Malattie infettive e tropicali - nozioni

Malattie infettive

Sepsi e shock settico

La confusione sulla terminologia da adoperare è ancora molta: in Europa, fin dagli inizi del ‘900, sepsi e setticemia venivano usati come sinonimi di una medesima condizione caratterizzata da infezione batterica o micotica generalizzata con batteriemia persistente. Nel 1992 una conferenza di specialisti di medicina toracica e intensiva ha suggerito l’uso del termine SIRS (Sistemic Inflammation Response Sindrome) per indicare una condizione caratterizzata da precisi parametri:

• Temperatura > 38 °C o < 36 °C
• Frequenza cardiaca: > 90/min
• Frequenza respiratoria: > 20 l/min o Pa < 32 mmHg CO₂
• Leucociti ematici > 12000/mm³ o < 4000/mm³ o ancora + del 10% di polimorfonucleati immaturi

Quando il paziente ha una SIRS clinicamente diagnosticata con causa infettiva accertata allora si parla di sepsi. A proposito del paziente settico però ci sono una serie di altre condizioni diverse, chiamate comunemente con i seguenti nomi:

• Batteriemia (o fungemia): presenza di batteri o funghi vitali nel torrente circolatorio, con positività alle emocolture
• Setticemia: denominazione generica per evidenziare una malattia sistemica causata dalla diffusione di microbi o loro tossine nel circolo ematico
• SIRS: sindrome sistemica da risposta infiammatoria; è una definizione fatta su parametri puramente clinici, pertanto non fa distinzione tra eziologia infettiva e non
• Sepsi: SIRS con eziologia microbica sospetta o comprovata
• Sepsi severa (sindrome settica): sepsi accompagnata da uno o più segni di disfunzione organica, ipoperfusione, ipotensione, acidosi metabolica, obnubilamento acuto mentale, oliguria e ARDS
• Shock settico: sepsi con le alterazioni precedentemente descritte più insufficienza acuta e duratura del flusso arterioso refrattaria alla reidratazione con liquidi, con conseguente deficit di perfusione tissutale
• Shock settico refrattario: forma non responsiva alla terapia reidratativa e vasopressoria, che dura più di 1 h
• MOF: Multiple Organ Failure, fase terminale dello shock con disfunzione grave di 1 o più organi che richiede l’intervento terapeutico per il mantenimento dell’omeostasi interna

Eziologia

Virtualmente qualunque classe di microrganismi, sia batteri che miceti, può causare sepsi. La batteriemia è un fattore spesso presente nella sepsi ma non è affatto sufficiente. Come pure non è necessario, in quanto anche la diffusione locale o sistemica di tossine o molecole di segnale possono sollecitare la risposta. Il 20-40% dei pazienti con sepsi severa presenta emocolture positive (2 prelievi fatti ad almeno 45’ di distanza l’uno dall’altro), percentuale che sale a 40-70% in caso di shock settico conclamato. La maggior parte delle infezioni è da singole specie di batteri, solo il 15-20% dipende da miceti o associazioni di batteri. Nei pazienti con emocolture negative si procede all’isolamento di materiale infetto prelevato localmente.

• Batteri gram +:
• Stafilococcus Aureus: Naso e cute
• Stafilococchi coagulasi negativi: Cute
• Enterococco: Intestino
• Pneumococco: Rinofaringe
• Streptococchi Viridanti: Ororinofaringe e intestino
• Batteri gram -:
• Escherichia Coli, Kleibsiella, Enterobacter, Serratia: Intestino (orofaringe in caso di dismicrobismo?)
• Proteus, Pseudomonas
• Salmonella: Intestino, animali
• Brucella: Animali

Epidemiologia

Negli USA 100000 persone ogni anno muoiono per setticemia: 2/3 dei casi interessano pazienti ospedalizzati. L’incidenza della setticemia non è affatto diminuita negli ultimi anni per una serie di malattie concomitanti predisponesti alle infezioni, e cioè:

• Diabete mellito
• Malattie linfoproliferative
• Cirrosi epatica
• Ustioni
• Procedure mediche invasive
• Farmaci immunosoppressori
• Sostanze stupefacenti
• Cateteri vascolari
• Dispositivi meccanici permanenti
• Neutropenia
• Chemioterapia ad ampio spettro

Alla fine le condizioni predisponesti maggiori rimangono l’invecchiamento della popolazione, con aumento della prevalenza delle malattie cronico-degenerative o comunque debilitanti sul sistema immune. Con la presenza di fattori predisponesti dell’ospite l’infezione può partire da un serbatoio endogeno (es. il naso e la cute per lo S. aureus, l’intestino per i G- saprofiti coliformi).

