15-20 giorni per dare risultati significativi. La sierologia invece non ha alcun valore in caso di

ricorrenze che non si associano ad un incremento del titolo anticorpale.

Terapia

La terapia in genere non è indicata nella maggior parte delle riattivazioni dell’ospite immunocompetenti,

mentre è indicata nelle forme primarie e nelle ricorrenze associate a complicanze e nell’ospite

immunodepresso.

Acyclovir 200 mg/Kg 5 volte al giorno per os per 10 gg

Acyclovir 5-10 mg/Kg 3 volte al giorno iv per 10 giorni

Sono stati segnalati ceppi R all’acyclovir in questo caso si usa il foscarnet (40 mg/Kg ogni 8 ore).

Si può fare anche una sieroprofilassi nei pazienti immunodepressi o in quelli immunocompetenti che

presentino un alto tasso di recidive, che si basa su una terapia di 7 giorni la mese per alcuni cicli.

Esiste anche una pomata ad azione topica di acyclovir al 3% o 5% che può essere utilizzata per le recidive.

Virus della varicella zoster (VZV)

È responsabile di 2 distinti quadri clinici:

Æ

1. Infezione primaria varicella

Æ

2. Riattivazione dell’infezione herpes zoster

Varicella

È una malattia infettiva acuta contagiosa caratterizzata dalla comparsa di un tipico esantema vescicolare non

doloroso (malattia esantematica).

Colpisce soprattutto bambini tra 1-13 anni, ma può colpire anche gli adulti.

L’incubazione è di 15 giorni, il periodo di invasione è assente, il periodo infettante va da 48 ore prima del

rash alla fase crostosa (5 giorni dopo la comparsa delle prime ondate di vescicole).

È una malattia altamente contagiosa: la trasmissione avviene per contagio diretto dal liquido contenuto nelle

vescicole o indiretto per via inalatoria (a differenza delle infezioni da Coxakiae), non molto frequente ma

possibile è contrarre l’infezione da un paziente affetto da herpes zoster.

Il virus colonizza le vie respiratori e attraverso i linfatici raggiunge il sangue dove determina una viremia

primaria, infetta quindi le cellule del SRE e da una viremia secondaria con la localizzazione definitiva a

livello della cute.

La replica all’interno delle cellule del derma porta a degenerazione balloniforme di queste con formazione di

vescicole ed anche necrosi con emorragie.

L’esordio è con febbre non elevata, malessere generale ed esantema maculo-papulo-vescicolare ad

evoluzione crostosa (la febbre e il malessere si manifestano contemporaneamente all’esantema = periodo di

invasione assente).

Le prime manifestazioni sono maculo-papule pruriginose che evolvono in vescicole con parete sottile,

contententi liquido limpido (a goccia di rugiada) e circondate da un alone eritematoso.

Successivamente il contenuto si intorbida, la vescicola si avvalla al centro cioè compare la cosiddetta

ombelicatura e successivamente si secca a formare una crosta che cade dopo alcuni giorni senza lasciare una

cicatrice. Sono presenti anche lesioni mucose di tipo erosivo-ulcerativo e linfoadenopatia generalizzata.

L’esantema dura circa 1-2 settimane.

Le caratteristiche peculiari dell’esantema sono:

diffusione centripeta: compare inizialmente al tronco e all’addome quindi si estende agli arti, al

o volto, alla mucosa orale e al quoio capelluto d.d. con vaiolo in cui si ha una diffusione centripeta

esantema a cielo stellato cioè le lesioni sono asincrone e quindi in diverso stadio evolutivo perciò si

o ha un polimorfismo (d.d con vaiolo in cui le lesioni sono sincrone monomorfe)

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62 esantema senza evoluzione pustolosa ma con formazione direttamente di croste d.d. vaiolo in cui si

o formano pustole con liquido torbido all’interno

assenza di cicatrice d.d. vaiolo

o assenza del periodo di invasione d.d. vaiolo in cui c’è periodo di invasione con febbre

o vescicole piccole e ombelicate

o

possibili complicanze sono:

atassia cerebellare 20 giorni dopo l’esantema

o encefalite nello 0.1-0.2% dei casi, con letalità del 5-20% e sequele nel 15% dei sopravvissuti (a

o differenza del morbillo) quindi va fatta la terapia anche con antiedemigeni

polmonite primaria varicellosa che colpisce il 20% di adulti, soprattutto immunocompromessi

o sindrome di Reye in caso di somministrazione di aspirina, perciò va somministrato paracetamolo

o per abbassare la febbre

nell’immunocompromesso si può avere:

progressivo coinvolgimento degli organi interni (polmone, fegato, SNC)

o porpora varicellosa caratterizzata da estesa necrosi con emorragie: ematemesi, melena, ematuria,

o epistassi (associata a trombocitopenia dovuta all’azione diretta del virus o a patogenesi

immunologica)

varicella gangrenosa (evoluzione ulcerosa e necrotizzante delle vescicole)

o

la varicella congenita è rarissima (il rischio di infezione in gravidanza è minimo) si manifesta con anomalie

oculari, ipoplasia degli arti e deficit neurologici.

la varicella perinatale è più grave e più frequente: essendo l’ospite indifeso (in assenza di Ab materni

protettivi) si ha diffusione del virus, progressivo interessamento sistemico con letalità del 30%.

Zooster

È la reinfezione da parte dell’VZV caratterizzata da eruzione vescicolosa dolorosa con distribuzione

metamerica nella cute innervata da un ben determinato tronco nervoso.

Naturalmente questa malattia non si trasmette direttamente ma solo tramite la rosolia.

Sono colpiti esclusivamente i soggetti con pregressa infezione da VZV.

Sono prevalentemente interessate le età avanzate ed i soggetti con deficit della ICM, in particolare pazienti

diabetici, tanto che l’herpes zoster può rivelare la presenza di un diabete.

Dopo l’infezione primaria infatti si verifica una fase di latenza del virus nei gangli nervosi sensitivi cui può

seguire una riattivazione a causa della riduzione della ICM. Il virus diffonde lungo le terminazioni nervose

sensitive fino a raggiungere il distretto cutaneo innervato dal ganglio (dermatomero) dove provoca

nuovamente rash cutaneo associato a forti dolori (fuoco di S. Antonio). È presente una fase pre-eruttiva

caratterizzata da febbre, dolore, parestesie, iperestesie sul dermatomero.

Compaiono quindi le vescicole dermoepidermiche, profonde con tetto resistente, tipicamente riunite a

grappolo, che seguono la distribuzione radicolare e si estendono trasversalmente nel tronco e

orizzontalmente negli arti. Le lesioni sono quasi sempre monolaterali e si arrestano nel rafe mediano. Si può

avere linfoadenopatia dolente.

Le lesioni regrediscono in 2-4 settimane lasciando spesso cicatrici permanenti, depresse, discromiche.

Normalmente la replicazione virale viene controllata ed un secondo attacco di zoster è raro.

Il dolore può essere particolarmente lancinante e difficilmente controllabile.

Possono essere interessate le sedi di distribuzione di nervi sia cranici che spinali.

Le principali sedi di localizzazione sono torace, collo, volto, regione lombare e sacrale.

L’interessamento del nervo oftalmico può determinare cheratocongiuntivite, del frontale lesioni del cuoio

capelluto, della fronte e della metà mediale della palpebra superiore e del ganglio genicolato eruzioni del

padiglione auricolare e palato molle con perdita del gusto (sindrome di Hunt).

La localizzazione in regione lombosacrale può causare anche disturbi viscerali quali stipsi, disuria e coliche.

Nel 2-5% dei casi si può avere generalizzazione dell’infezione.

Si possono aver complicazioni come la nevralgia posterpetica che persiste per mesi/anni.

Diagnosi

Si basa sull’isolamento del virus dai fluidi delle vescicole e coltura su fibroblasti embrionari umani dove si

evidenziano tipiche cellula multinucleate contenenti inclusi intranucleari eosinofili.

I test sierologici sono diagnostici se evidenziano la presenza di IgM o sieroconversione per la varicella (nello

zoster vi sono solo IgG).

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Terapia

La terapia della varicella è sintomatica: antipiretici (non aspirina ma paracetamolo), antistaminici e antisettici

o antibiotici per ridurre le sovrainfezioni.

In caso di pazienti immunodepressi va fatta l’ospedalizzazione e la somministrazione di acyclovir 10 mg/Kg

ev per 3 volte al giorno per 15 giorni.

I pazienti immunodepressi ed i neonati non immuni (infezione materna la termine della gravidanza) vanno

protetti tramite profilassi passiva basata su Ig iperimmuni che prevengono o attenuano la sintomatologia.

È disponibile anche un vaccino vivo attenuato che da protezione nel 94-100% di bambini sani e nell’89-

100% di bambini immunodepressi (6-64% di rash).

Nell’herpes zoster la somministrazione di acyclovir 800 mg 5 volte al giorno per os per 5 giorni riduce la

durata dell’eruzione e la sintomatologia dolorosa.

Nei soggetti immunodepressi è necessario il ricovero ospedaliero e la somministrazione di acyclovir 10

mg/Kg 3 volte al giorno iv per 5-15 giorni.

Anche il valacyclovir 1 g 3 volte al giorno os per 7-10 giorni è in grado di ridurre la durata della

sintomatologia dolorosa. Le Ig non svolgono nessuna azione preventiva nello Zoster.

M ONONUCLEOSI INFETTIVA

È una malattia infettiva acuta, scarsamente contagiosa, caratterizzata da febbre, angina, adenopatie,

splenomegalia, leucocitosi e presenza in circolo di monociti atipici.

È frequente negli adolescenti (massima incidenza 13-25anni) dei paesi industrializzati, mentre nei paesi in

via di sviluppo colpisce prevalentemente i bambini dove in genere decorre in modo asintomatico.

Dopo la guarigione come anche nella forma asintomatica il virus continua ad essere eliminato in grandi

quantità con la saliva per oltre un anno e l’eliminazione prosegue poi in modo saltuario per tutta la vita.

La trasmissione avviene per via orofaringea con la saliva tramite il bacio o il contatto con oggetti

contaminaati come bicchieri, piatti etc. ed anche attraverso il sangue.

Il virus infetta inizialmente le cellule epiteliali dell’orofaringe poi i linfociti B che possiedono il recettore

C3b o CR 2 del sangue e del tessuto linfatico dove provoca una infezione di tipo immortalizzante.

I linfociti B infatti vengono stimolati a proliferare indefinitivamente ed inoltre si verifica una attivazione

policlonale con produzione di anticorpi eterofili che comprendono anche di auto-Ab contro eritrociti e

piastrine che sono responsabili di eventuali manifestazioni di anemia e piastrinopenia autoimmune.

I linfociti B trasformati presentano degli Ag di superficie che evocano la risposta cellulo-mediata dei linfociti

T suppressor che appaiono come linfociti atipici che non sono quindi quelli infetti ma quelli attivati nei

confronti di questi ultimi.

Tutto ciò determina una specie di reazione di rigetto che si esprime con interessamento degli organi del

sistema reticolo-endoteliale (linfoadenomegalia ed epatosplenomegalia).

Clinica

Dopo un periodo di incubazione di 30-50 giorni si ha un esordio brusco con febbre (generalmente abbastanza

elevata), malessere generale, faringodinia, cefalea e mialgia.

L’angina che si manifesta anche con odinofagia e disfagia, è in genere di tipo pseudomembranoso (anche

eritematosa, essudativa o ulcerosa) come quella difterica dalla quale si differenzia per il fatto che la

pseudomembrana costituita da cellule infiammatorie non si dissolve in acqua.

È presente linfoadenopatia generalizzata, splenomegalia ed epatomegalia con incremento delle

transaminasi e rash cutaneo nel 15% dei casi (dopo ampicillina nel 90%).

Possibili complicanze sono:

rottura di milza dopo traumatismo per attività fisica, perciò è indicato il riposo

o ostruzione laringea

o sindrome emorragica rara, da piastrinopenia autoimmune

o anemia emolitica autoimmune

o forme neurologiche <1%: encefaliti, meningiti, sindrome di Gullain-Barrè

o

l’EBV agisce anche come cofattore del linfoma di Burkitt e del carcinoma nasofaringeo che per la sua

maggiore frequenza in Cina sembra anche essere associato a predisposizione genetica e tipo di

alimentazione.

L’EBV può causare anche un linfoma a cellule B in pazienti con deficit del cromosoma X in cui si ha un

deficit di produzione dei linfociti T suppressor con conseguente mancato controllo dei linfociti B infetti che

si espandono dando luogo ad un quadro leucemico (sindrome linfoproliferativa X-linked).

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Diagnosi

È presente una linfomonocitosi con presenza di monociti atipici variabili per forma, dimensioni e morfologia

del nucleo, con citoplasma azzurrofile, sarcoplasma e caratteri intermedi tra linfociti, monociti e

plasmacellule.

L’EBV cresce in vitro soltanto nei linfociti B o in cellule epiteliali nesofaringee, non determina effetto

citopatico, ma nelle cellule infettate il DNA virale è presente nel nucleo in forma episodica o integrato nel

genoma.

Dopo l’infezione le cellule che contengono il genoma virale integrato possono essere coltivate

indefinitivamente e vengono denominate cellule trasformate o immortalizzate.

Non viene fatta la coltura cellulare, mentre sono importanti le prove sierologiche:

reazione di Paul-Bunnel: test di agglutinazione con siero del paziente ed eritrociti di montone che

o esprimono 3 tipi di Ag: F, S, M; quest’ultimo è quello condiviso con l’EBV: se si verifica

agglutinazione, per vedere quali tipi di Ab siano responsabili si procede con la reazione di Davidson

reazione di Davidson: il siero viene aggiunto a rene di cavia che adsorbe gli Ab anti F ed S; se il

o Æ

siero stesso mantiene le proprietà agglutinanti nella reazione di Paul-Bunnel test+

ricerca di IgM antiEB-VCA o antigene capsidico che sono tipici della fase acuta dell’infezione e

o quindi importanti per la diagnosi

conversione di anticorpi antiEB-NA o antigene nucleare, le IgG raggiungono un picco nella 3°-4° settimana

della malattia e possono persistere per tutta la vita

è importante la diagnosi differenziale con leucomi acuta, sindrome similmononucleosica (CMV, HIV,

toxoplasma, Herpes), Listeriosi, Diferite.

Terapia

La terapia è sintomatica: gli steroidi sono indicati soltanto in caso di severa ostruzione faringea,

piastrinopenia o anemia emolitica.

I

NFEZIONE DA CITOMEGALOVIRUS

È una infezione estremamente diffusa: 70-80% nei paesi industrializzati e 100% in Africa.

La percentuale di infezione varia in base all’età:

30% ad 1 anno: infezioni congenite (passaggi attraverso la placenta) o perinatali (passaggio nel

o canale del parto o allattamento)

40-80% a 10 anni: infezioni congenite o perinatale e infezioni trasmesse per via inalatoria

o 90-100% nell’adulto: infezioni congenite o perinatali, infezioni trasmesse per via inalatoria, sessuale

o (sperma, secrezioni cervicali, saliva) o tramite sangue, emoderivati e trapianti (virus in fase latente)

il CMV si replica in fibroblasti, cellule epiteliali, macrofagi e PMN.

Una volta acquisito il virus determina una infezione primaria che può essere sintomatica o asintomatica,

quindi permane in forma latente e si può riattivare in seguito a condizioni di deficit della ICM determinando

una infezione secondaria o riattivazione.

Clinica

Infezione congenita

Il rischio di infezione da madre a figlio varia in base al periodo di gestazione: (1° e 2° trimestre 12.5%, 3°

trimestre 37%); nell’infezione primaria il rischio è del 50% di cui il 25% è asintomatica, nelle infezioni

secondarie, grazie alla parziale protezione svolta dagli Ab materni è del 10% e le infezioni sono sempre

asintomatiche.

È presente viruria positiva entro 7 giorni.

Alla nascita si manifesta con la malattia citomegalica (letargia, ARDS, convulsioni, poi compare ittero,

epatosplenomegalia, rash petecchiale, coinvolgimento multisistemico). Sequele sono rappresentate da

microcefalia e corioretinite.

Infezione perinatale

Il rischio di infezione nel parto e nel post-partum (allattamento) è del 57%.

L’infezione in genere decorre asintomatica, ma può manifestarsi con sindrome simil-mononucleosica e si

possono avere sequele subdole come ipoacusia fino alla perdita dell’udito e ritardo mentale.

La viruria in questo caso diventa positiva entro 4-8 settimane.

Infezione nell’ospite immunocompetenti

L’infezione in genere decorre asintomatica, ma può manifestarsi anche con malattia febbrile pura, sindrome

simil-mononucleosica.

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Si possono associare alla sindrome simil-mononucleosica anche: pneumopatia interstiziale, epatite

γ-GT),

granulomatosa (con incremento di transaminasi e meningoencefalite, miocardite, trombocitopenia o

anemia emolitica e sindrome di Guillain-Barrè.

Infezione nell’immunodepresso

Condizioni di rischio sono: trapianti d’organo, AIDS, emolinfopatie, immunodepressione farmacologica.

Il trapianto d’organo può rappresentare un cofattore dell’infezione primaria.

Nei trapiantati d’organo l’infezione da CMV è associata spesso a GVHD (graft-host-disease) o HVGD (host-

versus-graft-disease) con rigetto dell’organo trapiantato.

GVHD è un importante cofattore della polmonite da CMV del trapiantato di midollo, mentre HVGD è un

importante cofattore nella epatite da CMV dopo trapianto di fegato da donatore positivo.

Le espressioni cliniche dell’infezione da CMV nell’immunodepresso sono diverse:

polmonite interstiziale che è la manifestazione più tipica, ha un andamento acuto che evolve verso

o l’ARDS con IRA o un andamento lento e progressivo nei pazienti con AIDS

corioretinite emorragica (Æ evolve verso la cecità)

o epatite in genere anitterica ma itterica nei trapiantati di fegato

o rinite emorragica frequente nei pazienti con AIDS

o interessamento gastroenterico ulcerativo (in particolare esofagite e stomatite)

o meningoencefaliti, radicolomieliti, mieliti ascendenti

o adrenaliti (?)

o

Diagnosi

È impossibile su base esclusivamente clinica, necessita quindi di una conferma laboratoristica.

L’isolamento del virus su colture di fibroblasti umani dove determina la formazione di grandi inclusioni

nucleari e citoplasmatiche, richiede tempi molto lunghi (4 settimane) perciò vengono usate metodiche di

isolamento rapide:

ricerca di antigeni immediati-precoci sui PMN circolanti

o ricerca di antigeni precoci-immediati su colture in shell vials (24-48 ore)

o utilizzazione di probes per ibridizzazione del DNA su campioni bioptici

o

inoltre può essere fatta la ricerca di IgM specifiche che è utile per la diagnosi delle infezioni primarie.

Poiché l’antigenemia è positiva prima delle manifestazioni cliniche nei pazienti con AIDS è utile il

monitoraggio della viremia ogni settimana perché questa precedendo la localizzazione permette di fare una

terapia preventiva.

Anche nei pazienti immunodepressi è utile una profilassi post-esposizionale in tutto il periodo in cui è

presente immunodepressione.

Terapia

Non è necessaria nel paziente immunocompetenti, mentre è utile nel paziente immunodepresso (per tutto il

periodo di immunodepressione) e nelle infezioni congenite (paziente immunimmaturo):

Ganciclovir 5 mg/Kg per 2 volte al giorno iv per 21 giorni, quindi 5 mg/Kg/die iv di mantenimento. Poco

consigliato nei trapiantati di midollo perché mielotossico

Foscarnet 60 mg/Kg per 3 volte al giorno per 21 giorni, poi 60 mg/Kg/die iv di mantenimento. Meno

mielotossico ma più nefrotossico

La immunoprofilassi passiva con Ig anti-CMV è utile nel ridurre il rischio di infezione primaria.

E S A N

T E

M

I I N F

E

T T I V I

Eruzioni cutanee localizzate o diffuse, che possono comparire anche in corso di allergie, intossicazioni e altre

manifestazioni da ipersensibilità ad altre sostanze.

La diagnosi clinica non è sempre agevole, ma possono essere indicativi i seguenti criteri:

tipo di lesione elementare: maculo-papulare, con eventuale evoluzione a vescicola (morbillo,

rosolia); vescicole (HSV 1 e 2, VZV, Coxsackie, rickettsiosi varicelliforme), petecchie emorragiche

(meningococcemia, febbre bottonosa e montagnosa, febbri emorragiche, tifo petecchiale)

Æ Æ

dimensioni: maculo-papule piccole scarlattina, intermedie (2-3 mm) rosolia, grandi (>5 mm)

Æ morbillo

distribuzione topografica: scarlattina: diffusione sincrona in tutto l’organismo; morbillo e rosolia:

diffusione cranio-caudale

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66 periodo d’invasione: è l’intervallo di tempo che intercorre tra l’inizio delle manifestazioni cliniche

(solitamente febbre e altri sintomi sistemici) e l’inizio dell’esantema; è di 3-5 giorni nel morbillo, mentre

è assente nella rosolia,

evoluzione: senza desquamazione; desquamazione furfuracea, lamellare o mista (tipica della

Æ

scarlattina desquamazione furfuracea al tronco e lamellare agli arti (segno del guanto e del calzino)

MORBILLO

È una malattia infettiva febbrile, acuta e contagiosa, caratterizzata da un esantema maculo-papuloso che

insorge dopo una fase di invasione dominata da un interessamento di tipo mucositico.

Eziologia: il virus del morbillo è un paramixovirus che è un virus ad RNA, di forma sferica, 100-250 nm,

con nucleocapside di struttura elicoidale e mantellato che lo rende non resistente al trattamento con

tensioattivi e all’esposizione per qualche ora a temperatura ambiente.

Nel mantello si trovano le glicoproteine M (proteina della matrice), H (responsabile dell’ingresso nelle

cellule che esprimono CD 46) ed F (responsabile della fusione del mantello con la membrana cellulare).

La proteina F è responsabile anche di un particolare effetto citopatico: la fusione delle cellule infette che

esprimono la proteina F determina la formazione dei sincizi che favoriscono il passaggio del virus da una

cellula all’altra senza esporlo all’azione di Ab neutralizzanti.

In coltura su cellule di rene di scimmia infatti si osserva la formazione di cellule a stella cioè cellule giganti

multinucleate con inclusi intranucleari.

Epidemiologia: il morbillo è una malattia molto contagiosa poiché il virus resiste all’ambiente esterno; vi

sono cicli epidemici ogni 3-5 anni con epidemia che dura 3-4 mesi. La vaccinazione ha determinato la

scomparsa della malattia ma non della circolazione del virus, cosicchè si possono avere casi di malattia tra

cluster di persone non raggiunte dal programma vaccinale (immigrati ecc…).

Il contagio avviene per contatto interumano diretto o indiretto per via inalatoria ed il periodo contagioso va

dall’inizio del periodo di invasione all’inizio del periodo esantematico.

Clinica

Il virus si localizza a livello delle cellule epiteliali delle alte vie respiratorie, infetta quindi i linfociti ed i

monociti determinando una viremia primaria cui fa seguito la localizzazione nel SRE con una viremia

secondaria da cui il virus si localizza in tutti gli organi ed in particolare a livello di cute e mucose.

Il periodo di incubazione è di 10-14 giorni.

Il periodo di invasione è di 3-5 giorni ed è caratterizzato da febbre, malessere generale, rinite, bronchite,

congiuntivite con edema palpebrale, lacrimazione e fotofobia.

Alla fine compaiono le macchie di Koplik patognomoniche, costituite da piccole macchie biancastre “a

spruzzo di calce” con alone eritematoso periferico, localizzate sulle mucose delle guance a livello del 2°

molare.

Si passa quindi al periodo esantematico in cui compare il rash macolo-papuloso che compare inizialmente a

livello retroauricolare e lungo al linea di impianto dei capelli, diffonde al volto non risparmiando la regione

circumorale (a differenza della scarlattina) e quindi al tronco ed agli arti non risparmiando il palmo delle

mani e la pianta del piede (diffusione cranio-caudale)

La macula è di dimensioni > 5 mm, tende a confluire, ha durata di 5-7 giorni e termina con desquamazione

furfuracea.

La febbre cede per lisi il giorno dopo la diffusione dell’esantema agli arti.

Possibili complicanze a livello dell’apparato respiratorio sono: laringite stenosante o croup (afonia, dispena

con crisi di soffocazione, rientramenti inspiratori toracici e IRA), pneumopatie interstiziali, complicanze

batteriche (otiti medie, sinusiti, mastoiditi, polmoniti) e nell’immunodepresso polmonite a cellule giganti. Si

verificano in occasione della seconda viremia: il virus lede la scala mobile mucociliare e facilita anche la

superinfezione batterica.

Complicanze a carico del SNC sono:

1. encefalomielite che si verifica in fase di convalescenza nello 0.1-0.2% dei casi, è una forma di tipo

demielinizzante, analoga alle altre encefaliti postinfettiva e postvaccinali a patogenesi

immunoallergica, è mortale nel 15% dei casi e nel 30% dei casi lascia sequele

2. panencefalite sclerosante subacuta SSPE è una encefalopatia molto grave, progressiva, di tipo

degenerativo, che insorge in 1 caso su 1.000.000, insorge a distanza dall’infezione (tutti i casi finora

documentati sono di età compresa tra 5 e 20 anni) ed è causata da un virus mutato per i geni che

codificano per le proteine M, H e F con difetto di assemblaggio e alterata risposta immune al virus

modificato; l’esordio è insidioso con deterioramento delle funzioni intellettive, mioclonie diffuse

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simmetriche, assenza di febbre; l’EEG evidenzia ritmo di base lento ed irregolare, parossismi di alti

voltaggi di singola onda lenta o breve bouffee di attività lenta che corrispondono sul piano clinico

alle mioclonie; l’evoluzione è verso lo stupore, cecità, demenza, decerebrazione e morte nell’arco di

soli 6 mesi – 2 anni

Manifestazioni cliniche atipiche

™ pazienti vaccinati con vaccino ucciso (che non induce anticorpi verso la proteina F che facilita la

diffusione del virus): periodo di invasione ridotto a 1-2 giorni, rash orticarioide, maculo-papulare,

emorragico, vescicolare, assenza di diffusione cranio-caudale.

™ immunodepressi in cui nel 40% dei casi non è presente rash e si ha una maggiore frequenza di

polmonite (58%) e encefalite (20%), o nei pazienti con HIV in cui è assente il rash nel 27% dei casi

e vi è polmonite nell’82%.

Diagnosi

Si basa sulla presenza di IgM specifiche (non sieroconversione perché il periodo di incubazione è troppo

lungo: solo per le malattie infettive in cui l’incubazione è maggiore di 2-3 settimane la sieroconversione può

avere valore diagnostico).

Terapia

Può essere fatta l’immunoprofilassi passiva in persone a rischio di una forma severa (chemioterapia,

radioterapia, HIV) con Ig 0.25-0.5 ml/Kg im.

È disponibile un vaccino vivo attenuato facoltativo che non va effettuato nelle donne in gravidanza e negli

individui con deficit di ICM. Il vaccino è generalmente somministrato in forma trivalente (MMR: measles,

mumps, ribella) all’età di 15 mesi e poi più tardi nell’infanzia. Il vaccino determina rash dopo 1 settimana

nel 5-15% dei casi.

ROSOLIA

È una malattia infettiva acuta contagiosa (ma meno del morbillo), caratterizzata da esantema, febbre e

linfoadenopatia.

È causata dal virus della rosolia o rubivirus che appartinene alla famiglia delle Togeviridae.

Ha forma sferica, 55-60 nm di diametro, RNA monocatenario, capside icosaedrica costituito dalle proteine

C, mantello con glicoproteine transmembranarie E1 ed E2. Presenta un effetto citopatico tardivo.

Epidemiologia: la rosolia è una malattia contagiosa che presentava epidemie ogni 6-9 anni in epoca

prevaccinale. Colpisce soprattutto bambini di 5-9 anni, ha una contagiosità inferiore al morbillo.

La trasmissione avviene per contatto diretto o indiretto per via inalatoria.

Il periodo di contagiosità va da 10 giorni prima a 15 giorni dopo il rash.

I neonati con rosolia congenita eliminanno il virus fino a 18 mesi dopo la nascita costituendo una pericolosa

fonte di contagio.

L’infezione determina una immunità non completa tanto che sono possibili reinfezione asintomatiche dopo

l’infezione primaria, soprattutto in soggetti con bassi titoli di Ab anti emagglutinina (< 1:64);

fortunatamente le reinfezioni non si accompagnano a viremia e ciò è importante soprattutto nelle donne in

gravidanza.

Nei vaccinati nell’84% dei casi si ha reinfezione.

Patogenesi: segue lo schema consueto: il virus si localizza nella mucosa orofaringea, da qui diffonde

attraverso i linfatici nel sangue dove determina una viremia primaria, quindi si moltiplica nel SRE determina

una viremia secondaria e si localizza a livello della cute dove determina le manifestazioni esantematiche che

sono derivate da manifestazioni di tipo immunologico.

Clinica

Nel 50-60% dei casi l’infezione decorre asintomatica.

Il periodo di incubazione è di 12-13 giorni, nei bambini non è presente periodo di invasione, mentre negli

adulti questo può essere presente e manifestarsi con febbre ed anorresia.

L’esantema si manifesta con piccole maculo-papule di colorito roseo, non confluenti che durano per 3 gionri

e poi svaniscono senza desquamazione. L’esantema inizia sulla fronte e sul collo e poi diffonde agli arti e al

tronco (diffusione craniocaudale). Talvolta sono presenti sul palato molle delle lesioni petecchiali non

patognomoniche (macchie di Forscheimer).

Î È presente linfoadenopatia soprattutto retroauricolare e latero-posterocervicale.

In circolo si ha aumento di monociti e plasmacellule.

Possibili complicanze sono:

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68 • artriti delle grandi e piccole articolazioni di durata di 1 mese soprattutto nelle donne

• trombocitopenia con manifestazioni emorragiche

• encefaliti con decorso grave, letalità del 20-50% che colpiscono soprattutto gli adulti (1:5000 casi di

malattia)

Rosolia congenita (fetopatia rubeolica)

Il rischio che l’infezione primaria contratta dalla madre procuri danni al feto varia in base al periodo di

gestazione:

65-80% nei primi 2 mesi (aborti e difetti multipli)

o 30-35% nel 3° mese (difetto singolo)

o 10% nel 4° mese

o basso fino alla 20° settimana (sordità)

o

l’embriopatia rubeolica è una sindrome malformativa caratterizzata dalla classica triade:

1. malformazioni cardicache: pervietà del dotto arterioso di Botallo, tetralogia di Fallot, difetto

interventricolare, comunicazione interatriale, stenosi polmonare, miocardiopatia

2. lesioni oculari: cataratta, microftalmia, retinopatia, glaucoma congenito,

3. difetti del SNC: microcefalia, idrocefalo, ritardo mentale, sordità

la fetopatia rubeolica è una forma morbosa che prosegue dopo la nascita con lesioni evolutive:

porpora trombocitopenica, anemia emolitica, epatiti, miocarditi

lesioni ossee asintomatiche

diabete mellito

la panencefalite progressiva rubeolica colpisce soprattutto soggetti tra 8-19 anni e in particolare pazienti

con rosolia congenita.

È caratterizzata da deterioramento delle facoltà intellettive, mioclonie, atassia cerebellare (manca nella

SSPE), decorso afebbrile. Dal punto di vista istologico la lesione fondamentale è rappresentata da

demielinizzazione, gliosi, infiammazione a manicotto perivascolare e meningea.

Diagnosi

Si basa sulla ricerca delle IgM specifiche anche nelle reinfezione.

In gravidanza viene fatta la biopsia placentare a 12 settimane, PCR su cordocentesi o liquido amniotico o

IgM sul sangue fetale (> 22 settimane) che non possono essere trasmesse dalla madre al contrario delle IgG.

Le IgM materne non garantiscono la non trasmissione madreÆfeto.

Terapia

La terapia è sitomatica.

La vaccinazione con virus vivo attenuato è facoltativa, ha una efficacia del 95% e può dare rosolia attenuata

con artriti soprattutto negli adulti.

Non va effettuata in donne in gravidanza poichè il virus attenuato determina viremia e può infettare il feto,

anche se non si conoscono i suoi effetti teratogeni.

È raccomandata a tutte le donne prepuberi e in età fertile: costoro devono evitare una gravidanza entro i 3

mesi successivi dalla vaccinazione.

Le Ig sopprimono i sintomi ma non la viremia, perciò la immunoprofilassi passiva ha uno scarso impiego.

M (5° )

EGALOERITEMA INFETTIVO MALATTIA

Il Parvovirus B19 è il più piccolo dei virus a DNA avendo un diametro di 20 nm, ha un capside icosaedrica,

assenza di mantello, è resistente all’inattivazione a 56° per 1 ora.

Possiede 3 proteine virali magiori, una non strutturale e due capsidiche, non ha varianti antigeniche.

La trasmissione avviene per via inalatoria o parenterale tramite sangue e derivati.

Il virus ha un tropismo peculiare per i precursori eritrocitari (eritroblasti, megacariociti) soprattutto

quando questi si trovano in attiva replicazione come in caso di eritropoiesi compensatoria o nella vita fetale.

Il recettore cellulare è il complesso antigenico P presente anche sulle cellule endoteliali che determina il

passaggio transplacentare.

L’infezione determina un blocco della produzione di eritrociti per 4-8 giorni che determina una crisi aplasica

nei soggetti con alto turnover eritrocitario.

La formazione di IC determina il rash e la poliartropatia immunomediata.

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Clinica

Megaloeritema infettivo o quinta malattia

Si manifesta soprattutto tra i 2-12 anni. Il periodo di incubazione è di 5-15 giorni.

È presente periodo di invasione (durata 2-3 giorni) con febbre, cefalea, rinite e sintomi GI. Lo stato generale

tuttavia è ben conservato.

Dopo 2-5 giorni compare l’eritema maculo-papuloso a farfalla alle guance che risparmia la regione

circumorale e si estende progressivamente agli arti e al tronco (ma in molti soggetti può rimanere confinato

al volto).

Il rash può essere transitorio o ricorrente.

Sindrome artropatica

È una poliartropatia simmetrica simile alla AR che colpisce le mani, ginocchia, caviglie e polsi. La durata è

di 1-3 settimane. Vi possono essere ricorrenze. Compare per lo più negli adulti e talvolta non si accompagna

all’esantema.

Crisi aplasica transitoria

Si manifesta in pazienti con anemie emolitiche ereditarie (sferocitosi, microcitemia, talassemia, sferocitosi,

anemia emolitica autoimmune). Sono presenti febbre, malessere generale e cefalea, la crisi aplasica si

manifesta dopo 2-4 giorni. La risoluzione avviene entro 7-10 giorni.

Aplasia pura della serie rossa

In pazienti immunodepressi si verifica una infezione persistente del midollo con anemia cronica.

Sindrome emofagocitica virus associata

È caratterizzata da iperplasia istiocitaria, marcata emofagocitosi, citopenia.

Idrope fetale

Avviene per trasmissione intrauterina dell’infezione (rischio 30% maggiore nel II semestre).

Complessivamente è responsabile del 10-15% delle idropi non immuni.

Si verifica infezione fetale a livello del fegato con idrope generalizzata e grave anemia con evoluzione letale.

Il paramixovirus B 19 può causare anche meningiti a liquor limpido o miocariditi.

Diagnosi

Ricerca del DNA virale (durata 2-4 giorni) o IGM specifiche (durata 2-3 mesi).

Terapia

È sintomatica. Nei pazienti immunodepressi IgG iv ad alto dosaggio (0.4g/Kg/die per 5 giorni).

F

EBBRE BOTTONOSA

È una malattia infettiva acuta esantematica febbrile causata dalla Rickettsia conorii che appartiene alla

famiglia delle Rickettsiales; sono coccobacilli gram-, immobili, pleiomorfe, che hanno componenti

antigeniche in comune con il Proteus Vulgaris. Sono parassiti endocellulari che riscono a sopravvivere

all’interno dei fagolisosomi al cui interno si moltiplicano.

La febbre bottonosa è un’antropozoonosi trasmessa dalle zecche in particolare la zecca del cane

(Riphycephalus sanguineus); è di difficile distinzione rispetto alla febbre maculosa delle Montagne Rocciose,

benche sia la specie di Rickettsia che del vettore siano diversi.

Serbatoi sono rappresentati da cani, conigli lepri ed anche gli stessi artropodi vettori che trasmettono

l’infezione alla propria progenie (trasmissione verticale).

La zecca si infetta pungendo un animale infetto e resta infestante per tutta la vita e trasmette l’infezione alla

sua progenie, l’uomo contrae l’infezione in seguito alla puntura della zecca.

L’ingresso avviene quindi a livello cutaneo nel punto in cui avviene la puntura, si ha quindi la diffusione a

livello linfatico ed ai piccoli vasi.

La Rickettsia ha un particolare tropismo per le cellule endoteliali sia a livello sistemico che polmonare che

vengono infettate determinando endotelite a livello di arteriole, vene e capillari.

L’infiammazione determina anche rilascio di TNF che causa incremento della permeabilità capillare a

livello polmonare che può determinare ARDS.

Il periodo di incubazione è di 7-14 giorni.

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Il periodo di invasione dura 3-4 giorni è caratterizzato da febbre elevata, cefalea, mialgie, può essere

presente compromissione del sensorio, nausea, vomito e dolori addominali. L’aumento della pressione

liquorale può far destare il sospetto di una meningite (magari da ARBOvirus). Nella sede di puntura della

zecca è però in genere presente la “macchia nera” (tache noire) che è un’escara che poi cade lasciando

un’ulcera accompagnata a linfoadenopatia satellite. Essa è fortemente indicativa.

Dopo 3-4giorni si ha il periodo esantematico con esantema maculo-papulare ad impronta emorragica di

tipo lenticolare che si propaga dagli arti inferiori a tutto il soma e non risparmia la regione palmo-plantare.

L’esantema di impronta emorragica impone la DD con la sepsi meningococcica, dove non c’è periodo

d’invasione.

La risoluzione si ha in 10-15 giorni.

La letalità è del 3-5% ed è dovuta a complicanze emorragiche, miocardite, insufficienza renale ed ARDS.

Diagnosi

La diagnosi differenziale con il morbillo si basa sull’assenza di mucositi e chiazze di Koplik e con la sepsi

meningococcica sul fatto che in questa non c’è periodo di incubazione.

La reazione di Weil-Felix è positiva a causa della presenza di Ag simili a quelli del Proteus (OX-19 e OX

2). La reazione di immunofluorescenza indiretta è positiva quando il titolo anticorpale è > 1:64.

Terapia

Tetracicline (doxiciclina) 100mg 2 volte al giorno per 7-10 giorni.

Ciprofloxacina 500 mg 3 volte al giorno per 5-7 giorni.

Cloramfenicolo 500 mg 4 volte al giorno o 30-50 mg/Kg in bambini < 8 anni (farmaco di scelta in età

pediatrica).

DIFTERITE

È una infezione acuta contagiosa causata dal Corynebacterium Diphteriae, con formazione di

pseudomembrane grigiastre a carico delle prime vie respiratorie.

Eziologia

Cocco gram +, aerobio, asporigeno, immobile.

Nelle colture i batteri sono presenti in diverse fasi di separazione e simulano gli ideogrammi dell’alfabeto

cinese perciò si dice che hanno disposizione “a lettere cinesi”.

Crescono in concentrazioni di tellurito di potassio tossiche per altri batteri e ciò viene sfruttato per allestire

terreni selettivi.

Presentano granulazioni metacromatiche polari e interne (reperto incostante negli stadi di quiescenza o su

crescita in presenza di sali di tellurio).

Si possono distinguere 3 differenti tipi: Gravis, Intermedius, Mitis.

I ceppi in grado di dare la difterite sono solo i ceppi tossinogenici infettati dal fago B che è in grado di

integrare il suo genoma sotto forma di profago e contiene il gene tox + responsabile della produzione della

tossina difterica.

Epidemiologia

Il Corynebacterium Difteriae è un parassita obbligato dell’uomo. La trasmissione avviene in modo sia diretto

che indiretto per via inalatoria, la contagiosità non è elevata (10-20%).

Individui a rischio sono soggetti non vaccinati o immunodepressi che dopo la vaccinazione non esprimo Ab

(individui non responsivi al vaccino).

La vaccinazione non protegge contro lo stato di portatore e non protegge oltre i 10 anni, ma ha diminuito la

probabilità di portatori di ceppi tossinogenici.

Il microrganismo possiede una modesta invasività e pertanto resta localizzato nella primitiva sede di

impianto mentre la tossina difterica oltre ad esplicare la sua azione locale diffonde nel sangue e determina le

manifestazioni sistemiche.

Patogenesi

La tossina difterica è una esotossina che blocca la sintesi proteica inibendo la incorporazione degli

aminoacidi attivati sui ribosomi.

È responsabile di

9 lesioni necrotiche locali che determinano la formazione delle pseudomembrane rappresentate da un

coagulo denso formato da fibrina, leucociti e cellule necrotiche

9 fenomeni tossici sistemici: miocardite, demielinizzazione, NTA

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Clinica

Il periodo di incubazione è di 2-4 giorni.

Le manifestazioni cliniche iniziali sono dovute alla localizzazione del batterio ed alla produzione locale della

tossina:

angina difterica (faringite)

è presente febbre moderata, malessere generale e astenia.

Il faringe si presenta arrossato, edematoso, coperto da essudato che tende a formare le pseudomembrane di

colorito grigiastro, maleodoranti, che non si sciolgono in soluzione, debordano dalle logge tonsillari ed

invadono palato molle, ugola, retrofaringe.

Sono molto tenaci ed aderenti ai piani sottostanti e si asportano con difficoltà lasciando la base di impianto

abrasa e sanguinante.

È presente linfoadenopatia laterocervicale e angolomandibolare (adenopatia satellite).

È importante la d.d con la mononucleosi in cui le pseudomembrane sono costituite da cellule e fibrina, non

debordano e si dissolvono in soluzione; è presente

Gli indici aspecifici di malattia sono alterati, è presente leucocitosi neutrofila e la risoluzione si ha in 8-10

giorni.

forma laringea

si formano le pseudomembrane che sono meno aderenti visto che è presente un epitelio cilindrico ciliato e

non pavimentoso pluristratificato.

può assumere un carattere di gravità nella fase acuta in quanto le pseudomembrane insieme all’edema

possono ostacolare il transito aereo soprattutto nei bambini piccoli, dove si può avere il tipico quadro definito

CROUP caratterizzato da dispnea inspiratoria, disfonia e stridore laringeo, che evolve verso l’ostruzione

laringea completa con soffocamento.

Importante la DD con pseudocroup del bambino.

forma tracheobronchiale

rinite difterica

è prevalente nel bambino piccolo ed è afebbrile. È presente una secrezione sieroematica dalle narici e piccole

ulcere rotondeggianti con pseudomembrane grigiastre (coriza difterica)

difterite cutanea

si manifesta con ulcere cutanee croniche non dolenti, non progressive, raramente segni tossici sistemici.

altre localizzazioni: onfalite, vulvovaginite, otite, congiuntivite

le manifestazioni sistemiche dovute all’azione della tossina si hanno soprattutto in caso di angina difterica

visto che il faringe è riccamente vascolarizzato. Le complicanze sono rappresentate principalmente da:

miocardite: compare in genere alla fine dell’angina. può comparire in forma subdola nel 66% dei

casi o con disfunzione cardiaca nel 10-25% dei casi. Dopo 1-2 settimane compaiono inizialmente segni

di alterata conducibilità elettrica (alterazioni ST e onda T, blocco AV di 1° grado o più severo,

dissociazione AV etc.) e quindi di insufficiente contrattilità (riduzione della PA, tachicardia

sproporzionata alla febbre, aia cardica ingrandita, toni parfonici, ritmo di galoppo, alterazione della

frazione di eiezione visibile all’ecocardiogramma, dispnea fino all’insufficienza cardiaca congestizia), si

hanno inoltre alterazioni enzimatiche simili all’infarto (incremento di GOT e CPK) e la letalità è del 50-

60%.

Neuropatie: sono complicanze tardive (dopo 2-3 settimane) dovute a fenomeni di

demielinizzazione, proporzionali alla severità dell’infezione primaria (non compaiono nelle forme lievi,

mentre nel 75% delle forme gravi). Nei primi giorni si ha paralisi del palato molle e del retrofarige con

rigurgito e rinolalia, successivamente compare paralisi dei nervi cranici II, IV e VII, dopo 2-10

settimane compaiono polinevriti degli arti inferiori simmetriche con debolezza, iperreflessia fino alla

paralisi totale (andamento discendente al contrario della sindrome di Guillain-Barrè che è ascendente).

La prognosi è buona con restitutio ad integrum.

DD con botulismo: non è presente interessamento autonomico perciò non c’è midriasi, secchezza della fauci

etc… ma solo disturbi motori.

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Diagnosi

Viene fatto l’isolamento dal tampone faringeo tramite esame diretto con colorazione di Neisser che

evidenzia i granuli metacromatici (indice di attiva replicazione) e le figure cinesi e coltura su terreni selettivi

(terreno di Loeffler o terreno al tellurio).

Terapia

Importante la terapia tempestiva con antisiero a base di antitossina difterica che neutralizza la tossina in

circolo prima del suo ingresso nelle cellule.