Fisiopatologia e patogenesi

La risposta settica viene avviata quando i microrganismi commensali superano le barriere mucocutanee. Questo è il primum movens per l’instaurazione di un focolaio sepsigeno, posto “a cavallo” del sistema circolatorio; il focolaio può essere:

• Tromboflebitico
• Endocarditico
• Linfangitico (febbre tifoide)
• Empiemico

In una minoranza di casi i microbi sono introdotti direttamente in circolo e non vi è evidenza di nessun focolaio infettivo. Altrimenti l’ingresso nel torrente circolatorio si verifica solo quando sono state superate le difese innate o acquisite, che sono perciò critiche in tal senso.

Azione dei componenti strutturali dei microbi

L’LPS è meglio studiato componente dei batteri G-: si sa ad es. che la risposta ad esso è mediata da una plasmaproteina chiamata LBP, che trasferisce l’intero complesso al CD14 espresso sulla superficie di monoliti, macrofagi e neutrofili. Questa interazione sollecita prontamente la produzione di mediatori come il TNFα, che ne amplifica il segnale. Inoltre il lipopolisaccaride può attivare il fattore XII di Hageman e tramite questo la via delle chinine; infine può attivare il C’ per via alternativa portando alla produzione di fattori chemiotattici per i neutrofili (C5a) e fattori liberanti istamina (C3a).

Oltre all’LPS, vi è una classe particolare di Ag, capaci di interagire non già con le regioni ipervariabili delle Ig e del TCR ma con il loro idiotipo, cioè con una regione esterna a variabilità assai più limitata. Queste sostanze sono perciò dette superantigeni e sono gli acidi teicoici dei G+, la TSST-1 o tossina dello shock tossico, e la tossina A di S. pyogenes.

Risposta dell’ospite

Nella sepsi vi sono complesse interazioni tra componenti microbici, leucociti e mediatori umorali ed endotelio vasale. Tali relazioni si estrinsecano attraverso un complicato network citochinico dal quale dipendono molti aspetti clinici della malattia.

Ad esempio il TNF è una citochina che alle normali concentrazioni con cui è prodotta esercita per lo più effetti paracrini (come attivazione endoteliale, aumento del metabolismo dell’acido arachidonico e potenziamento del burst ossidativo del macrofago). Invece introdotta ad alte dosi in animali da laboratorio è capace di riprodurre molti aspetti della sepsi, tra cui febbre, tachicardia, tachipnea, mialgia, leucocitosi e sonnolenza; a dosi ancora maggiori si ha shock ipotensivo (dovuto a vasodilatazione e aumento della permeabilità vasale), CID e morte.

Il TNF è certamente per queste proprietà la tossina centrale dello shock settico ma ve ne sono altre importanti dotate di proprietà simili come l’IL-1β, l’IFN-γ, e l’IL-8; con l’aggravarsi della sepsi si amplia anche il pattern di citochine prodotto, tant’è che si elevano sopra la norma circa 30 mediatori infiammatori: a questo punto risulta estremamente difficile bloccare il processo e sia gli animali che l’uomo muoiono inevitabilmente.

Oltre alle citochine rivestono sicura importanza i mediatori di derivazione fosfolipidica come la PGE2 e la prostaciclina, che determinano vasodilatazione periferica generalizzata, il trombossano, potente aggregante piastrinico e mediatore di ischemia da vasocostrizione; il ruolo dei leucotrieni è più incerto anche perché la risposta endotossica è normale nei topi con knock-out del gene per la lipossigenasi.

Fattori della coagulazione: la deposizione di fibrina intravasale, la trombosi e la CID, sono tutti aspetti caratteristici della sepsi. Il processo mediato dal TNFα, che promuove l’espressione sui monociti del fattore tissutale, che si lega al fattore VIIa della coagulazione per formare un complesso in grado di attivare i fattori X e IX (quindi sia la via intrinseca che estrinseca). La coagulazione è inoltre promossa dall’LPS, capace di attivare direttamente il fattore XII di Hageman (→ cascata coagulativa e liberazione di chinine). Il risultato è che si verifica coagulazione diffusa ed emorragia per depauperamento dei fattori plasmatici della coagulazione.