L’efficacia è inversa alla durata della malattia, la dose è diversa a seconda della localizzazione primaria

20-40.000 unità per la faringite

o 40-60.000 unità per le forme nasofaringee

o 80-100.000 unità per le forme > 3 giorni

o

la desensibilizzazione alla Besredka, consiste nella somministrazione frazionata di dosi progressive ogni 15

minuti:

0.05 ml di siero diluito al 1:20 sottocute

ml di siero diluito 1:10 sottocute

0.3 ml di siero diluito 1:10 sottocute

ml di siero indiluito sottocute

ml di siero indiluito sottocute

0.5 ml di siero indiluito intramuscolo

il siero rimanente diluito

è importante tenere a disposizione l’adrenalina e l’idrocortisone in caso di shock anafilattico.

10% con ipersensibilità a proteine di cavallo: test 1:10 in congiuntiva + adrenalina, test 1:10-1:100 sottocute

+ adrenalina.

Va fatta anche antibioticoterapia con penicillina e eritromicina per 14 giorni ed è necessario avere almeno 3

colture negative dopo gli antibiotici.

Nel sospetto diagnostico si deve iniziare la terapia in attesa dei risultati delle indagini di laboratorio.

Il vaccino è obbligatorio e viene fatto con anatossina associata a quelle tetanica e per tossica (vaccino

trivalente DPT), può essere fatto il richiamo nell’adulto.

Schema vaccinale: 3 dosi + 1 dose

Per vedere se l’individuo è immune verso la difterite viene fatto il test di Schock che consiste

nell’inoculazione intradermica di una piccola quantità di tossina: se gli Ab sono presenti si ha

neutralizzazione della tossina e nessuna reazione cutanea, se non sono presenti si ha edema localizzato con

necrosi nel punto di inoculazione.

P E R T O

S S E

Malattia acuta delle vie aeree ad andamento clinico tendenzialmente cronico causata da un batterio, la

Bordetella pertussis; i Cinesi la chiamano “tosse dei 100 giorni” per sottolinearne la notevole durata; l’altra

denominazione popolare “tosse canina” è in realtà poco appropriata perché il tipico “urlo” inspiratorio

abbaiante non è presente in tutti i pazienti. Il termine pertosse (lett.: tosse insistente) fu invece coniato da

Sidenham nel 1679 ed è ancora valido.

Agente eziologico

La B. pertussis fu isolata per la prima volta nel 1900 da Bordet e Gengou nel terreno di coltura che porta il

loro nome: altre specie correlate sono la B. parapertussis e la B. bronchiseptica: tuttavia poiché non

producono la tossina della pertosse causano affezioni respiratorie assai più lievi, oltretutto opportunistiche.

B. pertussis è un coccobacillo G- molto esigente in termine di coltura e a lenta crescita: cresce bene sul

terreno di Bordet e Gengou, arricchito di NADH, formando in 3-6 gg colonie puntiformi circondate da un

alone di emolisi.

Il solo ospite conosciuto è l’uomo.

La bordetella condivide con altri patogeni un meccanismo preciso per la regolazione dell’espressione dei

suoi fattori di virulenza in risposta ai diversi stimoli ambientali: questi meccanismi comprendono la

modulazione antigenica e la variazione di fase: secondo alcuni entrambe potrebbero facilitare l’eliminazione

del microrganismo dal tratto respiratorio, diminuendo l’espressione dei fattori di adesione alla mucosa e

consentendo la sopravvivenza in condizioni ambientali ostili; oppure potrebbero permettere la sopravvivenza

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in sede intracellulare, inducendo uno stato di quiescenza ed eliminando i bersagli antigenici della risposta

immune contro di essa.

Patogenesi

Il germe ha diversi fattori di virulenza:

fattori di adesione alla mucosa bronchiale: fimbrie e pili; le fimbrie inducono la produzione di agenti

agglutinanti e sono pertanto detti agglutinogeni (2 esempi possono essere l’emagglutinina filamentosa e

la pertactina: esse consentono l’adesione alle cellule ciliate ma anche di altro tipo); queste adesine

presentano sequenze ripetute di Arg e Asp e rientrano pertanto nella superfamiglia delle integrine

eucaristiche

tossine:

™ citotossina tracheale ciliostatica: blocca la scala mobile mucociliare e predispone alla superinfezione

anche da parte di altri patogeni tipicamente polmonari e non

™ adenil-ciclasi: blocca la fagocitosi

™ LPS: differisce in parte dall’endotossina degli altri G- ma svolge lo stesso un ruolo in quanto Ab anti

LPS sono protettivi e l’LPS è una componente del vaccino antipertosse a subunità

™ PT (tossina pertossica): conforme al modello generale delle esotossine enzimatiche batteriche, in

quanto possiede una subunità A in cui risiede la componente enzimatica e la subunità B, con

funzione di adesività; la subunità catalizza l’ADP-ribosilazione di certe proteine endocellulari

regolatrici come la proteina G; ciò produce una varietà disparata di effetti che comprendono

l’inibizione della migrazione linfocitaria, la sensibilizzazione all’istamina (in parte dovuta

all’aumentata produzione di IgE) e l’incremento della secrezione insulinica in risposta alla

β-adrenergica

stimolazione

Ciò che in ultima istanza provoca la tipica tosse parossistica non è però ben chiaro: la PT riveste sicuramente

un ruolo poiché bambini immunizzati col solo tossoide sviluppano una malattia grave con frequenza

inferiore dell’80-90% rispetto ai controlli.

La sequenza patogenetica è la seguente:

1. colonizzazione del tratto respiratorio superiore e adesione alle cellule ciliate

2. moltiplicazione attiva

3. danno mucosale e induzione della tosse parossistica

Epidemiologia

La pertosse è estremamente contagiosa: la probabilità di infettarsi da parte di familiari non immunizzati del

malato è virtualmente del 100%. La trasmissione è per via aerea attraverso le goccioline di Flugge.

Prima dell’introduzione del vaccino in USA venivano riportati circa 150 casi x 100000 abitanti, con

epidemie ogni 3-4 anni. Lo zenith fu raggiunto negli anni ’40, in cui la pertosse fece più vittime della

difterite, della poliomielite, del morbillo, della meningite e della scarlattina messe assieme.

Dopo l’introduzione del vaccino DPT, l’incidenza è calata di 100-150 volte.

Al giorno d’oggi quasi la metà dei casi riguarda bambini di età inferiore a 1 anno: si è visto che circa la metà

di quelli che si ammalano non hanno ricevuto l’appropriato numero di dosi del vaccino.

Studi di sieroprevalenza effettuati sulla popolazione indicano però che la reale incidenza della malattia è

quasi 1000 volte superiore a quella stimata in base ai cai notificati CDC (Centro per la prevenzione e il

controllo della malattie).

L’elevata trasmissibilità facilita le epidemie nelle scuole, negli ospedali e persino nelle zone residenziali: la

pertosse sintomatica non diagnosticata degli adulti rappresenta una sicura fonte di contagio per i bambini di

prima e seconda infanzia e un fattore di perpetuazione della malattia, che invece potrebbe essere eradicata

totalmente, essendo la bordetella un patogeno esclusivamente umano senza particolari caratteristiche come la

mutazione antigenica.

In passato si riteneva che l’immunità naturale che lasciava la malattia fosse vita natural durante ma studi

recenti hanno dimostrato che essa viene persa dopo circa 20 anni, ma forse anche prima.

Clinica

La pertosse è una malattia a carattere prolungato, della durata complessiva di 6-8 settimane, ma passibile di

strascichi qualora insorgano complicazioni come le polmoniti da superinfezione.

L’incubazione è per lo più di 7-10 giorni; i sintomi attraversano caratteristicamente 3 fasi:

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74 catarrale (1-2 settimane): sintomi aspecifici come starnuti, rinorrea, tosse moderata, lacrimazione,

astenia e febbricola

parossistica (2-4 settimane): episodi parossistici di tosse intensa e stizzosa, costituiti da 10-30 colpi

di tosse per volta, che avvengono tutti entro un singolo ciclo respiratorio, elemento di aiuto nella

diagnosi differen-ziale; nei casi gravi l’accesso è così intenso e prolungato da procurare ingorgo della

vene del collo, protrusione dei bulbi oculari (per lo sforzo espiratorio), cianosi e il patognomonico “urlo

abbaiante” inspiratorio, dovuto a inspirazione forzata a glottide chiusa; la crisi è scatenata da stimoli

esterni come il contatto fisico o anche forti rumori. Spesso porta all’eliminazione di abbondante

espettorato viscoso e si accompagna a vomito alla fine dell’accesso (elemento anche questo indicativo di

pertosse). La febbre è generalmente assente in questa fase, ma si possono presentare le complicazioni.

Tipicamente nella fase parossistica si possono avere anche 25 attacchi nello stesso giorno, anche durante

il sonno

convalescenza: graduale attenuazione dell’intensità della tosse; questo stadio può durare diversi

mesi e può essere prolungato da soprainfezioni virali e batteriche che producono gravi riesacerbazioni

con ripresa della tosse parossistica daccapo (che gusto…)

negli adolescenti e adulti mancano 2 elementi chiave per la diagnosi clinica: l’urlo e la linfocitosi; per questo

ci si avvale sul piano clinico di altri elementi clinici come la dispnea durante l’attacco, la tosse notturna e una

sensazione di prurito nel retro della gola

Laboratorio

Reperto assai caratteristico ma non universale e la linfocitosi assoluta, con conte dei bianchi che vanno da

10000 a 30000 cellule e una linfocitosi del 75%: essa è probabilmente una conseguenza diretta dell’azione

della tossina visto che negli adolescenti e negli adulti, che hanno immunità antitossina, non si verifica.

Complicanze

Quelle più comuni sono di lieve entità: dipendono principalmente dall’aumento della pressione intratoracica

e sono l’emorragia subcongiuntivale e le petecchie nella parte superiore del tronco. Cianosi e apnea

prolungata sono comuni nei bambini (prevalenza del 20-50%), come anche la malnutrizione e la perdita di

peso per il vomito scatenato dall’attacco e per l’inadeguata assunzione calorica.

Le principali complicanze sono però:

polmoniti: generalmente da patogeni capsulati come S. pneumonite ed H. influenzae; la loro incidenza è

molto più alta nei bambini (21%) che negli adulti (solo 3%); i lattanti non immunizzati possono sviluppare

anche una forma di polmonite primaria da B. pertussis

complicanze neurologiche: per fortuna assai rare (encefalopatia: 0,7%, convulsioni: 2%); esse sono attribuite

al verificarsi di ipossia e ipoglicemia causata dalla tossina per tossica ed emorragie secondarie

all’ipertensione venosa, oppure all’azione di ipotetiche neurotossine o virus neurotossici

Diagnosi

Quella su base clinica è assai agevole (la fanno agevolmente anche i genitori); per la conferma dei casi

sospetti il gold standard è rappresentato dall’isolamento di B. pertussis dal tampone nasofaringeo. Il tampone

deve essere immediatamente seminato su un apposito terreno di trasporto o direttamente sul terreno di

Bordet-Gengou. Le colture sono positive entro 3-5 giorni in una % che raggiunge l’80% nei bambini se

l’esame è eseguito entro 2 settimane dall’esordio clinico. L’accuratezza diagnostica tuttavia diminuisce

rapidamente e dopo 4 settimane l’isolamento non è quasi mai possibile. La PCR su secrezioni nasofaringee

può migliorare l’accuratezza diagnostica in caso di pregressa somministrazione di antibiotici.

Passate 3-4 settimane la sierologia diventa l’unico mezzo a disposizione: per individui precedentemente

immunizzati non è necessario che ci sia la sieroconversione, basta un semplice aumento del titolo oltre 2DS.

Diagnosi differenziale: B. parapertussis causa una forma respiratoria più frusta, senza complicanze e

linofocitosi: essa è associata epidemiologicamente alla B. pertussis. Non esistono virus in grado di riprodurre

il quadro clinico tipico con urlo e linfocitosi, ma si deve ricordare che negli adulti questi sono assenti e allora

occorre considerare anche altri patogeni come l’influenza, l’RSV, l’Adenovirus, il M. pneumoniae, la C.

pneumoniae e lo pneumococco.

Terapia

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La terapia della pertosse diminuisce la durata della malattia e il periodo di contagio in quanto si propone di

eradicare il germe dal nasofaringe. Il trattamento d’elezione è l’eritromicina estolato al dosaggio di 50

mg/kg, da protrarsi per almeno 14 giorni per evitare ricadute. Anche gli altri macrolidi vanno bene: è stato

riportato un solo caso di resistenza all’eritromicina.

La terapia di supporto per crisi gravi prevede l’aspirazione delle secrezioni, la ventilazione con O2 e il

controllo degli episodi di cianosi-apnea prolungati (eventuale intubazione).

La somministrazione di glucocorticoidi e salbutamolo è più empirica che altro. I sedativi della tosse sono

acqua fresca.

Prevenzione

La profilassi dei contatti si fa con i chemioterapici, non con il vaccino: si usa sempre l’eritromicina; nei

bambini lo schema vaccinale va comunque intrapreso o continuato lo stesso.

Per l’immunizzazione è disponibile il vaccino DPT, costituito da bordetelle intere uccise combinati con il

tossoide del tetano e della difterite adsorbiti su un adiuvante (alluminio fosfato). Lo schema prevede 3 dosi

iniziali a intervalli di 2 mesi più alcune dosi di richiamo somministrate fino al 6° anno di età. Oltre i 6 anni la

vaccinazione non è raccomandate, tranne che per controllare epidemie nosocomiali.

L’efficacia protettiva è del 90% nei primi 2 anni, poi declina gradualmente: dopo 12-20 anni il rischio di

ammalarsi è quasi pari a quello della popolazione non vaccinata.

Il vaccino a cellula intera è associato a reazioni locali e febbre nel 30-50% dei casi: si può arrivare ad effetti

avversi molto gravi come ipertermia, pianto persistente a tonalità elevata, convulsioni, episodi ipotonici e

adinamici, anafilassi ed encefalopatia (non è chiaro se direttamente scatenata dal DTP o risultato di

concomitanti anomalie cerebrali).

In studi recenti vaccini cellulari a subunità hanno mostrato un’efficacia paragonabile a quella dei vaccini

interi senza i relativi effetti collaterali e negli Usa sono già approvati come dosi di richiamo tra il 15° e il 18°

mese e poi tra il 4° e il 6° anno.

Essendo la bordetelle un patogeno esclusivamente umano e pertanto è candidato all’eradicazione attraverso

l’immunizzazione di tutta la popolazione.

P

AROTITE EPIDEMICA

Æinfezione virale acuta, sistemica e contagiosa, il cui carattere distintivo principale è l’edema di una o

entrambe le ghiandole parotidi (carattere che però può eccezionalmente mancare).

Eziologia

Il v. della parotite (Mumps Virus) è un Paramyxovirus pleomorfo, con diametro variabile da 100 a 600 nm,

con un involucro provvisto di 2 tipi di glicoproteine:

HN: emagglutinina-neuraminidasi

F: Ag di emolisi e fusione cellulare

Esiste soltanto un tipo antigenico

Epidemiologia

L’incidenza della parotite epidemica è drasticamente diminuita (99%) dopo l’introduzione del vaccino,

avvenuta nel 1967 negli USA. La malattia è comunque endemica con sporadiche riaccensioni epidemiche.

Il periodo d’incubazione è di 14 giorni circa (con estremi documentati di 7 e 23 giorni): talvolta risulta

difficile da stabilire perché il soggetto può diffondere i virus prima dello sviluppo della malattia oppure

questa può essere subclinica.

L’infezione acquisita conferisce un’immunità a vita, l’immunizzazione ne garantisce comunque una di lunga

durata.

Patogenesi

La trasmissione avviene attraverso le goccioline di Flugge, la saliva, oggetti e indumenti contaminati. Il virus

replica nelle cellule epiteliali delle alte vie respiratorie e dà luogo a una viremia, cui fa seguito l’infezione

degli organi per i quali il virus manifesta tropismo (ghiandole salivari e SNC prima di tutto, ma anche gonadi

e pancreas).

Clinica

I prodromi consistono in sintomi sistemici classici (febbre, artromialgia, anoressia). Solitamente entro 1-3

giorni si sviluppa la parotite, che è bilaterale ma all’inizio può essere asincrona; possono essere coinvolte

anche le ghiandole salivari minori, ma non da sole. L'edema della ghiandola è accompagnato da

ipersensibilità e può determinare disfagia, otalgia e disfagia, tuttavia regredisce del tutto entro una settimana.

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L'orchite è la manifestazione più comune dopo la parotite nei maschi in età post puberale, sviluppandosi nel

20% dei casi circa, mentre l’ooforite nelle donne è molto meno comune. I testicoli diventano edematosi e poi

vanno incontro ad atrofia. Tuttavia essendo l'interessamento raramente bilaterale, la sterilità dopo la parotite

è rara.

La meningite asettica è un'altra comune manifestazione sia nei bambini che negli adulti: può svilupparsi

prima, durante, dopo o anche in assenza di parotite. È accompagnata da pleiocitosi linfocitaria e modesta

ipoglicorrachia (che può destare il sospetto di una meningite batterica). È generalmente a risoluzione

spontanea: soltanto occasionalmente possono aversi sequele neurologiche permanenti dovute a paralisi dei

Æ

nervi cranici (soprattutto l’VIII paio sordità neurogena). Assai più rare sono le encefaliti e sindromi

neurologiche correlate come l'atassia cerebellare e la sindrome di Guillain-Barrè. L’encefalite in particolare

interessa frequentemente il sistema libico, con sintomatologia psichiatrica.

La pancreatite si presenta con dolore addominale: un valore elevato delle amilasi sieriche può essere

associato però sia alla parotite che alla pancreatite. Può essere colpito anche il pancreas endocrino (Æ

variazioni della glicemia).

Altre complicanze insolite come la miocardite, tiroidite, nefrite, artrite e porpora trombocitopenica sono –

importanti; la parotite contratta nel corso del primo trimestre di gravidanza si associa a un elevato numero di

aborti spontanei, ma non a parto prematuro né ha malformazioni fetali.

Diagnosi

Viene posta facilmente in presenza di parotite acuta bilaterale con un'anamnesi di recente esposizione: vanno

però considerate le numerose cause possibili di edema bilaterale della parotite, come infezioni da altri virus

(Influenza A, Coxsackie), malattie metaboliche (diabete, uremia) e farmaci (tiouracile).

Quando la parotite è unilaterale o assente, o quando sono coinvolti altri organi è richiesta la diagnosi di

laboratorio.

Il virus può essere isolato nella saliva, nel faringe, nel liquor (in presenza di meningite) e nelle urine, dove

persiste per due settimane; cresce bene in un a varietà di colture cellulari (rene di scimmia e fibroblasti di

polmone fetale), dopo di che può essere rapidamente identificato con la metodica degli shell-vials.

Terapia

È solo sintomatica e si basa sull'uso di analgesici e impacchi con acqua fredda per lenire il dolore parotideo o

testicolare. Le Ig non hanno alcun valore, né per la profilassi né per la terapia.

Prevenzione: vaccino vivo attenuato (ceppo Jeryl Lynn), solitamente somministrato come parte del vaccino

morbillo - parotite – rosolia (MMR) all'età di 15 mesi e poi più tardi nell'infanzia. Il vaccino MMR, o quello

monovalente, è raccomandato a anche per maschi adolescenti non immunizzati, mentre va evitato in

gravidanza e in soggetti immunocompromessi.

TETANO

È una malattia infettiva con interessamento neurologico caratterizzata ipertono dei muscoli striati e da crisi

spastiche parossistiche provocati dalla tetanospasmina, una potente neurotossica prodotta dal Clostridium

Tetani.

I clostridi sono bacilli gram +, anaerobi, mobili, sporigeni, comprendono 4 specie patogene per l’uomo:

tetani, perfrigenes, botulinum e difficile.

Sono normalmente saprofiti che vivono nel suolo o commensali del tratto digerente dell’uomo o di alcuni

animali sotto forma di spore o forme vegetative.

Il C. tetani è ubiquitario e si trova nel suolo o nelle feci animali o talvolta umane.

L’uomo è un ospite occasionale del Clostridium Tetani che produce spore nell’ambiente le quali sono

altamente resistenti e riescono a sopravvivere per anni.

Le zone tetaningene dipendono da: insediamento di animali erbivori, terreni coltivati o concimati,

caratteristiche del suolo e del clima.

La malattia è più comune nelle zone rurali.

Nei pesi in cui non vi è un programma di vaccinazione predominano il tetano neonatale e quello dei bambini

mentre nei paesi in cui è obbligatoria la vaccinazione l’infezione si verifica in persone non raggiunte dal

programmadi vaccinazione (immigrati) o in persone che non riescono a mantenere l’immunità acquistita

tramite il vaccino (anziani).

La maggior parte dei casi di tetano si verifica per contaminazione di una ferita penetrante o con lacerazione,

ma anche in caso di ustioni, congelamenti, manovre chirurgiche o uso droghe per inoculazione sottocutanea.

Il Clostridium Tetani è un microrganismo opportunista non invasivo.

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L’infezione avviene in caso di lesioni di continuo della cute o delle mucose che consentono la penetrazione

delle spore.

È necessario che si crei un ambiente di anaerobiosi necessario perché si abbia la germinazione della spora in

forma vegetativa che è quella in grado di produrre la tossina tetanica.

Sono particolarmente a rischio infatti le ferite lacero-contuse in cui è presente tessuto necrotico, ritenzione

di corpi estranei, ustioni, aborti clandestini e anche le ferite nell’anziano che spesso soffre di insufficienza

arteriosa (Æ bassa pO )

2

La tossina tetanica o tetanospasmina codificata da un plasmide, è un veleno potentissimo caratterizzato da

uno spiccato neurotropismo ed è quella che causa la sintomatologia clinica visto che il Clostridium non è

invasivo. α

La tossina si lega ai gangliosidi ricchi di acido sialico presenti sui motoneuroni nella placca

neuromuscolare dei muscoli striati, quindi tramite trasporto assonale retrogrado raggiunge il midollo spinale

dove per migrazione trans-sinaptica si localizza in altri neuroni in particolare i neuroni inibitori presinaptici

glicinergici e GABAergici che operano il riflesso inibitorio che porta la rilasciamento dei muscoli antagonisti

nel momento in cui si contraggono gli agonisti.

Ciò comporta la tipica rigidità o ipertono muscolare dovuto alla contrazione contemporanea sia dei muscoli

agonisti che degli antagonisti (paralisi spastica).

Nei casi gravi si verifica anche interessamento autonomico per azione soppressiva sulla inibizione dei

neuroni autonomica delle corna intermedio-laterali del midollo che determina incremento dei livelli di

catecolamine con aumento di attività ortosimpatica.

La tossina in casi particolari agisce direttamente sulla giunzione neuromuscolare inibendo la liberazione di

acetilcolina determinando paralisi flaccida (?) come accade nella paralisi faciale che si verifica nel tetano

cefalico.

Clinica

Il decorso clinico è influenzato dalla quantità di tossina prodotta e dalla lunghezza del tragitto necessario per

raggiungere il nevrasse.

Se la quantità di tossina prodotta è scarsa vi è diffusione retrograda solo dalle giunzioni neuromuscolari

distrettuali con interessamento dei muscoli locali (tetano localizzato) e il periodo di incubazione dipende

dalla lunghezza del tragitto da per correre (e anche dalla velocità di sviluppo delle forme vegetative).

Se la quantità di tossina è elevata si ha oltre alla retrodiffusione che interessa numerose giunzioni

neuromuscolari anche diffusione per via ematica o linfatica e interessamento di numerosi gruppi muscolari,

di cui i primi coinvolti sono quelli più vicini al nevrasse.

Il periodo di incubazione è quello che va dal contatto con la spora alle prime manifestazioni cliniche

(trisma) varia da 2 giorni (in caso di tetano cefalico) a 3 mesi ed è in media di 2-3 settimane.

Il periodo di invasione (onset) va dalle prime contrazioni muscolari alle prime crisi spastiche parossistiche

(ascessi tetanici).

Le manifestazioni cliniche sono progressive:

1. Contrazione dei muscoli masseteri e pterigoidei (trisma) che determina iniziale incapacità ad aprire

bene la bocca e poi la tipica smorfia o ghigno (riso sardonico)

2. Interessamento dei muscoli faringei con disfagia

3. Rigidità nucale

4. Contrazione dei muscoli dorsali (paravertebrali) con inarcamento del tronco e iperestensione degli

arti (opistotono)

5. Contrazione dei muscoli addominali con addome a barca (addome acuto)

Il periodo di stato è caratterizzato da crisi spastiche parossisitiche (ascessi tetanici) doorose, generalizzate o

localizzate che durano secondi-minuti con cianosi e sensorio conservato.

È pericoloso l’interessamento dei muscoli respiratori che determina riduzione della ventilazione ed il

laringospasmo.

Nelle forme molto gravi si ha la sindrome simpatica maligna caratterizzata da incrementata liberazione di

catecolamine che determina: ipertensione, tachicardia, aritmie, vasocostrizione periferica, ipeersudorazione e

iperpiressia.

È importante la valutazione prognostica che ci permette di distinguere:

Tetano di 1° grado

ha un periodo di incubazione > 14 giorni, periodo di invasione > 6 giorni, sono presenti ascessi tetanici

circoscritti e brevi che evolvono in guarigione, manca disfagia.

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Tetano di 2° grado

Il periodo di incubazione è di 7-14 giorni, periodo di invasione 3-6 giorni, si hanno contrazioni generalizzate

fin dall’inizio compresa la disfagia, la dispnea e la cianosi non sono gravi ma è necessario il ricovero in

rianimazione per la ventilazione assistita.

Tetano di 3° grado

Il periodo di incubazione è < 7 giorni, periodo di invasione < 3 giorni, gli attacchi sono generalizzati, intensi

e prolungati, è presente disfagia intensa fino alla polmonite ab ingestis, talvolta laringospasmo, è presente la

sindrome simpatica maligna, la letalità è > 50%.

La valutazione prognostica viene fatta su dati anamnesici in base in particolare al periodo di incubazione e di

invasione, è fondamentale valutare se il tetano tende a progredire oltre il 1° grado perché in caso di disfagia e

dispnea grave è indicato il trasferimento in unità di terapia intensiva.

In base alla porta di ingresso possiamo distinguere un tetano post-traumatico, neonatale, puerperale, post-

abortivo, chirurgico e criptogenetica, in base al quadro clinico un tetano cefalico, disfagico, ad domino-

toracico e degli arti.

Il tetano neonatale si presenta come tetano generalizzato ed è spesso fatale, si sviluppa in bambini nati da

madri non adeguatamente immunizzate in genere dopo trattamento non sterile del cordone ombelicale.

Il tetano cefalico è una rara forma di tetano locale secondario a ferite alla testa o a otiti, si manifesta con

trisma o disfunzione di uno o più nervi cranici, il periodo di incubazione è di pochi giorni e la letalità è alta.

In generale il decorso del tetano è verso la guarigione in 2-8 settimane o la morte che può essere dovuta a

anossia acuta, collasso cardiocircolatorio, arresto cardiaco, infezioni.

Diagnosi

La diagnosi di tetano è posta completamente su base clinica.

È importante la diagnosi differenziale con:

Processi infiammatori che possono dare rigidità riflessa locale con trisma

o Avvelenamento da stricnina che determina contrazione a partire dal tronco (assenza di trisma)

o Rabbia in cui gli spasmi muscolari sono seguiti da rilasciamento della muscolatura mentre nel tetano

o sono inscritti in uno stato di contrazione muscolare generalizzata

L’EMG può mostrare una scarica continua delle unità motorie e una riduzione o assenza dell’intevallo silente

che si osserva normalmente dopo un p.d.a.

Terapia

Gli obiettivi della terapia sono:

1. Eliminare il focolaio infettivo che fornisce la tossina

Viene effettuata toilette chirurgica ( in caso di ferita lacero-contusa, con corpi estranei o ritensione di

materiale necrotico), disinfezione con agenti ossidanti (acqua ossigenata o ipoclorito), infiltrazione con Ig

antitetaniche della zona circostante e penicillina G ev o tetracicline nei pazienti allergici per eradicare le

forme vegetative fonte di produzione della tossina.

2. Bloccare la tossina non fissata al SNC (la tossina infatti si fissa irreversibilmente perciò la sua

attività può essere bloccata soltanto prima del legame al recettore)

viene fatta immunoprofilassi passiva con Ig umane antitetaniche im (siero antitetanico) in 2

somministrazioni di 3000 UI (250 UI intratecali >= 1000 UI im) che servono a neutralizzare la tossina.

3. prevenzione degli spasmi muscolari e terapia delle complicanze

effettuata con diazepam 5-10 mg ev ogni 6-8 ore (azione sedativa, antivonvulsivante, rilassante) o curarici

(pancuronio bromuro).

In caso di blocco della muscolatura respiratoria è fondamentale la respirazione assistita.

Inoltre è importante il monitoraggio arterioso di PH, pO2, pCO2 e PA e catetere urinario.

β-blocanti α−β

In caso di sindrome simpatica maligna è necessario l’utilizzo di e bloccanti.

È necessaria anche una profilassi delle complicanze infettive e non infettive.

La vaccinazione antitetanica è obbligatoria e si basa sull’anatossina inattivata in formaldeide in 4

somministrazioni (3° mese, 4-5° mese, 10-12° mese, 6° anno) insieme al vaccino antidifterico e

antipertossico.

Può essere fatto un richiamo ogni 10 anni volontario.

Può essere fatta una profilassi post-esposizionale in caso di sospetto contagio: nei soggetti vaccinati da meno

di un anno non si fa nulla, in quelli vaccinati da più di un anno si fa il richiamo, in quelli vaccinati da più di

10 anni il richiamo + l’immunoprofilassi passiva con Ig.

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Nei soggetti che hanno ricevuto solo una dose di vaccino si fa una dose di vaccino + le Ig, nei soggetti non

vaccinati si fanno 3 somministrazioni di vaccino + le Ig.

Le Ig in 250 UI assicurano una copertura per 1 mese.

Il vaccino post-esposizionale deve essere effettuato entro 24 ore dalla contaminazione.

C ( )

ARBONCHIO ANTRACE

È una antropozoonosi provocata dal Bacillus Antracis.

Il B. antracis è un bacillo G+ , capsulato, immobile, sporigeno che infetta gli animali in particolare ovini e

bovini.

La malattia interessa prevalenetemente l’ambiente agricolo ed industriale.

È stato usato nella guerra batteriologica nel 1967 in Russia per difussione delle spore da un laboratorio.

Non si ha contagio internumano ma soltanto dall’animale all’uomo. Gli animali infetti quando muoiono

vengono sotterrati e dalle carcasse si liberano i microorganismi che al contatto con il suolo si trasformano in

spore (nell’animale vivo sono presenti soltanto le forme vegetative) le quali vengo riportate in superficie dai

lombrichi o tramite l’aratura.

Le spore resistono nell’ambiente anche per 60 anni. Gli animali erbivori ingeriscono le spore e costituiscono

la fonte di contagio per l’uomo.

La trasmissione dell’infezione avviene tramite 3 modalità:

1. per via inalatoria: inalazione di particele veicolanti il Bacillus Antracis

2. per ingestione di carni non ben cotte di animali infetti

3. per penetrazione attraverso soluzioni di continuo della cute

fattori di virulenza del B. Antracis sono rappresentati da:

Ag protettivo che permette l’ingresso all’interno delle cellule previa scissione da parte di

o proteasi cellulari ed evoca Ab protettivi

capsula

o Fattore edemigeno (Adenil ciclasi) che determina incremento della permeabilità capillare

o con conseguente edema

Fattore letale che determina necrosi cellulare con conseguenti lesioni necrotico-emorragiche

o

Antrace polmonare

Le particelle inalate vengono raggiungono gli alveoli polmonari dove vengono fagocitate dai macrofagi che

le trasportano ai linfonodi mediastinici e peribronchiali dove la produzione delle tossine determina una

linfadenite necrotico-emorragica.

Dopo un periodo di incubazione di 2-3 giorni (ma che può arrivare anche a 40 giorni) si ha un esordio

subdolo con sintomi simil-influenzali quindi si ha una brusca progressione verso l’ARDS con tosse

produttiva ed escreato emorragico.

Il quadro è quello di una polmonite con interessamento mediastinico (mediastinite emorragica) visibile

all’RX come ingrandimento del mediastino.

Frequentemente si ha setticemia con meningite (nel 70% dei casi) ad esito letale.

È importante la diagnosi differenziale con tularemia, forma polmonare della peste, psittacosi,

coccidiomicosi, istoplasmosi, polmonite da Mycoplasma o da Legionella.

Carbonchio cutaneo

Nella sede di inoculazione compare una piccola papula rotonda che evolve in vescicola con edema

perilesionale o un anello di vescicole satelliti.

La vescicola quindi si rompe lasciando un ulcera che si trasforma in escara che cade lasciando una cicatrice.

Può essere presente linfadenite distrettuale.

Raramente si ha setticemia con interessamento cutaneo generalizzato e la prognosi è relativamente buona

(letalità del 10%). Æ

La d.d. è con fasciti necrotizzanti da cocchi, tularemia, peste (in cui c’è linfoadenopatia massiva bubboni),

ecthyma gangrenoso (infezione da Pseudomonas in pazienti neutropenici), punture da zecca.

Carbonchio gastrointestinale

Dopo 2-3 giorni dall’ingestione di alimenti contaminati si manifestano febbre, nausea, vomito e diarrea,

ematemesi e melena e intensi dolori addominali fino ad un quadro di addome acuto.

Si può avere febbre con brivido e compromissione del sensorio.

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Raramente si hanno ulcere faringee con linfoadenopatia cervicale.

Diagnosi

L’isolamento del batterio può essere fatto da diversi campioni biologici a seconda della forma: liquido delle

vescicole, escreato, vomito o feci, liquor.

Può essere inoltre fatta l’emocoltura. B. anthracis cresce bene in agar-sangue; la manipolazione dei campioni

va fatta esclusivamente sotto cappa sterile.

Indagini di IF.

Terapia

In passato il farmaco di elezione era la penicillina G oggi invece ci sono stipiti penicillino-resistenti;

400 mg/die ev per 7-14 giorni. Nella forma polmonare viene

pertanto la terapia si basa su ciprofloxacina

affiancata da amoxicillina o altri chinolonici che superano la BEE (la ciprofloxacina non ha questa

caratteristica, pur essendo molto efficace in vivo.

La profilassi post-esposizionale si basa su:

ciprofloxacina 500 mg 2 volte al giorno o doxicillina 100 2 volte al giorno per 60 gg.

Oppure: Ciprofloxacina/doxicillina per 30 gg + 1 ciclo di vaccinazione

È possibile effettuare la vaccinazione tramite vaccino vivo attenuato produttore di Ab protettivi: 0.5 ml

sottocute al giorno 0, 14, 28 poi a 6, 12, 18 mesi e successivamente ogni anno. L’efficacia è del 92.5%.

M L

A L A T T I A D

I Y M

E

È una malattia infettiva a decorso in più fasi causata dalla Borrelia burgdorferi, trasmessa dalla puntura di

una zecca del genere Ixodes.

La Borrelia Burgdorferi è stata responsabile di una epidemia del 1975 nell città di Lyme e fu isolata nel

1981, appartiene al genere Spirocheta (che comprende Treponema, Borrelia e Leptospira).

Le Spirochete sono microorganismi di forma allungata avvolta a spirale con caratteristiche intermedie tra

batteri e protozoi. Sono gram -, asporigeni, acapsulati, mobili. Non sono coltivabili in vitro e sono visibili al

microscopio ottico (tranne il Treponema che richiede il microscopio a contrasto di fase) dopo colorazione

con impregnazione argentica o MGG nel caso della Borrelia.

La Borrelia burgdorferi è microaerofilo flagellato, possiede una membrana citoplasmatica interna ed esterna,

è la più lunga, la più sottile e quella con meno flagelli di tutte le Borrelie.

La trasmissione all’uomo dell’infezione avviene tramite la puntura della zecca Ixodes che in Europa

predilige il clima caldo umido temperato, non oltre i 1200 m di altezza, specie vicino alle zone boschive.

Le zecche adulte che fanno un pasto breve parassitano i mammiferi mentre le zecche giovani (ninfe) che

fanno un pasto più lungo parassitano i roditori. Poiché la trasmissione della Borrelia richiede il contatto

prolungato i veri serbatoi dell’infezione sono i roditori.

La Borrelia si moltiplica nel punto di inoculo e quindi diffonde nel sottocutaneo e nei vasi.

Tramite la diffusione ematogena la Borrelia raggiunge diversi organi tra cui meningi, miocardio, retina,

muscoli, osso, fegato, milza e SNC.

L’invasività del batterio è causata all’adesione sulla sua superficie del plasminogeno e del suo attivatore che

ne determina la trasformazione in plasmina che rappresenta una potente proteasi.

La risposta immunitaria è tardiva (IgM dopo 6 settimane quindi IgG) e si hanno manifestazioni generali

indotte dal TNF e dall’IL-β e formazione di IC e crioglobuline.

La Borrelia negli individui non trattati è in grado di persistere per anni nelle articolazioni, nella cute e nel

SNC.

Clinica

Il periodo di incubazione assai variabile: da 3 a 30 giorni.

Nei pazienti non trattati la malattia evolve caratteristicamente in 3 stadi (l’antibioticoterapia instaurata a

qualsiasi livello può modificare o sopprimere l’evoluzione):

1. Primo stadio

dura alcune settimane con autorisoluzione, è caratterizzato dal tipico eritema cronico migrante che è una

papula rossa che si espande formando una lesione anulare con bordi rilevati eritematosi e centro di colorito

accesso ad evoluzione vescicolare o necrotica.

La lesione è calda e dolorabile ed è presente linfoadenopatia regionale. Alcuni giorni dopo l’insorgenza della

lesione primitiva nel 50% dei casi si osservano lesioni secondarie simili. La regressione è spontanea e si

attua nell’arco di qualche settimana.

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È presente inoltre febbre, malessere generale, cefalea e artromialgia.

2. Secondo stadio

Si presenta nei mesi successivi con alterazioni neurologiche: poliradiculonevrite, meningoradiculonevrite,

quindi meningite a liquor limpido, lieve encefalite, nevrite dei nervi cranici e mielite.

Nel 5% dei casi si verifica interessamento cardiaco con blocco A-V di grado variabile, miocardite e

pericardite.

Si ha inoltre astenia intensa, sintomatologia muscolo-scheletrica migrante soprattutto delle grandi

articolazioni (tipo monoartrite di breve durata).

La risoluzione clinica avviene in alcune settimane ma si possono avere recidive.

3. Terzo stadio (60% dei pazienti non trattati)

Dopo mesi o anni dall’esordio dell’infezione compaiono poliartriti a decorso intermittente o cronico di

durata maggiore (anche 1 anno) con artrite erosiva (presenza nel liquido sinoviale di neutrofili e IMC) a

carico delle grandi/piccole articolazioni.

È presente inoltre encefalomielite cronica demielinizzante progressiva con deficit del VII e VIII nervo

cranico (DD con sclerosi multipla) che interessa la memoria, l’umore, il sonno ed il linguaggio.

Può essere presente anche acrodermite cronica atrofizzante: lesione violacea che diventa quindi sclerotica ed

atrofica.

Diagnosi

La ricerca di IgM e IgG ha problemi di sensibilità e specificità: a causa della risposta tardiva dell’ospite si ha

positività nella fase acuta del 40%, dopo 4 settimane del 70%, dopo 6 settimane del 90%. Le IgM e le IgG

vengono ricercate o con tecniche immunoenzimatiche o con il Western Blot.

Nella neuroborreliosi è importante la ricerca degli Ab specifici nel liquor ed il rapporto tra Ig specifiche

liquor/ Ig specifiche sangue e Ig totali liquor/ Ig totali sangue:

se è 1 significa che si ha passaggio di Ig attraverso la BEE mentre se è > 1 significa che si ha produzione di

Ig in loco.

Questo è importante per la DD con il tetano in cui non ci sono Ig specifiche nel liquor e non c’è loro

produzione locale.

Nell’artrite si può fare la ricerca del genoma batterico con PCR.

Terapia

Va fatta per 3-4 settimane (anche per 2 mesi nelle artriti)

doxiciclina 100 mg x 2 os 21-28 giorni

amoxicillina 500 mg x 4 os 20-30 giorni

cefuroxime 500 mg x 2 im 20-30 giorni

ceftriaxone 2 g im 14-28 giorni

penicillina 5.000.000 x 4 ev 30 giorni nelle fasi avanzate della malattia

L

EPTOSPIROSI

È una antropozoonosi sostenuta dalla Leptospira.

La Leptospira appartiene al genere delle Spirochete (poco colorabili con il metodo di Gram), è visibile in

campo oscuro (tendono a ruotare su loro stesse) o con impregnazione argentica, ha crescita lenta in terreni

contenenti alcoli o acidi grassi a lunga catena.

Le forme patogene appartengono alla specie Leptspira interrogans che è divisa in sierogruppi che hanno

l’antigene somatico in comune e differiscono per gli antigeni di superficie.

I diversi sierogruppi sono correlati ad un diverso serbatoio animale:

L. batavia: Micromys minutus porcinus

o L. icterohaemorragiae: ratto

o L. pomora: maiale

o L. canicola: cane

o

Gli animali sono portatori occasionali, transtitori o permanenti.

Nell’animale l’infezione si localizza a livello dei tubuli contorti di II ordine e del bacinetto renale e si ha

quindi eliminazione delle Leptospire con le urine.

Le Leptospire sono in grado di sopravvivere a lungo anche per mesi nelle acque stagnanti, nelle risaie e nel

fango che vengono contaminati dalle urine infette.

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L’infezione dell’uomo avviene accidentalmente per contatto con la cute bagnata soprattutto in soggetti che

permangono a lungo in acqua come pescatori, in cui si verifica macerazione della cute da parte dell’acqua.

La penetrazione può avvenire anche attraverso le mucose come le congiuntive.

Dalla cute le Leptospire invadono il torrente circolatorio dando luogo ad una prima fase setticemica quindi

compaiono gli Ab specifici e scompaiono le Leptospire dal sangue circolante, si verifica infatti

opsonizzazione con presenza di IC e clearance RE (che può determinare sequele da IC).

La diffusione sistemica produce endotelite e vasculite sistemica; dopodiché si passa alla fase di localizza-

zione d’organo.

Le Leptospire hanno un particolare tropismo d’organo per meningi, corticale renale (tubuli contorti distali)

e fegato.

La gravità della malattia dipende dal sierotipo interessato e varia da forme asintomatiche a forme letali.

Clinica

Il periodo di incubazione è di 1-2 settimane.

Morbo di Weil (L. icterohaemorrhagiae)

Ha inizio brusco con brividi, febbre a 39-40°, mialgie intense e diffuse, artralgie, cefalea, anorresia, nausea,

vomito, congiuntivite, bradicardia relativa ed epatosplenomegalia (DD con normale quadro settico).

Questa sintomatologia dura per 5-7 giorni poi la febbre scende per lisi e si ha un intervallo apiretico di 1-2

giorni dopo di che compare la fase itterica con ittero color arancio (perché all’ittero si associa

vasodilatazione periferica: rosso+gialloÆarancione) ed epatomegalia con modico incremento delle

transaminasi (d.d. epatite virale), incremento della fosfatasi alcalina e iperbilirubinemia indiretta (per

emolisi e deficit di captazione).

L’altro aspetto importante è il danno renale con albuminuria, cilindruria (d.d. sindrome epatorenale),

microematuria, iperazotemia; spesso è necessario ricorrere alla diagnosi.

Si possono avere anche manifestazioni emorragiche dovute a capillarite e piastrinopenia come epistassi,

petecchie,emorragie congiuntiveli o polmonite o ARDS o miocardite.

Si verifica quindi caduta della febbre per lisi dopo 14-20 giorni con regressione dell’ittero e

dell’insufficienza renale. Quadri gravi sono caratterizzati da stato stuporoso e IRC.

Sindrome meningea a liquor limpido (L. pomona, L. canicola, L. batavia)

Il decorso è spesso bifasico con prima fase febbrile, poi miglioramento e quindi seconda fase con febbre e

sintomi meningei. Essendo una meningite a liquor limpido va distinta da quelle ad eziologia virale: in questo

caso la patogenesi è da IMC e non da azione diretta della Leptospira, che non è presente.

È presente cefalea intensissima, mialgie intense ed eventualmente esantema, e congiuntivite concomitante.

La durata è di circa 10 giorni.

Forme afebbrili pure

Il decorso è aspecifico, prevalgono le mialgie e vi è una lieve sofferenza epatica. La diagnosi è per lo più

retrospettiva anche perché sono a risoluzione spontanea.

Diagnosi

È presente leucocitosi neutrofila e incrmento della VES, aumento di CPK e FA.

L’emocoltura è positiva nella fase acuta mentre dopo 2-3 settimane l’isolamento delle Leptospire va fatto

nelle urine.

Le indagini sierologiche si basano su prove di agglutinazione: la sieroconversione è però tardiva, in quanto

richiede fino a 30 giorni.

Tecniche ELISA sono in grado di evidenziare IgM specifiche anche in 3-4° giornata.

Terapia

La terapia è tanto più efficace quanto più precoce. Si basa su penicilline (in alternativa cloramefenicolo o

tetracicline), ma l’efficacia non è comprovata nella fase tardiva della malattia.