Il C5a, introdotto sperimentalmente in cavie induce ipotensione, vasocostrizione polmonare, neutropenia (per extravasazione leucocitaria) e aumentata permeabilità vascolare dovuta al danno endoteliale. Quest’ultimo è probabilmente il meccanismo di danno comune verso i tessuti: lo stravaso di liquidi, l’edema e la microtrombosi riducono l’apporto e l’utilizzazione di O₂ da parte dei tessuti stessi. Mediatore principale del danno endoteliale è ancora una volta il TNFα, ma sono importanti anche gli enzimi rilasciati dai neutrofili, e dai radicali dell’O₂ che fanno parte dell’arsenale antimicrobico dei macrofagi.

Ruolo del nitrossido: numerose evidenze indicano che l’attivazione della Nos inducibile sarebbe in grado di produrre grandi quantità di NO, e che esso ad elevate concentrazioni sarebbe il mediatore principale dello shock settico, o meglio principalmente del suo aspetto principale e più grave, l’ipotensione e l’ipoperfusione. Tuttavia partecipano anche altre molecole, come le b-endorfine, la bradichinina e il PAF, visto che topi knock-out per il gene dell’iNOS sono comunque suscettibili a sviluppare lo shock endotossico.

Meccanismi di controllo: l’organismo mette in atto complessi e poco definiti meccanismi per autolimitare il processo infiammatorio controproducente, anche se la maggior parte delle volte essi si rivelano insufficienti. I glucocorticoidi inibiscono la produzione di citochine e di metaboliti dell’acido arachidonico e sono protettivi nei confronti dello shock settico quando somministrati precocemente: quasi sempre si riscontra infatti in vivo un picco di cortisolo, dovuto anche alla condizione di stress metabolico. Anche gli inibitori endogeni delle citochine (come l’antagonista del recettore per l’IL-1) o le citochine ad azione anti-infiammatoria, come l’IL-10 e il TGF-b. La presenza di questi mediatori rende i linfociti prelevati dal paziente settico meno responsivi all’azione dell’LPS.

Clinica

Il quadro clinico della sepsi si compone di 3 aspetti:

1. Stato tossinfettivo acuto: febbre, cefalea, astenia, mialgia, lingua secca/fuligginosa
2. Segni sistemici: brividi, splenomegalia
3. Segni di metastasi infetta: ecthima gangrenosum, osteomielite, lesioni cutanee

A queste si accompagnano alterazioni di parametri ematici come gli indici infiammatori aspecifici e nelle fasi avanzate alterazioni dei profili biochimici d’organo, segno di compromissione mono- o multiorganica. L’andamento clinico della sepsi può essere:

1. Acutissimo: es. sindrome di Waterhouse-Fridericksen (sindrome settica del bambino con necrosi emorragica bilaterale dei surreni e morte in 24-48 h)
2. Acuto: germi virulenti, quadro condizionato dalla risposta dell’ospite
3. Subacuto: germi poco virulenti che approfittano di condizioni predisponesti dell’ospite (es. endocarditi batteriche da streptococchi viridanti)

Classicamente lo shock settico attraversa tre fasi:

Fase pre-ipotensiva

È dominata generalmente dalla febbre, che può essere molto alta ma non in tutti i pazienti, anzi alcuni sono addirittura ipotermici; l’assenza di febbre è più comune nei neonati, negli anziani nei soggetti alcolizzati o con sindrome uremica; si può avere anche obnubilamento del sensorio, tachicardia, ipossiemia con tachipnea compensatoria (che produce ipocapnia da iperventilazione se gli scambi gassosi polmonari non sono ostacolati), e ipoperfusione renale.

Fase ipotensiva 1 (vasodilatatoria)

In questa fase le resistenze vascolari periferiche cominciano a cadere e i liquidi extravasano negli spazi perivascolari: tutto ciò si traduce in un diminuito precarico e in ipotensione (prima diminuisce la diastolica, poi anche la sistolica), nonostante sia presente tachicardia ed elevata portata cardiaca; la cute si presenta calda e arrossata, al contrario di come appare negli altri tipi di shock (cardiogeno, ipovolemico, ostruttivo extracardiaco) tutti caratterizzati da bassa portata cardiaca fin dall’inizio; il flusso urinario scende fino alla soglia dell’anuria (20 ml/h) e fanno la loro comparsa le prime possibili gravi complicanze dello shock settico: la CID e la ARDS.