B R U C E L L O S I

Zoonosi trasmessa dagli animali infetti. La malattia non ha caratteristiche cliniche estremamente specifiche e

ha molti sinonimi in base alla localizzazione geografica (febbre mediterranea, maltese, di Gibilterra, di

Cipro) o ai caratteri della febbre (febbre ondulante) o per la relativa somiglianza con la malaria e il tifo (es.

tifo intermittente).

Eziologia

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Le specie di brucella (così chiamata dal medico inglese D. Bruce che la scoprì a Malta nel 1887) patogene

per l’uomo sono 4: B. melitensis (la + comune, acquisita per lo più dalle pecore e dai cammelli), B. abortus

(acquisita dai bovini), B. suis (dai maiali), B. canis (indovinate un po’ chi la trasmette…).

Le brucelle sono molto resistenti all’ambiente esterno: ad es. sopravvivono 40 giorni nei terreni essiccati

contaminati da feci e urine, ancor di più se c’è umidità; resistono bene anche al congelamento ma non dalla

bollitura, pertanto la pastorizzazione dei prodotti caseari è una misura assai valida.

Epidemiologia

L’incidenza globale della brucellosi non è facilmente decodificabile ma è comunque una malattia ubiquitaria:

solo alcuni Paesi nordici, la Svizzera, la Repubblica Ceca e Slovacca, la Romania, il Regno Unito, l’Olanda e

il Giappone. In Italia quindi è presente.

Nei Paesi industrializzati si pensa possa essere fino a 26 volte più diffusa di quanto dicano i casi notificati. I

maggiori fattori di rischio per l’esposizione e il contagio sono il consumo di formaggi d’importazione, i

viaggi all’estero e l’esposizione professionale (lavorazione della carne e dei derivati del latte).

Le modalità di trasmissione sono molteplici: quella attraverso l’ingestione di alimenti infetti è soltanto la più

comune; infatti può essere acquisito per via inalatoria dalla polvere di terreni contaminati o dal mantello

degli animali infetti, oppure attraverso soluzioni di continuo della cute, per autoinoculazione o attraverso la

congiuntiva.

Il contagio interumano diretto è possibile attraverso la placenta, con l’allattamento e, più raramente con i

rapporti sessuali.

Patogenesi

La brucella ha una PANtropismo, con particolare predilezione per il sistema reticolo-endoteliale: essa infatti

viene fagocitata dai PMN e dai macrofagi attivati. È infatti un parassita endocellulare, per cui può sviluppare

una risposta infiammatoria granulomatosa, anche con aspetti di caseificazione, di necrosi e di ascessualizza-

zione. Tra le citochine prodotte una preponderanza di IL-2 è protettiva perché stimola la sintesi di

interferone, che attiva i macrofagi. Al contrario l’IL-10 è dannosa perché limita l’efficienza della CMI. Le

brucelle possono così replicarsi indisturbate nei LN e nei tessuti del reticolo-endotelio in genere.

Clinica

Dal punto di vista clinico la brucellosi è una malattia ostica da diagnosticare poiché non ha punti fissi o

caratteristiche peculiari. Per es. l’incubazione è in genere di 1-3 settimane ma può protrarsi anche per alcuni

mesi, per cui anche un’eventuale rischio di esposizione presente in anamnesi va ponderato. I sintomi

esordiscono in maniera brusca (1-2 giorni) o graduale.

Tra i sintomi più comuni vi sono:

™ febbre: non ha un andamento specifico ma può presentare un certo ritmo circadiano, con temperatura

normale al mattino e elevata nelle ore pomeridiane e serali

™ brividi

™ sudorazione (sudore che sa di urina di topo)

™ cefalea

™ mialgia

™ artralgia: nella maggior parte dei casi si tratta di una poliartrite reattiva asimmetrica che interessa le

ginocchia, l’anca e il cingolo scapolare; il liquido sinoviale ha i caratteri classici della flogosi

(abbondanza di PMN, ridotta concentrazione di glucosio e aumentata di proteine e ridotta viscosità)

ed è positivo alla ricerca delle brucelle nella ½ dei casi

™ anoressia e perdita di peso

™ dolore lombare: l’osteomielite brucellare colpisce più comunemente le vertebre lombari, iniziando

dall’estremità superiore del piatto vertebrale e da qui può progredire fino a interessare l’intero corpo

vertebrale e lo spazio discale

™ stipsi

™ odinofagia

™ tosse secca

come si vede, nessuno è specifico di questa malattia e tutti quanti possono presentarsi da soli o associati a

uno o più degli altri segni-sintomi compresi nell’elenco, peraltro nient’affatto completo. Anche l’E.O. è

ingannevole in quanto i pazienti possono apparire sì pallidi, con linfadenopatia, epatosplenomegalia, artrite,

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orchiepididimite, rash cutaneo, soffi cardiaci o polmoniti. Altri però appaiono perfettamente normali e in

buona salute.

Altri danni d’organo

Cuore: si può avere una pericardite, miocardite oppure un’endocardite: quest’ultima si sviluppa su valvole

precedentemente danneggiate ad es. per un RAA o per malformazioni congenite, e non è clinicamente

distinguibile dalle altre endocarditi batteriche; in era pre-antibiotica costituiva la principale causa di decesso

per brucellosi. I medici devono indicare ai laboratori microbiologici il sospetto clinico di brucellosi sulla

base di dati anamnestici-clinici, poiché sono necessari accorgimenti e terreni particolari per la coltura.

Vie respiratorie: modesta sindrome flu-like, laringodinìa, tonsillite e tosse secca; molto rari i casi di

polmonite, noduli multipli o solitari, ascesso polmonare ed empieva pleurico.

Tratto GE: lievi disturbi come vomito, nausea, stipsi o diarrea e dolore addominale acuto; un’eventuale

biopsia epatica, peraltro mai eseguita per questo scopo, potrebbe mettere in evidenza granulomi non

caseficanti, ascessi suppurativi o infiltrazione da parte di cellule mononucleate. L’epatosplenomegalia è

comune, talvolta accompagnata da ittero e movimento delle transaminasi.

Tratto genito-urinario: alla brucellosi sono state attribuite diverse affezioni quali l’orichiepididimite, la

prostatite, la dismenorrea, gli ascessi tubo-ovarici, la salpingite e la cervicite nelle donne, la pielonefrite in

entrambi i sessi; urinocolture positive nel 50% dei casi.

SNC: la neurobrucellosi è una manifestazione assai grave ma per fortuna infrequente; può manifestarsi con

quadri di meningoencefalite, ascessi multipli cerebrali e cerebellari, la rottura di aneurismi micotici, la

mielite, la sindrome di Guillàin-Barrè, la lesione dei nervi cranici, l’emiplegia e la sciatica. In particolare se

vengono interessati il III, IV e VI paio di nervi cranici si possono avere gravi danni oculari come neurite

retrobulbare, atrofia ottica e oftalmoplegia. Spesso sussiste ipertensione endocranica: il liquor è

macroscopicamente variabile, da limpido a torbido e ad emorragico, con proteine e linfociti aumentati; la

Brucella può essere isolata dal liquor.

Cheratiti, endoftalmiti, ulcere corneali e perfino distacco della retina sono possibili quando ci sia una

massiva contaminazione degli occhi.

Durante la gravidanza la Brucella può trovarsi nella placenta e nel feto e causa frequentemente aborto.

Le manifestazioni endocrinologiche possibili comprendono la tiroidine, l’insufficienza surrenalica e la

SIADH.

Diagnosi

Anche se l’emocoltura risulta negativa, la diagnosi di brucellosi viene considerata certa in presenza di un

quadro clinico compatibile, di un’esposizione probabile e dell’aumento dei livelli di agglutinine brucellari;

occorre dire infatti che le brucelle, avendo un tropismo particolare per il SRE spariscono velocemente dal

circolo ematico per situarsi per lo più a livello di fegato, milza e midollo osseo.

Gli antigeni usati per i testi sierologici sono cross-reagenti con le specie patogene di Brucella più diffuse,

eccetto B. canis.

Nelle zone endemiche è usuale il riscontro di elevati titoli anticorpali, per cui per confermare la diagnosi si fa

un ulteriore prelievo dopo 2-4 settimane per verificare un aumento del titolo: se sono elevate le IgM significa

che c’è stata un’esposizione recente, mentre le IgG indicano uno stato di malattia attiva.

Il sospetto di brucellosi va indicato al microbiologo, poiché le bottiglie per le emocolture vanno conservate

per un periodo prolungato, che può raggiungere le 6 settimane. Il 50% delle emocolture e il 70% delle

sternomielocolture sono positive con i procedimenti appropriati.

La valutazione dei danni scheletrici si basa sulla radiografia convenzionale (mette in rilievo la presenza di

sclerosi ossea), sulla scintigrafia ossea (più sensibile nel documentare zone di aumentata fissazione a livello

delle articolazioni sacroiliache), sulla TC e sulla RMN (più accurate nella definizione dei danni vertebrali.

Terapia

Le linee guida prescrivono assolutamente l’impiego di un solo farmaco per un periodo limitato di tempo,

perché questa strategia si associa ad alto tasso di recidiva.

Lo schema raccomandato prevede l’associazione di doxiciclina + un aminoglicoside per 4 settimane, seguita

da doxiciclina + rifampicina per 4-8 settimane. La rifampicina abbassa i livelli plasmatici di doxiciclina, per

cui va aggiustato il dosaggio oppure impiegato un sostituto come la netilmicina.

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La meningite brucellare, molto grave, si tratta aggiungendo ai suddetti farmaci altri 2 come i fluorochinoloni

e le cefalosporine di III generazione (entrambi efficaci in vitro).

In gravidanza invece, per prevenire l’aborto si preferisce usare il cotrimossazolo.

Affezioni gravi come l’endocardite possono richiedere la cardiochirurgia, per la rimozione di ascessi del

tronco aortico.

La terapia dovrebbe condurre alla remissione dei sintomi entro 4-14 giorni e la riduzione

dell’epatosplenomegalia in 2-4 settimane; tuttavia i pazienti vanno seguiti clinicamente e sierologicamente

per 2 anni, effettuando emocolture ogni 3-6 mesi.

Prevenzione

Si può intervenire sulla sorgente d’infezione, immunizzando gli animali e pastorizzando il latte. Il vaccino

umano è usato solo nei Paesi dell’ex URSS, Cina e Francia nelle categorie professionali a rischio, nelle quali

ha marcatamente diminuito le infezioni, ma solo per un periodo di 2 anni.

Prognosi

Già in era pre-antibiotica la letalità era bassa e per lo più dovuta ad endocardite. Oggi le cause di morte sono

tutte ampiamente prevenibili, tuttavia rimane il pericolo di complicanze neurologiche e muscolo-scheletriche

permanenti. Alcune di esse come la sordità neurosensoriale potrebbero essere dovuti alla meningite ma anche

alla streptomicina

L

EISHMANIOSI UMANA

Il genere Leishmania comprende numerose specie in grado di dare differenti forme cliniche; il tipo di

malattia che si sviluppa dipende infatti da:

fattori inerenti il parassita

invasività

tropismo

virulenza

fattori inerenti l’ospite

tipo di risposta immune

3 sono le forme cliniche principali:

L. viscerale (in cui c’è un coinvolgimento generalizzato degli organi che fanno parte del SRE – milza,

midollo e fegato): causata dalle specie L. donovani, L. infantum e L. cagasi

L. cutanea del vecchio mondo: L. tropica, L. major, L. aethiopica…

L. cutanea del nuovo mondo: L. braziliensis, L. panamensis, L. mexicana ecc…

Patogenesi

L’infezione viene contratta attraverso la puntura da parte del vettore: nella sede di inoculo sottocutaneo si

produce una piccola papula, quasi in apparente (evidenza clinica del granuloma). Dopodiché lìevoluzione

dipende dalla complessa interazione tra virulenza parassitaria e risposta dell’ospite.

La Leishmania è un parassita endocellulare dei macrofagi e come tale si replica al loro interno resistendo ai

sistemi di killing aspecifici. L’uccisione del parassita è possibile solo con l’attivazione del macrofago ad

opera di una risposta immune specifica che si sviluppa nelle seguenti fasi:

Æ Æ

infezione del macrofago produzione di Il-1 e TNF attivazione dei L.Th e differenziazione verso il

Æ Æ

subset Th1 produzione da parte di questi di un vasto spettro di citochine, tra cui l’IFN-g potenziamento

burst ossidativo macrofagico (aumento Nos, mieloperossidasi ecc…)

Una risposta di tipo Th1 è protettiva, mentre una di tipo Th2 è dannosa, poiché i L. Th2 producono 2

importanti citochine che bilanciano gli effetti innanzi visti:

IL-4: inibisce l’attivazione e il killing macrofagico

IL-10: inibisce l’espressione delle molecole di MHC-II sulle APC e inibisce la sintesi di citochine ad azione

differenziativi verso il subset Th1.

L’importanza del tipo di risposta dell’ospite è stata compresa grazie ad evidenza sperimentali:

nel siero di pazienti con L. cutanea cronica distruttiva c’erano elevati livelli di IL-4, mentre in quelli affetti

dalla forma localizzata erano preponderanti IL-2 e IFN-g

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evidenza dell’efficacia di Ab anti IL-4 in studi su L. sperimentale delle cavie

Come si noterà le caratteristiche del microbo, localizzazione a parte assomigliano a quelle dei micobatteri e

non a caso la lesione anatomo-clinica fondamentale della leishmaniosi e il granuloma.

Microbiologia

Le Leishmanie (appartenenti alla famiglia delle Trypanosomatidae) sono protozoi asessuati (si moltiplicno

esclusivamente per scissione binaria longitudinale) dixeni (cioè che compiono una parte del loro ciclo vitale

nell’insetto).

Le forme in cui si possono trovare sono:

promastigote: allungato, flagellato, presente nell’intestino dell’insetto

amastigote: rotondeggiante, senza flagello, citoplasma blu e nucleo rosso

Epidemiologia

Il vettore è rappresentato dai ditteri (moscerini) del genere Phlebotomus; serbatoio d’infezione sono invece i

cani, i piccoli roditori e, in India, l’uomo stesso, poiché il vettore è antropofilico. La malattia, pur nelle sue

varianti cliniche, è endemica nella penisola arabica, in America Latina, nell’Africa equatoriale,

nell’altopiano del Tibet e nelle regioni mediterranee. In Italia in particolare sono interessate le isole, il

Gargano e la costa tirrenica.

Le categorie maggiormente a rischio sono i bambini di età inferiore ai 10 anni, i giovani e gli adulti solo se

sovraesposti al vettore per ragioni professionali o di altro motivo e, naturalmente, i soliti sfigati pazienti con

deficit dell’immunità, soprattutto quella cell-mediated.

Clinica

L. VISCERALE

L’incubazione è di durata assai variabile: può andare da 10 gg fino anche a 34 mesi, con una media di 3-8

mesi; spesso è difficile da calcolare perché la lesione iniziale può passare inosservata, essendo poco

appariscente. Dalla sede di inoculo però gli amastigoti diffondono per via ematogena e infettano gran parte

delle cellule del SRE, con interessamento multiorgano.

Anche l’esordio è graduale e subdolo, con malessere e altri sintomi aspecifici. Compaiono poi via via i

seguenti sintomi (non necessariamente tutti):

febbre (intermittente o remittente, con picchi bi-quotidiani, a volte con andamento più bizzarro) in genere

ben tollerata

tosse

diarrea

epifenomeni emorragici (come epistassi, gengivorragie ecc…)

importanti segni clinici di accompagnamento sono invece:

splenomegalia ingravescente, accompagnata da epatomegalia e linfadenopatia generalizzata

(espressione di un’iperplasia diffusa del sistema reticolo-endoteliale)

leucopenia (con neutropenia relativa)

piastrinopenia

anemia (normocromica-normocitica, di natura multifattoriale: emolisi, infiltrazione midollare,

ipersplenismo, emodiluizione)

ipergammaglobulinemia (a base larga, di tipo policlonale, dovuta ad attivazione di molteplici stipiti

di L. B) VES aumentata (spesso < 100 dopo 1 h)

La cute si presenta sottile e secca, con una sfumatura grigiastra.

Per queste stigmate cliniche occorre porre diagnosi differenziale con: leucemie/linfomi, sepsi, brucellosi

(altro parassita dei macrofagi con interessamento multiorgano), tifo bacillare.

Diagnosi

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Esame diretto dell’aspirato midollare per evidenziare i promastigoti (ben visibili perché lunghi e flagellati)

nelle cellule del SRE, oppure, se non si notano, sternomielocoltura su NNN (tipo di terreno).

Test sierologici (IF, ELISA)

L. CUTANEA DEL VECCHIO MONDO

Nota con diversi altri nomi, tra cui “bottone d’oriente” e “piaga di Baghdad”, rappresenta l’evoluzione della

papula che compare in sede d’inoculo. Si distinguono 3 forme:

forma “secca” : L. tropica – Lesione papulosa, rosso caminio, unica, estesa in profondità e in superficie (per

2-3 cm, con confini mal delimitabili), ad evoluzione necrotico-ulcerativa nel giro di qualche settimana

forma “umida” : L .major – Lesione di maggiori dimensioni, più scavata, ad evoluzione più rapida e di

prognosi peggiore; il nome le è stato conferito per la superficie ulcero-caseosa a carattere più umido rispetto

alla forma secca

forma cutanea diffusa: in questo caso la lesione non si ulcera ma rimane papula o nodulo, intorno al quale

si formano invece lesioni satelliti e metastatiche (più a distanza); predilige le aree cutanee più fredde.

L. CUTANEA DEL NUOVO MONDO

3 forme:

cutanea localizzata: lesioni ulcerative (simili alla forma secca)

cutanea diffusa: lesioni papulo-nodulari (simile alla forma diffusa del vecchio mondo)

mucocutanea:

espundia: lesioni granulomatose necrotizzanti mestastatiche a carico di orofaringe, naso e trachea

ecc… altamente destruenti (portano a mutilazioni gravi come quella del setto nasale); possono comparire

anche a distanza di tempo dalla lesione iniziale

pian bois: lesioni mucocutanee di aspetto verrucoso, prodotte dalla disseminazione per via linfatica

dei parassiti.

Terapia

Antimoniali pentavalenti come il PENTOSTAM (stibogluconato di sodio) e il GLUCANTIM (meglumine

antimoniato).

Hanno molti effetti collaterali nient’affatto trascurabili come anoressia, nausea/vomito/dolori addominali,

malessere, artromialgie ma soprattutto morte cardiaca improvvisa su base aritmica, dovuta ad allungamento

della ripolarizzazione (monitorare l’intervallo QT e l’onda T.

Se non tollerati si può usare l’Amfotericina B (in soluzione glucosata al 5%, in intralipid o in forma

liposomale).

Le recidive comunque sono frequenti e, nei pazienti HIV+ sfiorano il 70-80%.

MALARIA

È una malattia infettiva causata da protozoi del genere Plasmodium e trasmessa da zanzare del genere

Anopheles.

Il Plasmodium è un protozoo parassita che svolge il suo ciclo biologico tra 2 ospiti:

1. Un vertebrato in genere rappresentato dall’uomo che rappresenta l’ospite intermedio in cui compie la

riproduzione asessuale o schizogonia (tramite cariodieresi e citodieresi)

2. La zanzara che rappresenta l’ospite definitivo in cui si svolge la riproduzione sessuale o sporogonia

Epidemiologia

Vi sono 4 generi di Palsmodium: Falciparum, Vivax, Ovale e Malariae.

L’infezione si contrae principalmente per puntura dell’Anopheles ma anche tramite trasfusioni di sangue

(malaria post-trasfusionale), aghi e siringhe contaminate (malaria dei TD) e passaggio transplacentare.

È stata descritta anche una malaria aeroportuale per infezione da zanzare trasportate da aerei provenienti da

zone endemiche.

Vi è un incremento delle infezioni nel tempo a causa dell’incremento dei viaggi e della diffusione delle

resistenze.

Il P. Vivax è endemico in America centrale e del Sud ed in Asia, il P. Malariae in queste zone ed anche in

Africa, il P. Falciparum ed Ovale in Africa.

Il P.Falciparum rappresenta il 90% dei plasmodi africani, massima endemicità nella savana e nella foresta.

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Il 95% degli Africani è portatore del P.Falciparum, la malria in Africa è la prima causa di morte soprattutto

in età pediatrica.

La distribuzione dell’anemia falciforme, delle talassemia e del deficit di G6PD suggeriscono che queste

malattie comportino una protezione contro la Malaria e ciò ha una motivazione fisiopatologia soprattutto

nel caso della malaria perniciosa.

Il P.Vivax si trova anche in zone temperate, in quanto la presenza degli ipnozoiti permette la sopravvivenza

parassitaria anche in inverno quando manacano gli insetti vettori, il P.Falciparum al contrario si trova solo in

zone con presenza del vettore per tutto l’anno (mancano gli ipnozoiti).

Patogenesi

I plasmodi sono parassiti endocellulari il cui ciclo biologico si divide in diversi stadi:

1. fase schizogonica esoeritrocitaria o epatocitaria

la femmina dell’Anopheles tramite puntura inietta gli sporozoiti presenti sulle sue ghiandole salivari i quali

dal sangue raggiungono il fegato e penetrano negli epatociti all’interno dei quali si trasformano in schizonti

3-4

da cui originano un certo numero di merozoiti che passano in circolo (1 schizonte epatocitario da 10

merozoiti).

Una parte degli sporozoiti di P.Vivax ed Ovale entrano in una fase latente all’interno degli epatociti sotto

forma di ipnozoiti i quali sono responsabili di recidive a distanza (anche dopo 6-11 mesi).

2. fase schizogonica intraeritrocitaria

i merozoiti penetrano nei globuli rossi e si trasformano al loro interno in trofozoiti ad anello con castone così

chiamati per la presenza al loro interno di un vacuolo all’interno del quale viene degradata l’Hb. I parassiti

infatti ricavano energia a spese della cellula ospite. L’Hb viene degradata e l’eme viene trasformato in

emozina, un pigmento bruno che viene immesso nel sangue e viene fagocitato dai PMN.

Il trofozoita quindi si trasforma in schizonte da cui originano numerosi merozoiti che lisano l’eritrocita e si

riversano all’esterno andando a parassitare altri eritrociti (1 schizonte eritrocitario da 24-32 merozoiti).

Il ciclo schizogonico si ripete ogni 48 nella terzana e ogni 72 nella quartana e termina con la lisi degli

eritrociti che libera i parassiti ed il pigmento malarico che funziona da pirogeno endogeno causando i

caratteristico ascesso febbrile.

3. fase gametogonica

dopo alcuni cicli schizogonici i merozoiti all’interno degli eritrociti si differenziano nelle forme sessuate

rappresentate dal macrogametocita e dal microgametocita (questo rappresenta l’unico stadio infettante per

l’Anopheles femmina).

4. fase sporogonica

l’Anopheles femmina durante il suo pasto ematico acquisisce i gemetociti che si trovano all’interno dei

globuli rossi i quali a livello dello stomaco fuoriescono e diventano sessualmente maturi producendo

macrogameti (femminile) e microgameti (maschile).

Avviene quindi la fecondazione del macrogamete da parte del microgamete a formare uno zigote che si

trasforma in oocinete e quindi in ovocisti che da luogo a numerosi sporozoiti che migrano nelle ghiandole

salivari della zanzara.

Caratteristiche peculiari dei diversi tipi di Plasmodium:

Falciparum Vivax Ovale Malariae

Eritrociti non modificati Eritrociti ingranditi e Eritrociti lievemente Eritrociti tendono a

scolorati aumentati di volume diminuire di volume

Trofozoiti anulari con 1-2 Trofozoiti anulari con 1 Trafozoiti anulari con 1 Trofozoiti anulari con

castoni castone castone castone

No granulazioni, in Granulazioni Granulazioni color No granulazioni

qualche caso macchie di intraeritrocitaria rosa fini porpora (granuli di

Maurer, rosa-scuro (granuli di Schuffner) James)

Parassitemia elevata Parassitemia < 2% Parassitemia < 1% Parassitemia bassa < 1%

1 trofozoita per gr

3-30% anche >1

trofozoita per gr

Schizonte con 12-24 Schizonte con 16-24 Schizonte a banda

merozoiti merozoiti trasversale

Gametofiti a sigaro o a Gametofiti rotondeggianti Gametofiti piccoli

banana

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La risposta immunitaria è di tipo umorale indotta dalla presenza in circolo di merozoiti e schizonti eritrocitari

(non le forme epatiche latenti) si instaura lentamente e limita l’incremento della parassitemia ma non

conferisce protezione nei confronti dell’infezione, l’immunità permane soltanto se la stimolazione antigenica

è sempre rinnovata tramite reinfezioni come accade nei soggetti che si trovano in aree endemiche in si hanno

spesso infezioni asintomatiche.

Tale situazione detta premonizione e può essere persa quando i soggetti si allontanano dalla zona di endemia

per lunghi periodi di tempo.

Il P.Falciparum è l’unico parassita malarico che produce malattia microvascolare.

Nelle emazie parassitate infatti compaiono delle estroflessioni di membrana sotto forma di protuberanze che

determinano citoaderenza all’endotelio (l’espressione di recettori endoteliali è TNF dipendente) con danno

del microcircolo e sequestro in periferia delle emazie dovuto anche alla mire deformabilità delle emazie

parassitate.

Il sequestro periferico protegge il parassita dalla rimozione dal circolo ad opera del filtro splenico e dal

danno ossidativo per passaggi ripetuti attraverso il letto capillare polmonare a pO2 elevata.

In caso di anemia falciforme il sequestro delle emazie facilita la loro falcemizzazione (dovuta alla riduzione

della pO2) che determina la rottura dell’eritrocita con liberazione del parassita.

In questo modo l’anemia Falciforme protegge dall’infezione severa complicata da P-Falciparum ma non da

altri plasmodi in cui non si ha il sequestro in periferia.

La malaria da P.falciparum è caratterizzata inoltre da una elevata parassitemia che determina una maggiore

estensione e gravità della malattia mucrovascolare e una maggiore severità degli effetti metabolici che sono

rappresentati da:

ipoglicemia: per deplezione del glicogeno epatico, consumo di glucosio da parte dei parassiti,

o liberazione di TNF (anche liberazione di insulina in caso di terapia con chinino o chinidina)

perossidazione dei lipidi causata dal ferro libero che determina formazione di radicali dell’O2

o acidosi lattica dovuta alla glicolisi anaerobia nei tessuti in cui gli eritrociti parassitari interferiscono

o con il microcircolo e dalla produzione da parte del parassita

nell’infezione da P. Vivax ed Ovale che parassitano soltanto le emazie vecchie la parassitemia è limitata

dalla richiesta di emazie giovani e l’emolisi determina reticolocitosi.

Nella malaria da P.Malariae il parassita può persistere nel sangue fino a 30 anni e le manifestazioni sono

dovute alla formazione di IC.

Clinica

La gravità clinica della malaria dipende dalla specie di plasmodi, dalla carica parassitaria e dalla situazione

immunologica specifica dell’ospite.

I fattori legati all’ospite sono rappresentati dalla funzione di filtro operata dalla milza (in individui

splenectomizzati la malattia decorre in modo più grave) e dal sistema HLA (HLABw53 con polimorfismo

del promoter per il TNFα è proteggente).

Il periodo di incubazione è di 10-30 giorni (10-14 per P. Vivax, Ovale e Falciparum e 21-30 per P. Malariae).

Inizialmente è presente febbre irregolare preceduta da brivido con nausea vomito, cefalea, mialgia,

alterazioni del sensorio e ipotensione. I sintomi sono causati dall’attivazione dei macrofagi e dalla

produzione di citochine in particolare TNFα. È presente anche epatosplenomegalia dovuta all’iperplasia del

SRE in cui vengono distrutte le emazie parassitate. Può essere presente anemia emolitica.

Dopo 2-3 cicli schizogonici si verifica la sincronizzazione del ciclo parassitario (poiché temperature > 40°

sono schizonticide) che determina la febbre tipica:

fase algida con brividi squassanti e freddo intenso

puntata febbrile

defervescenza con sudorazione

le puntate febbrili si ripetono ogni 48 ore per P. Falciparum, Ovale e Vivax (terzana) e ogni 72 ore per P.

Malariae (quartana).

L’evoluzione se il primo episodio non viene trattato è diversa a seconda della specie:

P.Vivax e Ovale: recrudescenza (<8 settimane) o recidive (> 24 settimane) con sintomatologia più

o lieve, febbre caratteristica fin dall’inizio e splenomegalia presente da subito

P.Malariae: glomerulonefrite e sindrome nefrosica dovute ad IC

o P.Falciparum: guarigione o forme perniciose

o

La malaria perniciosa è caratterizzata da:

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90 Alterazioni neurologiche fino al coma dovute a alterazioni del microcircolo cerebrale, ipoglicemia,

o acidosi lattica, febbre elevata e liberazione di NO che compensa il danno atossico con

vasodilatazione ma determina inibizione della neurotrasmissione

Anemia con Hb < 7g causata dall’emolisi e dall’inibizione dell’emopoiesi causata dal TNF

o Edema polmonare (ARDS) causato dal TNF

o Insufficienza renale con oligoanuria, iperazotemia, emoglobinuria e proteinuria causata dalle

o alterazioni microcircolatoria e dall’emoglobinuria dovuta all’emolisi (necrosi tubulare acuta da

pigmenti – motivo per cui la malaria perniciosa è chiamata anche black water fever)

Ipoglicemia, alterazioni idroelettrolitiche, leucocitosi neutrofila

o Febbre continua, tachicardia e shock

o Ittero emolitico (iperbilirubinemia indiretta dovuta a emolisi)

o Alterazioni intestinali con crampi addominali, vomito e diarrea

o

Diagnosi

Si basa sulla dimostrazione del parassita all’esame diretto dello striscio di sangue durante il picco febbrile,

che da anche un orientamento sulla specie di Plasmodium in base a:

Numero di castoni nei trofozoiti

o Numero di trofozoiti nel globulo rosso

o Parassitemia

o Morfologia dei globuli rossi

o

Si può fare anche la ricerca di Ab specifici tranne che nelle zone endemiche, dove chiaramente tutti gli

individui li possiedono.

Terapia

La scelta della terapia è in funzione della zone di acquisizione della malattia: solo in Egitto, Messico e

Arabia non è presente clorochino-resistenza.

1. Malaria da P.Vivax, Ovale Malariae (Falciparum sensibile alla clorochina)

Clorochina 600 mg per os, 300 mg dopo 6 ore, 300 mg dopo 24 ore, 300 mg dopo 48 ore

In caso di P.Vivax o Ovale anche primachina (che è in grado di distruggere le forme epatiche) 15 mg/die

per 14 giorni, è importante saggiare i pazienti per il deficit di G6PD (se G6PD < 10% non va usata

primachina, se 10-60% 45 mg/wK per 8 wK?). La primachina non va usata in donne in gravidanza e in caso

di malaria da trasfusione dal momento che non si sviluppa il ciclo esoeritrocitario epatico.

2. Malaria da P.Falciparum clorochino-resistente

Meflochina 1250 mg una tantum o meflochina 750 mg + 500 mg dopo 6 ore + 250 mg dopo 12 ore

Oppure chinino 650 mg x 3 per 7 giorni + doxicillina 100 mg x 2 per 7 giorni o chinino 650 mg x 3 per 7

giorni + fansidar 3 cpr una tantum

Oppure artesunato 4 mg/Kg al giorno per 3 giorni + meflochina (doxicillina in zone meflochina-resistenti)

in zone chinino-resistenti.

3. Malaria perniciosa

Chinino ev 600 mg x 3 (non può essere somministrato per os a causa di alterazione della coscienza) +

doxicillina 100 mg x 2 per 10 giorni

La doxicillina da problemi di fotosensibilizzazione che rappresenta quindi un problema nei viaggi in zone

tropicali.

4. Malaria in gravidanza

Chinino + clindamicina 450 mg x 3

La profilassi si basa su:

prevenzione antivettoriale: evitare la permanenza all’estterno dopo il tramonto, zanzariere, condizionatori

d’aria, emanatori di vapori al pietro (insetticida), insetticidi spray e repellenti cutanei da applicare

ripetutamente sulle zone cutanee esposte

chemioprofilassi da una settimana prima a 4 settimane dopo la fine dell’esposizione:

clorochina 300 mg alla settimana (in zone non a rischio di esposizione al P.Falciparum clrochino-resistente)

controindicato in donne in gravidanza e bambini < 1 Kg.

Meflochina 250 mg alla settimana in zone a rischio per P.Falciparum clorochino-resistente o in alterantiva

doxicillina 100 mg al giorno.

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TOXOPLASMOSI

È un infezione causata da Toxoplasma Gondii ubiquitaria in tutto il mondo ed estremamente diffusa.

Decorre nella maggior parte dei casi asintomatica ma la sua rilevanza clinica riguarda le forme congenita e

dell’immunodepresso.

Il Toxoplasma Gondii appartiene al genere Amicoplexa, classe Sporozoi, sottoclasse Coccidi ed è un

parassita endocellulare dixene che compie il suo ciclo biologico tra:

• ospite definitivo: gatto in cui si svolge la fase sessuata (sporogonia)

• ospite intermedio: animali tra cui l’uomo in cui si svolge la fase asessuata (schizogonia)

il ciclo biologico del toxoplasma avviene in 3 fasi:

1. fase intestinale nel gatto

il gatto ingerisce una oocisti infettante che si divide in numerosi trofozoiti i quali a livello dell’intestino del

gatto si trasformano in schizonti, merozoiti e quindi micro e macrogametociti che danno luogo ai gameti.

Il microgamete quindi feconda il macrogamete dando luogo ad uno zigote che quindi va a costituire l’oocisti

che viene eliminata con le feci.

2. fase esogena nell’ambiente

le oocisti sono una forma di resistenza in grado di sopravvivere per mesi nelle feci o nel suolo.

L’ingestione dell’oocisti da parte del gatti fa ricominciare il ciclo.

3. fase endogena extraintestinale nell’uomo

l’uomo ingerisce la cisti infettante il cui involucro protettivo viene digerito dai succhi gastrici e si ha la

liberazione degli sporozoiti che penetrano e si moltiplicano nelle cellule epiteliali dell’intestino dando luogo

ai merozoiti che per via linfatica ed ematica (parassitemia) raggiungono il sistema RE ed in particolare i

linfonodi dove si verifica iperplasia follicolare con gruppi di istiociti epitelioidi ai margini dei centri

germinativi e cellule monocitarie.

I merozoiti quindi quindi parassitano i macrofagi all’interno dei quali si trasformano in tachizoiti che

rappresentano la forma proliferativa responsabile della distruzione tessutale.

La risposta immune dell’organismo blocca la replicazione dei parassiti trasformandoli in bradizoiti che

permangono nel muscolo striato, nell’occhio e nel SNC in fase di latenza sotto forma di cisti.

Nei pazienti immunodepressi questa forma latente si può riattivare.

Per il controllo dell’infezione sono fondamentali sia l’immunità cellulo-mediata che l’immunità umorale.

Il toxoplasma è un parassita intracellulare che riesce a sopravvivere all’interno della cellula parassita tramite

la formazione di un vacuolo parassitoforo e l’inibizione della fusione con il lisosoma.

I parassiti opsonizzati penetrano nei macrofagi tramite il recettore FcR, l’invasione attiva dei macrofagi

attiva il killing intracellulare.

I linfociti CD4+ svolgono un ruolo centrale nella risposta immune in quanto secernono IL2 che attiva le

cellule NK (abili nel killing diretto del parassita) e stiomola la produzione di INFγ che aumenta il killing

macrofagico.

Svolgono un ruolo importante anche i linfociti CD8+ e le cellule LAK in grado di distruggere le cellule

parassitate.

L’IL-4 e IL-10 invece riducono il killing macrofagico.

La trasmissione dell’infezione può avvenire atraverso:

- ingestione di carne cruda o poco cotta contente cisti

- ingestione di oocisti presenti nelle feci di gatto

- trasmissione transplacentare

- trasfusione di sangue (donatore in fase acuta con parassitemia)

- trapianto di organo

Clinica

Toxoplasmosi acquisita del soggetto immunocompetente

Nel 90% dei casi evolve in modo asintomatico mentre nel 10% dei casi si ha un quadro clinico simil-

mononucleosi con linfoadenopatia, febbre ed astenia.

La linfoadenomegalia è generalizzata o più spesso localizzata a livello cervicale.

Toxoplasmosi del soggetto immunodepresso

Nel paziente immunodepresso in particolare con AIDS si può avere la riattivazione dell’infezione latente con

diversi quadri clinici:

• toxoplasmosi cerebrale

si può manifestare con meningite, meningoencefalite, encefalomielite o encefalite.

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Le lesioni sono multiple e focali e la localizzazione è alla giunzione corticomidollare.

Alla TC cranio sono presenti lesioni ipodense, con effetto massa, edema perilesionale e che prendono il

mezzo di contrasto in periferia.

• toxoplasmosi polmonare

indistinguibile dalla polmonite da Pneumocystis Carinii.

• toxoplasmosi oculare

relativamente infrequente nei pazienti con AIDS.

Toxoplasmosi congenita

L’infezione acuta in gravidanza è importante per il rischio di trasmissione al feto.

La trasmissione al feto per via transplacentare si verifica solo se l’infezione primaria avviene dopo il

concepimento e cioè durante la gestazione.

Il rischio di trasmissione è:

• 25% 1° trimestre: aborto, malformazioni congenite

• 40% 2° trimestre: morte intrauterina e forme connatali

• 60% 3° trimestre: neonato infetto apparentemente sano

clinicamente le manifestazioni della toxoplasmosi congenita si distinguono in:

9 forme maggiori ad esordio clinico neonatale (fetopatia)

- encefalomielite con tetrade di Sabin: idrocefalo, corioretinite, calcificazioni

cerebrali, ritardo mentale

- toxoplasmosi generalizzata: ittero, epatosplenomegalia, manifestazioni cutanee e

disordini ematologici

9 forme minori ad esordio clinico precoce

- forme oculari isolate

- forme neurologiche localizzate

- forme itteriche isolate

9 forme ad esordio clinico tardivo

- forme neurologiche (ritardo psicomotorio, sindromi convulsive)

- corioretiniti

la forma oculare può essere sia congenita (nella maggior parte dei casi) che acquisita.

È caratterizzata da corioretinite o panuveite monolaterale o bilaterale presente alla nascita o a distanza di

tempo (il secondo occhio può essere interessato anche a distanza di 20 anni).

Sono frequenti le recidive.

Diagnosi

È essenzialmente sierologica tramite toxo-test.

Il Dye-test (incubazione del siero del paziente con toxoplasma per vedere l’eventuale neutralizzazione da

parte di Ab) è stato soppiantato dall’immunofluorescenza diretta.

È importante la ricerca di IgM e IgG prima e subito dopo il concepimento.

In caso di sieronegatività la donna è a rischio di contrarre l’infezione durante la gravidanza (controllo

sierologico ogni mese).

In caso di sieropositività è importante valutare il titolo di IgM e IgG:

- infezione pregressa: assenza di IgM e presenza stabile di IgG

- infezione in atto: presenza di IgM e IgG (le IgM rimangono fino ad 1 anno dall’infezione)

in caso di sospetta infezione congenita si fa la ricerca di IgM nel sangue cordale tramite funicolocentesi e poi

nel siero del neonato.

La presenza di IgM indica infezione del feto in quanto le IgM al contrario delle IgG non attraversano la

barriera placentare e quindi sono prodotte dal feto.

Si possono inoltre ricercare le sequenze di DNA specifiche per toxoplasma tramite PCR nel fluido

amniotico.

Terapia

In caso di diagnosi di toxoplasmosi in gravidanza va fatta terapia con spiramicina 2g al giorno fino al parto.

La toxoplasmosi nel soggetto immunocompetenti non necessita di terapia.

La terapia del paziente immunodepresso consiste in:

regime standard: pirimetamina 200 mg poi 50 mg die + acido folinico 10-20 mg die + sulfadiazina 4-6 g

die (4 dosi) / clindamicina 600 mg x 4 die.

Alternativa: cotrimoxazolo 120-160 mg x 4 die (o claritromicina, dapsone, pirimetamina).

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È importante la prevenzione dell’infezione nella donna in gravidanza che si basa sull’evitare iil contatto con i

gatti, astenersi dal contatto con carne cruda o poco cotta, lavaggio ccurato di frutta e verdura che potrebbero

contenere oociti e monitoraggio sirologico.

M E N

I N

G I T I

Malattie infiammatorie delle meningi e dello spazio subaracnoideo caratterizzate da un corteo di segni clinici

(Æ sindrome meningea) e, sul piano laboratoristico da un aumento di leucociti nel liquor (pleiocitosi).

L’affezione può avere andamento acuto (< 28 giorni), subacuto e cronico.

Sindrome meningea

Il riscontro all’EO dei segni clinici della sindrome meningea (alcuni, non necessariamente tutti) è una

condizione necessaria per fare diagnosi di meningite.

Possiamo dividere le manifestazioni cliniche in 4 gruppi:

Segni di irritazione delle terminazioni nervose (cefalea, rigidità nucale, segno di Kernig e di Brudzinski,

Lasegue +, addome a barca, decubito a cane di fucile)

Segni di ipertensione endocranica (cefalea, vomito centrale a getto, bradicardia – discordanza del polso

arterioso, papilla da stasi)

Segni di irritazione dell’encefalo (delirio confuso, fotofobia, psicrofobia, convulsioni, sonnolenza, stupor,

coma)

Segni focali di deficit neurologici (paralisi dei nervi cranici – soprattutto il 4°, 6° e 7° paio, emiparesi,

afasia, alterazioni del campo visivo) – Il deficit del 6° paio di n.c. è fortemente suggestivo di aumento della

PIC.

Disturbi di tipo neurovegetativo (ritenzione urinaria fino al globo vescicole, respiro di Cheine-Stokes)

Æ in caso di sindrome meningea (meningismo), la rigidità nucale può essere l’unico segno presente. D’altra

parte invece essa è estremamente rara da riscontrare nei bambini.

Esame del liquor (rachicentesi lombare in L3-L4)

Permette di differenziare, indipendemente dalla loro eziologia, le seguenti condizioni:

meningismo

liquor con aspetto normale (“ad acqua di roccia”)

3

assenza di pleiocitosi liquorale (<6/mm )

nessuna alterazione dei parametri biochimici

ÆPIC aumentata (espressione di una condizione di irritazione dei plessi coriodei su base tossica o

tossinfettiva)

meningite sierosa

liquido limpido o lievemente citrino, smerigliato

pleiocitosi liquorale (con prevalenza di monociti)

glicorrachia normale/diminuita

protidorrachia normale/aumentata

meningite purulenta

liquor purulento, torbido

pleiocitosi neutrofila

glicorrachia diminuita

protidorrachia aumentata

Æ PIC aumentata

emorragia subaracnoidea

liquor ematico (la DD con puntura traumatica sia fa tramite la conta differenziata tra leucociti ed emazia – in

caso di lesione traumatica di una vaso inoltre il liquor si schiarisce progressivamente per l’emostasi a livello

del vaso lesionato dall’ago)

le meningiti a liquor torbido (con presenza di + di 2000 x 106 leucociti/l), soprattutto se con glicorrachia

inferiore al 23% della glicemia e protidorrachia superiore a 2,2 g/l sono ad eziologia batterica nel 99% dei

casi.

Nelle meningiti a liquor limpido si pone invece il problema di differenziare le forme virali da quelle

batteriche (soprattutto quella tubercolare). La DD è possibile, ma non certa, solo in base alla glicorrachia, il

cui valore normale dovrebbe essere il 50-66% della glicemia misurata nello stesso momento.

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94 1. Meningiti sierose a glicorrachia normale:

virali (compresa quella da HIV)

da vicinanza (ad un focolaio infettivo)

batteriche (Toxoplasma, Chlamydie/Rickettsie, Leptospire, B. burgdorferi)

2. Meningiti a glicorrachia diminuita

tubercolare

neoplastica (frequentemente emorragica)

micotica (C. neoformans, H. capsulatum)

batterica (brucelle, salmonella, treponemi e tutte le meningiti batteriche parzialmente trattate)

M

ENINGITE BATTERICA

Malattia infiammatoria su base infettiva della pia madre, dell’aracnoide, e dello spazio subaracnoideo attorno

all’encefalo, al MO e ai nervi ottici. Coesiste quasi sempre una ventriculite.

Epidemiologia

Resta una malattia con un’incidenza e una mortalità non trascurabile, soprattutto nei paesi a basso standard.

La frequenza con cui si isolano le varie specie batteriche responsabili è correlata all’età (vedi tabella). N.

meningitidis comunque rappresenta l’unico agente causale importante di meningite batterica epidemica.

L’introduzione del vaccino contro l’Haemophylus influenzae di tipo B ha ridotto l’incidenza delle infezioni

invasive, ivi compresa la meningite, ma sono aumentati i casi dovuti alla Listeria e agli aerobi G-.

Eziologia

Quasi tutti i casi provocati da H. influenzae si manifestano in età compresa tra 1 mese e 6 anni (nei soggetti

più anziani solo in presenza di condizioni predisponesti come sinusiti, otiti, polmoniti, trauma cranico con

liquorrea, diabete mellito e altri deficit immunitari. In genere la meningite è legata all’invasione sistemica del

batterio residente a livello del nasofaringe, analogamente a quanto succede per la N. meningitidis in individui

con deficit della properdina o delle componenti terminali del C’.

La meningite pneumococcica è la forma che si riscontra più frequentemente negli adulti (ma non dopo 60

anni); essa si associa frequentemente a focolai infettivi a distanza (polmonite, otite media, sinusite,

endocardite). Il tasso di mortalità è alto, 19-30%, soprattutto in presenza di deficit dell'immunità umorale

(splenectomia, mieloma multiplo, ipogammaglobulinemia).

La Listeria rende conto solamente di una piccola % dei casi, tutti però con mortalità elevata in neonati,

anziani, alcolisti e immunodepressi; può dare gravi epidemie di origine alimentare.

I bacilli aerobi G- costituiscono un’importante causa nei neonati e negli anziani, ma i casi di infezione,

perlopiù di origine ospedaliera, sono in aumento, soprattutto in soggetti debilitati, alcolisti e diabetici.

La meningite da S. aureus è piuttosto rara, tuttavia può manifestarsi come conseguenza della contaminazione

di shunt liquorali oppure secondariamente a endocardite infettiva.

Patogenesi

I batteri possono raggiungere delle meningi in diversi modi:

per contiguità attraverso focolai infettivi viciniori (otiti, sinusiti, mastoiditi) - meningite da vicinanza

direttamente dall'esterno (traumi cranici con deiscenza meninge e liquorrea)

manovre invasive

disseminazione ematogena (la più comune)

I momenti patogenetici quindi sono:

colonizzazione del naso faringe: fimbrie adesive del meningococco, proteasi attive sulla IgA, danno a carico

delle cellule ciliate

invasione del circolo ematico: il meningococco penetra attraverso un processo di endocitosi, mentre

H.influenzae supera le giunzione serrate

batteriemia: i batteri patogeni esprimono sulla loro superficie un polisaccaride capsulare che permette loro di

sfuggire alla mia alternativa del complemento dell'ospite

invasione meningea: la sede e il meccanismo attuato dai batteri non sono ben noti; probabilmente avviene o a

livello dei seni venosi o a livello dei plessi corioidei, grazie all'elevato flusso ematico e alla presenza di

capillari finestrati

sopravvivenza nello spazio subaracnoideo: è facilitata dall'inefficienza dei meccanismi di difesa umorali

dell'ospite, quali:

• rapporto Ig siero:liquor = 800:1

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• frazioni del C’ assenti (distrutti da proteasi batteriche?)

• deficit fagocitarlo nel liquor per difetto dell’opsonizzazione e della capacità battericida)

L'infiammazione dello spazio subaracnoideo, indotta dalla parete cellulare dei batteri in G+ e dall’LPS di

quelli G-, si rendere responsabile di una serie di conseguenze fisiopatologiche che determinano la sindrome

clinica:

• aumento della permeabilità della BBB (Brain Blood Barrier)

• edema cerebrale

• aumento delle resistenze al deflusso del liquor

• vasculite cerebrale/ diminuzione del flusso ematico/ perdita dell'autoregolazione

• aumento della PIC

La pleiocitosi neutrofila rappresenta una caratteristica fondamentale di infiammazione del liquor, ma non è

nota la via attraverso cui i neutrofili lo raggiungono, in quanto la presenza di molti dei fattori di adesione

endoteliali non è ancora stata dimostrata nell'endotelio cerebrale. I leucociti liquorali causano un aumento

della permeabilità della BBB nella fase tardiva della malattia, tramite la produzione di mediatori

infiammatori come IL-1, TNF e/o prostaglandine.

L’aumento della PIC è causato in primo luogo dalla comparsa di edema cerebrale, che può essere:

1. vasogenico: deriva prevalentemente dall’aumento della permeabilità della BBB

2. citotossico: dovuto a rigonfiamento delle cellule, è legato alla liberazione di fattori citotossici da

parte dei PMN o dei batteri stessi

3. interstiziale: legato all’ostruzione delle normali vie di deflusso del liquor

l’ipertensione endocranica può derivare anche da accumulo di essudato fibrino-purulento che interferisce con

il riassorbimento a livello delle granulazioni aracnoidee.

l’edema diffuso e l’aumento della PIC possono causare pericolose erniazioni cerebrali.

La perdita dell’autoregolazione del flusso ematico cerebrale comporta un rischio maggiore di lesione

cerebrale legato a un’ipotensione transitoria. La diminuzione del flusso produce localmente ipossia, acidosi

lattica liquorale che, insieme agli intermedi reattivi dell’O possono determinare encefalopatia.

2

La somministrazione di inibitori della NOs inducibile in animali da esperimento ha ridotto i danni da

eccitotossicità e anche le altre alterazioni fisiopatologiche.

Clinica

Vale quanto detto per la sindrome meningea. In più dell’85% dei pazienti i sintomi d’esordio sono

rappresentati da febbre, cefalea e rigidità nucale, con segni variabili di disfunzione cerebrale.

Accessi epilettici ripetuti si riscontrano più frequentemente nella meningite pneumococcica.

La comparsa di deficit neurologici focali ed encefalopatia può indicare un’ischemia corticale, aumento della

PIC o sviluppo di un empieva subdurale.

Un esantema si può presentare associato alla meningite da meningococco ma anche da rickettsie e da S.

aureus.

Alcuni sottogruppi di pazienti presentano quadri più sfumati: nei neonati può mancare la febbre e la rigidità

nucale e gli unici segni sono allora apatia, pianto stridulo, rifiuto del cibo e altri segni piuttosto vaghi. Negli

anziani prevalgono sintomi insidiosi come torpore afebbrile.

Le complicazioni più importanti sono rappresentate da sequele neurologiche permanenti: circa un terzo di

coloro che sopravvivono a una meningite da G- riporta sordità, ritardo mentale, epilessia e anomalie

comportamentali.

Diagnosi

Si articola in 2 capisaldi:

diagnosi batteriologica

le caratteristiche del liquor sono già state elencate; da sottolineare che il liquor può essere torbido per

l’abbondanze di germi in assenza di una significativa pleiocitosi e ciò costituisce un segno prognostico

sfavorevole.

L’esame diretto del centrifugato di liquor colorato con Gram o Blu di metilene dovrebbe essere eseguito

perché ha una buona sensibilità (75%). L’esame colturale è positivo nell’80% dei casi, meno nei casi

parzialmente trattati, per i quali è opportuna la semina in terreni liquidi.

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Sono stati elaborati altri test diagnostici di rapida esecuzione, qualora la colorazione risulti negativa, come la

CIE (ControImmunoElettroforesi) e la Latex Agglutination, ancor più rapida, sensibile e specifica. La PCR

può venire adoperata per rendere più facile la rilevazione di H. influenzae, menigococco, e Listeria.

La diagnosi strumentale (RX, TC, RMN) riveste un importanza minore tranne che nei seguenti casi:

presenza di papilledema e altri segni neurologici focali che suggeriscono la presenza di masse occupanti

spazio (in questo caso la rachicentesi deve essere posticipata alla TC/RMN; se però si ritiene la meningite

molto probabile si può iniziare una terapia antibiotica empirica)

Diagnosi differenziale

Numerosi processi sia infettivi che non possono essere responsabili di una sindrome meningea, tra cui:

focolai infettivi parameningei, empiema subdurale, meningoencefalite virale, neoplasie del SNC, sarcoidosi,

sindrome maligna da neurolettici, reazioni a farmaci e mezzi di contrasto radiologici.

Terapia

una volta identificato il micro organismo infettante in coltura il trattamento antibiotico può essere attuato in

maniera ottimale in base ai risultati dell'antibiogramma.

Per le meningiti dovute a N. meningitidis la penicillina G resta il farmaco di prima scelta (come alternativa

può essere usata la ampicillina).

La stessa terapia era praticata per la meningite pneumococcica, ma lo sviluppo di ceppi con resistenza

intermedia o elevata (se la MIC>2 microgrammi/ml) in alcune aree come la Spagna ha reso necessario

l'impiego di vancomicina + una cefalosporina di terza generazione, o in alternativa imipenem e fosfomicina.

Nella meningite da Haemophylus si dà ampicillina o, in presenza di ceppi produttori di b-lattamasi, una

cefalosporina di terza generazione (o in alternativa un fluorochinolonico come l’ofloxacina).

La Listeria è sensibile all'ampicillina e al cotrimossazolo.

Le meningiti causate da bacilli aerobi G- sono oggi trattate efficacemente con le cefalosporine di 3°

generazione: nei pochi casi che non rispondono si danno fluorochinoloni o, in ultima istanza, aminoglicosidi

per via intratecale.

Il trattamento empirico si basa ovviamente in primo luogo sull'età del paziente che condiziona la probabilità

dei vari microrganismi in causa: nei bambini con meno di un mese di vita è bene evitare di somministrare il

ceftriaxone, poiché esso si lega considerevolmente all'albumina, spiazzando la bilirubina, con pericolo di

kernittero.

La durata della terapia va dai sette giorni per la Neisseria ed Haemophylus ai 14 dello S. pneumoniae, alle 3

settimane dei bacilli G-; tuttavia ci si basa largamente sull'esperienza.

Oltre che dalla sensibilità dell'agente causale, la scelta dell'antibiotico è condizionata da problemi di ordine

farmacocinetico (capacità di attraversare la barriera ematoliquorale); le dosi di antibiotici non devono

diminuire fino alla fine del ciclo, poiché la diminuzione dell'infiammazione ripristina la normale

permeabilità della BBB.

Un rapido effetto battericida può causare il rilascio nel liquor di componenti batterici ad azione pro

infiammatoria, motivo per cui si ritengono utili i corticosteroidi somministrati insieme all’antibiotico (già

usati con profitto nella meningite da Haemophylus)

Terapia di supporto

Pazienti con segni di PIC possono beneficiare di un sollevamento della testa dal letto, dell’iperventilazione

(fino a una PaCO2 di 27-30 mmHg) e della somministrazione di farmaci iperosmolari (mannitolo).

Eventualmente possono rendersi utili l’ossigenoterapia e il posizionamento di un catetere vescicale e di un

sondino nasogastrico.

M

ENINGITI VIRALI

I sintomi sono quelli classici della sindrome meningea, tuttavia non si arriva mai nei casi non complicati allo

stupor, al coma, alle convulsioni, alla paralisi dei nervi cranici o ad altri deficit focali. La cefalea associata in

questo caso è tipicamente localizzata in sede frontale o retro-orbitaria ed è spesso accompagnata da fotofobia

e da dolore durante i movimenti oculari. La febbre può essere accompagnata da malessere, mialgie,

anoressia, nausea e vomito.

Eziologia

Può essere determinata con tecniche sierologiche, colturali o, più efficacemente con la PCR. Benché i virus

neurotropi segnalati nella letteratura medica siano centinaia, le cause più comuni di meningite asettica sono:

enterovirus

ARBOvirus

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HIV

HSV-2

Cause meno comuni ma pur sempre da tenere presenti sono: HSV-1, LCMV, virus della parotite. Rari invece

sono: Adenovirus, CMV, EBV, virus influenzali e parainfluenzali, virus del morbillo.

La netta stagionalità dei vari agenti eziologici può fornire indizi per la diagnosi.

Patogenesi

Colonizzazione delle superfici mucose (non necessaria per gli arbovirus, introdotti direttamente nel circolo

sanguigno da un vettore)

Disseminazione ematogena (o diffusione lungo i nervi olfattori – HSV-1) Î

Superamento della BBB (diretto, mediato da infezione delle cellule endoteliali o da leucociti infettati)

infezioni di neuroni e cellule gliali Î

superamento della barriera emato-liquorale (epitelio dei plessi corioidei) ingresso nello spazio

Æ

subaracnoideo e dispersione del virus nel liquor flogosi delle cellule meningee ed ependimali

La risposta immunitaria si manifesta con l'innalzamento dei livelli liquorali di IL-6, IL-1b e IFN-g (ma non

di TNF, come avviene nelle infezioni batteriche. Lo sviluppo della risposta infiammatoria produce il

passaggio nel liquor di proteine e il reclutamento di linfociti B, che si trasformano in plasma cellule (Æ

sintesi intratecale di Ig).

Diagnosi di laboratorio

esame del liquor: modesta pleiocitosi linfocitaria (conte cellulari sempre inferiori a 1000/mm3), leggera

protidorrachia, glicorrachia solitamente normale (può essere Reed o da del 10 -30% nella meningite da virus

della parotite); nessuna colorazione evidenzia alcun organismo nel liquor

esami colturali: sono generalmente di scarsa utilità, a causa delle basse concentrazioni di virioni nel liquor e

delle diverse procedure di isolamento necessarie; inoltre è solo i Coxsackie virus, gli Echov. e il virus della

parotite e della coriomeningite linfocitaria possono essere coltivati con profitto; da ricordare però che i virus

la possono essere isolati anche da altre sedi o liquidi corporei: la presenza di enterovirus nelle feci non è però

diagnostica poiché persiste per molte settimane

amplificazione degli acidi nucleici: molto utile soprattutto per infezioni da Herpesviridae

studi sierologici: nella maggior parte dei casi una diagnosi definitiva è posta solo a posteriori in base alle

riscontro di una siero conversione.

La sintesi intratecale di Ig, fortemente suggestiva di infezione del liquor, può essere desunta dall'indice

anticorpale liquor/siero:

(Ig liquorali specifiche/Ig liquorali totali)/(Ig sieriche specifiche/Ig sieriche totali)

valori maggiori o uguali a 1,5 indicano sintesi intratecale di Ig, mentre valori inferiori una lesione a specifica

della barriera EE.

Tramite elettroforesi su agarosio di campioni di liquor si possono evidenziare bande oligoclonali,

moderatamente suggestive di infezione da parte dell’HIV, HTLV, virus della parotite, PESS, panencefalite

post rubeolica.

Esami ematochimici completi (emocromo con formula, conta delle piastrine, ematocrito, VES, elettroliti,

testa di funzionalità epatica, renale e pancreatica): possono dare qualche indicazione eziologia, visto il

diverso tropismo d’organo degli agenti in causa.

Statisticamente gli enterovirus costituiscono la causa più comune (80% dei casi ad eziologia identificata) e

dovrebbero essere sospettati sempre nei casi che si verificano nei mesi estivi.

I casi che insorgono nel tardo inverno o all'inizio della primavera, soprattutto nei maschi, possono essere

dovuti al virus della parotite epidermica, ipotesi avvalorata in presenza di lieve ipoglicorrachia, orchite,

pancreatine, da escludere invece in presenza di pregressa infezione o vaccinazione in anamnesi.

Se è presente una storia di contatto con un topolino, un animale domestico o un roditore, l'agente in causa

può essere l’LCMV (che produce anche esantema cutaneo e infiltrati polmonari).

Le infezioni da ARBOvirus si verificano tipicamente nei mesi estivi, hanno una precisa localizzazione

geografica e si presentano in forma epidermica, come è per tutte le malattie trasmesse da insetti vettori.

Altri esempi:

EBV: presenza di linfociti atipici nel sangue e nel liquor, dimostrazione di IgM specifiche, amplificazione

con PCR

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VZV: segni/sintomi di varicella o zoster concomitanti

Diagnosi differenziale

vanno escluse innanzitutto le cause non virali:

meningite batterica trattata parzialmente

meningite micotica, tubercolare, sifilitica, parassitaria

infezione batterica che simula un'encefalite: Listeria, rickettsie, Coxiella, Brucella

meningite neoplastica

meningite secondaria a malattie infiammatorie e non infettive (es. sarcoidosi)

Terapia

Nei casi comuni il decorso è spontaneamente favorevole nell'arco di 7-15 giorni e non è richiesto il ricovero,

tranne che per i pazienti con deficit dell'immunità umorale (che beneficiano del trattamento con gamma

globuline per via EV), neonati con infezioni massive o casi dubbi.

L’acyclovir x os o E.V. può impiegato nei casi di meningite causata da Herpesviridae, l’AZT in quella da

Hiv.

A parte questi casi la terapia si limita al controllo di eventuali disturbi metabolici (soprattutto la SIADH), al

trattamento sintomatico della cefalea (alleviata dalla somministrazione di analgesici e dalla puntura lombare)

e dell'edema cerebrale.

Si impone inoltre la valutazione di un eventuale interessamento encefalitico, poiché molti virus sono in grado

di dare sia meningite che encefalite asettica.

E N

T E

R O V I R O

S I

Gli enterovirus sono così denominati per la loro capacità di moltiplicarsi nel tratto gastrointestinale, anche se

non sono una causa importante di gastroenteriti.

Appartengono alla famiglia delle Picornaviridae e comprendono 67 sierotipi umani così suddivisi:

3 sierotipi di poliovirus

23 di coxsackie virus A,

6 di coxsackie virus B

31 di Echovirus

4 di Enterovirus

Il genoma è costituito da un singolo filamento di RNA, circondato da un capside icosaedrico formato da

quattro proteine virali (da VP1 a VP4 - VP1 è il principale bersaglio di anticorpi neutralizzanti).

Il recettore cellulare per i poliovirus appartiene alla superfamiglia delle immunoglobuline, quello per gli

Echovirus è l'integrina VLA-2 e quello per l'enterovirus 7 è il DAF (fattore accelerante il degrado).

L'infezione da poliovirus è limitata ai primati (uomo e scimmie antropomorfe), per la capacità delle

loro cellule di esprimere il recettore per il virus. Il poliovirus cresce bene cresce bene su linee cellulari

continue (HeLa, Hep2) dove manifesta una ECP rapido.

Mancando di rivestimento lipidico gli enterovirus sono stabili in ambiente acido, compreso quello gastrico,

resistono ai comuni disinfettanti e possono persistere per giorni a temperatura ambiente. Resistenti anche

all’etere.

Patogenesi e immunità

I poliovirus sono i meglio studiati e il loro modello di infezione costituisce un prototipo per tutti gli

enterovirus.

Essi sono introdotti per via orale, infettano le cellule epiteliali della corsa nel tratto digerente dopodiché

diffondono e si replicano nel tessuto linfoide associato alle mucose (come le tonsille e le placche del Peyer).

Dopo aver raggiunto i linfonodi regionali, entrano nel sangue (prima viremia minore) e si replicano nelle

strutture del SRE. In alcuni casi i poliovirus raggiungono ancora sangue (viremia maggiore secondaria)

raggiungendo e replicandosi in vari organi, causando talvolta una malattia sintomatica. Il processo

patogenetico può però arrestarsi a uno qualunque degli stadi innanzi elencati, motivo per cui la maggior

parte delle infezioni sono asintomatiche.

Secondo recenti acquisizioni, i poliovirus raggiungono il SNC a attraverso i nervi periferici, penetrando al

livello della placca motrice.

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I virioni possono essere isolati nel sangue da 3 a 5 giorni dopo l'infezione, prima dello sviluppo di anticorpi

neutralizzanti: la replicazione virale continua nel tratto gastroenterico (per più di tre settimane nell'orofaringe

e per più di 8 nell'intestino).

L'immunità umorale conferisce protezione a vita contro malattie causate dello stesso sierotipo ma non

previene l'infezione e la diffusione del virus, per le quali è necessaria l'immunità secretoria (IgAs).

Epidemiologia

Gli enterovirus sono ubiquitari e molte delle loro infezioni sono asintomatiche (90% di quelle da poliovirus e

50% di quelle da altri enterovirus). Nella maggior parte dei casi il periodo di incubazione varia da due a

quattordici giorni. Le infezioni sono più comuni nelle aree socioeconomiche più svantaggiate, poiché la

maggior parte degli enterovirus trasmessa per via oro-fecale; altre vie di trasmissione sono quella per via

aerea (importante per i coxsackie A21), per inoculazione diretta negli occhi (come l'enterovirus 70,

responsabile di congiuntivite acuta emorragica) e la trasmissione attraverso la placenta.

Diagnosi

Il metodo più usato è l'isolamento degli enterovirus su colture cellulari, anche se l'isolamento dalle feci o

dalle secrezioni faringee non prova che essi siano effettivamente associati con la malattia, poiché queste sedi

(soprattutto l'intestino) sono frequentemente colonizzate per settimane in pazienti con infezioni subcliniche.

In alcuni casi il virus può essere isolato solo dal sangue o solo dal liquor. È importante identificare gli

enterovirus responsabili di gravi infezioni durante le epidemie e differenziare i ceppi vaccinali di poliovirus

da altri enterovirus isolabili nel faringe e nelle feci. La PCR su liquor è molto sensibile (> 95%), specifica

(circa 100 %) ed è globalmente il migliore della cultura su linee cellulari (che spesso risultano negative nei

pazienti con immunodeficienza trattati con immunoglobuline), anche per l'elevato grado di omologia tra i

diversi sierotipi di enterovirus in posizione 5'- terminale del genoma, che permette l'individuazione con una

singola coppia di primer.

La diagnosi sierologica è limitata dall'ampio numero di sierotipi e l'utilità della sieroconversione è limitata a

studi epidemiologici (in tal caso il siero del paziente dovrebbe essere raccolto e congelato subito dopo l'inizio

della malattia e dopo quattro settimane).

Terapia

Nella maggior parte dei casi l'infezione da enterovirus non è grave e regredisce spontaneamente; nei pazienti

affetti da malattie cardiache, epatiche o del SNC, possono essere necessari trattamenti intensivi di supporto;

pazienti con ipogammaglobulinemia affetti da meningoencefalite cronica possono beneficiare della

somministrazione endovenosa, intratecale o intraventricolare di immunoglobuline. L'uso di Ig in alcuni casi

di infezione in neonati che non avevano acquisito anticorpi materni ha ridotto la viremia ma senza sostanziali

benefici clinici.

P OLIOMIELITE

Esistono 3 sierotipi di poliovirus: il tipo 1 è responsabile di epidemie, il 2 è endemico, il 3 dà raramente

epidemie (questo ovviamente in epoca pre-vaccinale). L’immunità è stabile ma tipo-specifica, cioè non c’è

immunità crociata!

Prima della vaccinazione era endemico in Nordafrica. In Italia prima del 1963 c’erano mediamente 5-6

5 5

casi/10 abitanti (tipo 1); dopo l’introduzione del vaccino Sabin appena 0,002 casi /10 .

L'infezione da poliovirus è nella maggior parte dei casi asintomatica: dopo un'incubazione variabile da 5 a 40

giorni (media: 17), solo il 5% nei pazienti presenta sintomi prodromici aspecifici (quali febbre, malessere,

anoressia, faringodinia, disturbi dell’alvo, cefalea...) che di solito regrediscono in 3 giorni. L' 1% nei pazienti

presenta una meningite asettica sierosa (polio non paralitica): l'esame del liquor mostra in questi casi

pleiocitosi (polimorfonucleata nelle prime 24 h poi linfocitaria), glicorrachia e protidorrachia normale; la

sindrome meningea è accompagnata da febbre e disturbi neurovegetativi con iperidrosi.

Dopo il periodo prodromico c’è un periodo intervallare di guarigione apparente (o reale nelle forme che

non evolvono)

La malattia paralitica costituisce il quadro di presentazione meno comune: essa segue generalmente di 1 o

più giorni la meningite asettica (che costituisce il periodo pre-paralitico). Si distinguono diverse forme:

9 forma spinale: compare inizialmente dolore al dorso, al collo e ai muscoli, seguito da rapido deficit

motorio, con distribuzione capricciosa assai varia a gruppi di muscoli o singole fibre, prossimale

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100 (gambe, braccia, muscoli addominali) e compare durante la fase febbrile, senza progredire oltre

durante la defervescenza. All'E.O. si riscontrano deficit di forza, fascicolazioni, ipotonia e

iporeflessia. Non segni di deficit piramidale. Il sensorio è integro. La maggior parte dei pazienti

recupera alcune funzioni dopo settimane o mesi ma circa i 2/3 dei pazienti hanno esiti neurologici

permanenti dovuti alla rigenerazione delle fibre motrici superstiti che porta alla formazione delle

unità macromotrici (diminuita capacità di compiere movimenti fini e coordinati). Nella fase di

recupero c’è dissociazione albumino-citologica del liquor. Forma particolarmente grave è quella

Æ Æ

ascendente tipo Landry (arti inf. tronco, arti sup. bulbo)

9 forma bulbo-pontina: paralisi isolata mono o bilaterale dei nervi cranici VII, IX, X; disfagia e

insufficienza respiratoria per interessamento dei centri bulbari cardiorespiratori

9 forma cerebellare: atassia e incordinazione motoria

9 forma mesencefalica: oculoplegia e sonnolenza

9 forma encefalitica: paralisi spastica (NB!), convulsioni, iperpiressia, coma

Æ in presenza di una paralisi spastica insorta di recente la possibilità di polio non va scartata!

Le forme con insufficienza respiratoria (quella bulbare soprattutto, ma anche le forme spinali o quelle con

Æ

disturbi della deglutizione polmonite ab ingestis) sono le più gravi perché minacciano la vita del malato.

La malattia paralitica è meno comune nei bambini, motivo per cui è MENO diffusa nei Paesi meno

sviluppati, in cui la prima infezione si verifica in età precoce (talvolta quando sono ancora presenti gli Ab

protettivi materni).

La sindrome post polio si manifesta a distanza anche di 20-30 anni con una nuova comparsa di riduzione

della forza faticabilità, fascicolazioni, dolore e atrofia che interessano i muscoli già interessati dalla polio ma

non solo. La prognosi è comunque buona, con progressione molto lenta e periodi di stazionarietà anche

lunghi. Piuttosto che a un'infezione persistente o a una reinfezione, si ritiene che la sindrome post polio sia

determinata dalla disfunzione dei motoneuroni residui dovuti a senescenza.

Anatomia patologica

A livello del SNC si hanno fenomeni regressivi cellulari (cromatolisi, scomparsa corpi di Nissl, picnosi

nucleare seguiti da citolisi e neurofagocitosi) accompagnati da fenomeni infiammatori reattivi (infiltrati

linfomonocitari perivascolari). Le aree più colpite sono le corna anteriori del MS, soprattutto a livello del

rigonfiamento lombare e cervicale, nuclei dei nervi cranici, talamo/ipotalamo, verme cerebellare.

Le lesioni muscolari da denervazione consistono in atrofia, fibrosi e sostituzione con tessuto fibroadiposo.

Prognosi

La letalità oscilla tra il 3 e il 25% ed è particolarmente elevata nelle forme bulbari con insufficienza

respiratoria se non si interviene con ventilazione meccanica. Il recupero funzionale è difficilmente

prevedibile all’inizio ma si giova della fisiocinesiterapia riabilitativi.

Prevenzione

Dopo l'introduzione del vaccino i casi di poliomielite sono vertiginosamente diminuiti a partire dai primi

anni '60 in tutti i Paesi che l'hanno adottato, Italia compresa. 2 sono i tipi di vaccino attualmente usati:

9 IPV (Salk): vaccino con poliovirus inattivato in formalina; è raccomandato negli adulti poichè essi

presentano un modesto aumento del rischio di paralisi con l'altro vaccino

9 OPV (Sabin): oral poliovirus vaccine, ottenuto per tutti e 3 i sierotipi attraverso passaggio in colture

di rene di scimmia;

Siccome i ceppi OPV differiscono da quelli selvaggi per un numero limitato di nucleotidi (circa 60) è

possibile che avvenga un processo di retromutazione che porta alla riacquisizione della patogenicità del

ceppo selvaggio (in effetti attualmente gli unici casi di poliomielite negli USA sono dovuti all'OPV): per

questo dal 1996 il CDC raccomanda il seguente schema vaccinale:

2 dosi di IPV-e: somministrati al 2° e al 4° mese

2 dosi di OPV: a 16-18 mesi e a 4-6 anni di età

Si prevede di poter eradicare la poliomielite nel mondo entro tempi brevissimi, così da eliminare il rischio di

polio da importazione. La vaccinazione è tanto più importante se si considera che la malattia non ha una

terapia specifica efficace.

I N F E

Z I O N

I D

A M

E N

I

N G O

C O

C C O

La Neisseria meningitidis può causare diverse manifestazioni nosologiche, ma le più comuni (e temibili)

sono la setticemia e la meningite. L’andamento clinico è vario ma in alcuni casi può essere acutissimo, e la

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morte sopravviene entro poche ore dall’esordio dei sintomi. Poche malattie possono competere con la

meningite meningococcica quanto a rapidità del decorso.

La N. meningitidis è un diplococco G- con aspetto tipico “a chicco di caffè”; cresce meglio in terreni

arricchiti (agar-sangue e agar-cioccolato) o selettivi a 37°C in CO al 10%.

2

È altamente sensibile al raffreddamento e all’essiccamento (aspetto che condiziona il tipo di contagio e la

possibile presenza di falsi negativi di campioni di tampone faringeo).

Le varie specie di Neisseria vengono differenziate sulla base della capacità di utilizzare zuccheri: ad es. N.

meningitidis utilizza glucosio e maltosio ma non lattosio e saccarosio (DD con altre Neisserie); essa inoltre

si distingue rispetto agli altri meningococchi per la presenza di una capsula polisaccaridica.

Ag: Sulla base degli Ag glicosidici capsulari le neisserie possono essere divise in 13 sierogruppi: di questi i

gruppi A, C, Y, W135 e 29E causano da soli il 99% delle infezioni meningococciche. Il gruppo A era

prevalente negli anni ’60; a partire dalla fine degli anni ’70 ha acquistato importanza il gruppo Y.

Epidemiologia

I meningococchi danno infezioni solo nell’uomo e il loro habitat usuale è il nasofaringe: il contagio è di

tipo interumano diretto, attraverso le gocce di Flugge e il contatto diretto; la neisseria infatti non sopravvive

a lungo in ambiente esterno.

Nei periodi non epidemici la % di portatori nella comunità è limitata a 10, ma può raggiungere 60 nelle

popolazioni chiuse in ambienti affollati. Nei periodi epidemici la % sale anche al 90%, poiché in tutti coloro

che hanno contatti con i malati la neisseria alberga nel rinofaringe.

I portatori possiedono Ab specifici contro il ceppo colonizzante: la colonizzazione progredisce solo in una

minoranza di casi e se ciò avviene è solo nei primi giorni dopo la colonizzazione, quando non si sono

ancora sviluppati gli Ab specifici.

Alcuni dati: 5

incidenza 1-2 casi x 10 abitanti (> nei primi 4 mesi dell’anno)

più colpiti sono i bambini di età compresa tra 6 mesi e 3 anni (incidenza di 10-15 casi x 105 ab.)

altro gruppo relativamente più a rischio sono gli adolescenti di 14-20 anni

5

l’incidenza può salire a 100 x 10 tra i contatti dei casi sporadici

epidemie a larga scala vengono regolarmente riportate dall’Africa, dalla Cina e dal Sud America:

essi sono quasi sempre causati dal serovar A: l’affollamento e il basso standard sociosanitario

rappresentano fattori di rischio determinanti

in Africa l’incidenza diminuisce nettamente con l’avventi della stagione delle piogge: è stato

ipotizzato che la polvere interferisca con la secrezione nasale di IgAs protettive

Patogenesi

Dopo l’adesione alla mucosa nasofaringea, i meningococchi capsulati vengono trasportati attraverso le

cellule epiteliali non ciliate entro grandi vacuoli fagocitari, a livello della sottomucosa, a diretto contatto con

i vasi e le cellule. L’infezione nasofaringea è quasi sempre subclinica. Dopo una breve fase di adattamento i

germi passano in circolo, dove vanno incontro a due destini:

vengono eliminati dall’azione combinata del C’, degli Ab specifici e delle cellule fagocitarie

si moltiplicano a una ritmo nettamente superiore a quello della loro eliminazione

nel secondo caso la drammaticità del decorso è unica: un soggetto in buona salute può morire in poche ore

per shock irreversibile accompagnato da diatesi emorragica.

L’LPS svolge un ruolo centrale nella patogenesi della malattia: i suoi livelli plasmatici dosati correlano

abbastanza bene con la gravità della malattia. Nella malattia fulminante i livelli di LPS sono infatti i più alti

riscontrabili nell’uomo e provocano l’attivazione sistemica della dei sistemi connessi con la risposta

infiammatoria, vale a dire il C’, la cascata coagulativa, il sistema delle chinine, la fibrinolisi e la produzione

di citochine e NO. L’attivazioni di tali sistemi e le relative conseguenza sono state descritte a proposito dello

shock settico.

Pur essendo la meningococcemia disseminata una malattia essenzialmente batteriemica, la N. meningitidis ha

un marcato tropismo per le meningi e la cute, in minor misura anche per la sinovia, le sierose e i surreni: la

presentazione più comune complessivamente è costituita dalla meningite e dalla sepsi.

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Il meningococco aderisce tenacemente all’endotelio cerebro-vascolare e passa attraverso la parete dei vasi

sanguigni con un meccanismo non noto; una volta penetrata la BBB (Brain-Blood Barrier) la permeabilità di

questa aumenta notevolmente per la produzione locale di citochine indotta dall’elevata concentrazione di

endotossina nel liquor (da 100 a 1000 volte superiore a quella di campioni di plasma prelevati

contemporaneamente negli stessi individui).

Immunità dell’ospite: la meningococcemia disseminata si verifica esclusivamente in individui che non

possiedono Ab protettivi nei confronti del ceppo in causa: in tal senso i neonati sono relativamente protetti

dagli Ab materni poi essi vengono rapidamente catabolizzati e l’incidenza aumenta, raggiungendo un picco

tra 6 e 12 mesi. Successivamente essa torna di nuovo a diminuire mano mano che vengono acquisiti gli Ab in

seguito alla colonizzazione ad opera di batteri strettamente correlati al meningococco ma non patogeni, come

la N. lactamica e la N. meningitidis non virulenta oppure E. coli K1. Queste specie di Neisseria agiscono

quindi da vaccini naturali, in modo che quando il meningococco patogeno colonizza il rinofaringe i bambini

possiedono già Ab opsonizzanti e citotossici verso un ampio spettro di meningococchi patogeni. Il

meningococco può persistere nel rinofaringe anche in presenza di elevati livelli sierici di Ab protettivi. Gli

Ab protettivi sono di 2 tipi:

• opsonizzanti (diretti verso Ag capsulari)

• batteriolitici (diretti verso Ag proteici) via C’: NON garantiscono protezione assoluta (5% dei malati

in corso di epidemie si ammalano)

L’integrità della cascata complementare è essenziale per la protezione, in quanto le Neisserie sono tra i pochi

batteri lisati direttamente dal MAC (Membrane Attach Complex): individui portatori di deficit delle proteine

della cascata terminale del C’ sviluppano attacchi ricorrenti di malattia meningococcica, anche se in forma

non grave, poiché la funzione opsonizzante del C’ è generalmente integra e anche perché la mancata lisi

plasmatici riduce la frazione di LPS liberato. La prevalenza di individui con deficit genetico del C’ è bassa

ma tale anomalia immunitaria può risultare anche da diverse malattie sistemiche come il LES e la GN

membrano-proliferativa.

Più grave invece è il deficit della properdina, una malattia legata al sesso che impedisce l’attivazione del C’

per via alternativa (cioè indipendente dall’anticorpo). Infine anche gli individui ipogammaglobulinemici

(deficit primitivo isolato di IgM o asplenia funzionale) hanno un rischio aumentato ma in essi la principale

suscettibilità è verso lo pneumococco.

È stata ipotizzata l’associazione tra infezione meningococcica e infezioni delle vie respiratorie alte, ma essa

si è rivelata debolmente significativa solo per l’influenza A.

Clinica

Tra lo spettro delle infezioni meningococciche la sequenza temporale tipica è la seguente:

infezione vie respiratorie superiori: una limitata % di pazienti lamenta sintomi generici come

febbre o prodromi quali rinorrea, tosse, cefalea, odinofagia; non è chiaro se essi siano da imputare

direttamente al meningococco oppure ad altri patogeni che ne facilitano la diffusione

meningococcemia: 30-40% dei pazienti la presenta, pur senza segni clinici di meningite; la gravità

spazia ampiamente da modeste forme batteriemiche alla sepsi fulminante, con esordio improvviso

caratterizzato da vomito, rash cutaneo (maculo-papulare, petecchiale o ecchimotico), artralgie e

mialgie; la febbre è quasi sempre molto alta, tranne alcuni casi fulminanti, dove ci può essere invece

ipotermia accompagnata da un rash molto grossolano con formazione di estese ulcerazioni sovrapposte a

bolle emorragiche. A differenza delle sepsi causate da altri microrganismi, le petecchie non sono causate

Æ

solo dalla CID (che consuma i fattori della coagulazione), ma da un tropismo specifico per i vasi (

endotelite).

Segni prognostici sfavorevoli sono costituiti da:

• petecchie ampie e diffuse

• ipotensione

• riduzione della per fusione periferica

• assenza di segni di meningismo

Forma acuta fulminante (s. di Waterhouse-Fridericksen): molto aggressiva e ad evoluzione rapidamente

fatale (anche in meno di 10 h dall’esordio); l’incidenza è il 20% di tutte le meningococcemie. I segni clinici

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sono quelli comuni dello shock settico, cui si aggiunge la porpora, che aumenta rapidamente di dimensione

estendendosi oltre che alla cute alle mucose e alcuni organi interni (soprattutto i surreni). La mortalità è

elevatissima, intorno al 50-60%, ed è dovuta per lo più a insufficienza cardiaca o respiratoria: coloro che

sopravvivono portano comunque lesioni cutanee permanenti, talvolta addirittura la mutilazione degli arti a

causa della gangrena. Anche la malattia di Addison di grado variabile è comune.

Forma cronica: sindrome rara (1-2% di tutti i casi di malattia meningococcica, quasi sempre in pazienti

con deficit del C’) della durata di settimane o mesi con eruzione maculo-papulare o petecchiale; è più

difficile da diagnosticare perché nei periodi afebbrili i pazienti possono apparire in ottima salute: tuttavia la

mancata diagnosi può portare all’instaurarsi della malattia disseminata.

Meningite meningococcica: la maggior parte dei pazienti mostra segni di irritazione meningea (triade

classica: cefalea nucale, fotofobia, vomito centrale, cui si aggiunge talvolta letargia), che non differiscono

significativamente da quelli associate alle meningiti da altri agenti eziologici (unico elemento presuntivo può

essere il rash ad impronta petecchiale). I lattanti spesso non hanno segni specifici ma solo la fontanella tesa e

allargata; i segni specifici sono sovente assenti anche negli anziani e nelle forme fulminanti. Con la

progressione della malattia invece possono comparire convulsioni, paresi dei nervi cranici ed emiparesi o

altri segni neurologici focali.

Manifestazioni meno comuni: comprendono l’artrite, la polmonite (x+ N. meningitidis di gruppo

Y, può dare batteriemie secondarie nel 15% dei casi), la congiuntivite e l’endoftalmite. In particolare

l’artrite colpisce le grandi articolazioni, ma i meningococchi raramente vengono isolati dal liquido

sinoviale: si tratta infatti di una forma immunologicamente mediata che non dà esiti particolari.

L’endocardite e la pericardite sono diventati quadri estremamente rari dopo l’introduzione degli

antibiotici.

Complicanze: le più temibili sono quelle neurologiche, che possono essere il risultato dell’infezione

diretta del parenchima cerebrale (è il caso della cerebrite o dell’ascesso), del danno dei nervi cranici

risultante dal passaggio di essi attraverso le meningi infiammate, di un infarto venoso o arterioso

(convulsioni, infarto), dell’edema cerebrale (ipertensione endocranica), di ostacolo al deflusso del liquor

(idrocefalo) e al versamento sottodurale (Æ effetto massa). Oltre a queste si può avere la riacutizzazione

dell’herpes labiale, analogamente a quanto avviene in corso di altre gravi infezioni acute.

Laboratorio

Di solito nella malattia disseminata i meningococchi possono essere isolati, oltre che dal sangue, dal liquor,

dalle lesioni petecchiali e dai fluidi posti all’interno delle cavità sierose, ma non dal liquido sinoviale.

Mediante test di immunoelettroforesi o agglutinazione in lattice è poi possibile evidenziare i polisaccaridi

capsulari gruppo-specifici nei liquidi corporei, ma con una sensibilità estremamente bassa (fino al 50% di

falsi negativi): tuttavia sono utili quando le emocolture sono falsamente negative per una precedente terapia

antibiotica; in questo caso risultano utili esami più sofisticati come la PCR su liquor. Per una diagnosi

retrospettiva ci si basa sulla sieroconversione durante la convalescenza.

Altri dati di laboratorio, utili ma non affatto specifici sono la leucocitosi neutrofili (tranne nei pazienti con

forma fulminante che possono essere invece marcatamente neutropenici e/o piastrinopenici); il PTT aumenta

sempre in corso di CID.

Reperti indicativi di meningite sono l’ipertensione endocranica, la proteinorrachia, l’ipoglicorrachia e nella

maggior parte dei casi anche la pleiocitosi (100-20000 leucociti per campo).

Diagnosi

Nella fase acuta la meningococcemia disseminata non differisce apprezzabilmente da altre infezioni acute

sistemiche, come l’influenza o qualsiasi altra forma virale. Per questo in assenza di segni indicativi di

meningismo la malattia può essere misconosciuta all’inizio, mentre è essenziale una diagnosi tempestiva. Per

cui è opportuno ricercare attentamente, anche nelle pieghe cutanee, lesioni maculo-papulari che poi

progrescono a ecchimotiche e purpuriche (può essere opportuno segnarle con un pennarello per valutarne

l’evoluzione); esse possono ricordare quelle delle infezioni da Mycoplasma, Echovirus 9 o la febbre

bottonosa. Ogni paziente febbrile che presenti eruzione petecchiale deve essere tattato come se fosse affetto

da infezione meningococcica.

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In assenza dell’esantema la meningite meningococcica non è distinguibile da quella causata da altri patogeni.

La diagnosi definitiva è fatta in base all’isolamento del germe da vari liquidi corporei e dagli aspirati

petecchiali: l’isolamento dal nasofaringe permette solo di stabilire la condizione di portatore.

Terapia

Innanzitutto si procede al prelievo di sangue per le emocolture; il trattamento va comunque iniziato subito

senza attendere i risultati. Nei pazienti ospedalizzati è opportuno praticare un accesso venoso diretto per gli

antibiotici; a domicilio, se ciò è difficoltoso, si può usare la via IM utilizzando un grande numero di accessi,

visto l’elevato volume di antibiotici da iniettare. 6

La penicillina G rimane il farmaco di scelta (20-24 x 10 U ev x 15 gg), ma prima dell’identificazione certa

del meningococco si usano cefalosporine di III generazione, poiché hanno una maggiore attività contro i

comuni patogeni capaci di causare meningite, scarsa tossicità e buona capacità di penetrazione attraverso la

BBB. Inoltre sono efficaci anche contro ceppi di N. meningitidis resistenti alla penicillina G, segnalati

soprattutto nel Sudafrica e in Spagna. Il cloramfenicolo può sostituire efficacemente la penicillina G nei

pazienti allergici.

Terapia di supporto: essendo il decorso imprevedibile, i pazienti devono essere mantenuti in strettissima

osservazione per le prime 48 h, monitorando la PA, il polso, la diuresi, la PVC e la temperatura centrale e

periferica. Segni prognostici negativi al momento del ricovero sono una bassa conta leucocitaria, un’eruzione

purpurica rapidamente progressiva e l’assenza di segni di meningismo.

In presenza di segni anche iniziali di evoluzione a shock settico devono essere attuate le misure di supporto

alla circolo e alla ventilazione polmonare. La dialisi permette una pronta correzione dell’acidosi e degli

squilibri elettrolitici, vista la frequente anuria escretoria associata e pertanto andrebbe fatta precocemente;

inoltre previene la NTA dovuta al meningococco.

Praticamente tutti pazienti con malattia disseminata grave sviluppano una CID marcata: il trattamento con

eparina non aumenta la sopravvivenza tuttavia può essere tentato in associazione con plasma fresco in

pazienti gravemente coagulopatici a rischio di sviluppo di gangrena: il plasma fresco serve a ripristinare i

livelli di antitrombina III, proteina C ed S (inibitori della coagulazione), che sono ridotti.

L’ipertensione endocranica viene trattata con la restrizione di liquidi, ma siccome ciò è controproducente per

lo shock, si preferisce usare il mannitolo (0,25-1 g/Kg).

Gli studi per stabilire l’efficacia di agenti anti-endotossine sono ancora in corso.

Prognosi

Una volta era infausta nella quasi totalità dei casi: con l’introduzione degli antibiotici è scesa al 10%, ma

rimane sopra il 50% nello shock settico: la maggior parte delle morti si verifica nelle prime 24-48 h dal

momento del ricovero. Anche i reliquari possono essere notevoli: essi comprendono sordità, paralisi dei

nervi cranici e deficit neurologici.

Principali criteri prognostici sfavorevoli: shock in atto, febbre > 40°C, mancanza di leucocitosi,

trombocitopenia, elevata antigenemia, età estrema.

Prevenzione

È indicata nelle seguenti categorie:

• familiari di casi sporadici

• viaggiatori che si recano in aree di epidemia

• persone che vivono per lunghi periodi in ambienti affollati (ad es. reclute)

le misure da attuare prevedono

• chemioprofilassi con schemi specifici (rifampicina, ciprofloxacina, minociclina) o una tantum

(ceftriaxone); sulfadiazina se c’è evidenza epidemiologica che oltre il 90% dei ceppi è sensibile; la

penicillina non è efficace perché non eradica la Neisseria dall’orofaringe; la profilassi va fatta anche

nei malati trattati, prima della dimissione.

• vaccino: disponibile il vaccino polivalente diretto contro 4 serovar (A, C, Y, W135; l’Ag di gruppo

B non è immunogeno): esso ha efficacemente diminuito i casi di meningite tra le reclute; nei

bambini con < 2 anni la risposta anti C è però scarsa.