Fase ipotensiva 2 (della depressione miocardica)

Entro 24h dall’esordio conclamato dello shock settico nella maggior parte dei pazienti si verifica una considerevole depressione della funzionalità miocardica, evidenziata dalla diminuzione della FE e dall’aumento dei volumi telediastolici e del precarico, che permettono almeno inizialmente di mantenere invariata la portata cardiaca nonostante la bassa FE; la depressione miocardica è molto probabilmente dovuta all’acidosi e all’ipossiemia prolungata; la cute diventa fredda e algida per l’attivazione adrenergica, è presente tachicardia associata a ritmo di galoppo per la presenza di un III tono.

Altri aspetti

L’ipotensione e la CID predispongono all’acrocianosi e alla necrosi ischemica dei tessuti periferici, come le dita, ma anche il tratto GE, soprattutto lo stomaco, che è sede di ulcere acute (di Curling) che possono causare emorragie digestive alte che aggravano la condizione di shock. Più rara è la necrosi ischemica dell’intestino. La cute può presentare anche cellulite, pustole, bolle e lesioni emorragiche dovute alla disseminazione metastatica ematogena dei microbi nei tessuti molli. Talvolta tali lesioni sono fortemente indicative del germe in causa, ad es.:

• Petecchie cutanee o porpora: N. meningitidis o febbre delle montagne rocciose (se il soggetto è stato punto da una zecca in un’area di endemia)
• Ecthima gangrenosum: si osserva quasi esclusivamente in soggetti neutropenici con infezione da P. aeruginosa: si tratta di una lesione bollosa con edema circostante e necrosi emorragica centrale
• Eritroderma generalizzato: S. aureus o S. pyogenes

L’ittero colestatico spesso precede gli altri segni di sepsi ed è dovuto a disfunzione epatocellulare o canalicolare.

Complicanze maggiori

L’ARDS o “polmone da shock” è una conseguenza a livello distrettuale di una condizione generalizzata di aumento della permeabilità capillare, con accumulo di liquidi negli alveoli che interferisce negativamente con gli scambi gassosi (→ ipossiemia refrattaria all’O₂; PaO₂ < 60 mmHg) e con la meccanica respiratoria (→ diminuzione della compliance o elastanza). Questo quadro si verifica nel 25-50% dei pazienti settici e la sepsi peraltro ne è la causa più frequente. Clinicamente (e radiologicamente) è indistinguibile da una polmonite da P. carinii (detta polmonite “a fiocchi” per la presenza di infiltrati opachi diffusi sia interstiziali che alveolari). La situazione può rapidamente peggiorare a causa della

Insufficienza renale

Nella maggior parte dei casi è da causa pre-renale (ipoperfusione e danno capillare) ma poi tende a diventare renale perché si ha la NTA (necrosi tubulare acuta) o nei casi più gravi addirittura necrosi corticale acuta: i pazienti mostrano oliguria, iperazotemia, proteinuria e cilindri ialino-epiteliali nelle urine; altri pazienti invece si presentano con segni di GN acuta o nefrite tubulo-interstiziale. Il danno renale, assai frequente, impone di non usare tra gli antibiotici gli aminoglicosidi, data la loro nefrotossicità accertata.

Nei pazienti con sepsi subacuta della durata di settimane-mesi, può instaurarsi una polineuropatia “da malattia critica” che produce debolezza dei muscoli distali e può rendere obbligatoria la ventilazione assistita.

Laboratorio

Nelle fasi iniziali si ha leucocitosi, ma in pazienti defedati può aversi neutropenia fin dall’inizio. I neutrofili possono contenere granulazioni tossiche e vacuoli citoplasmatici. Quando si instaura la CID diminuisce fortemente il numero di piastrine, aumenta il tempo di protrombina, si riduce il fibrinogeno e aumenta il dimero D plasmatico (proteina derivata dalla scissione endogena della fibrina da parte del plasminogeno). Quando la sepsi diventa più grave si alterano gli indici di funzionalità renale e/o epatica: se il germe responsabile è un Clostridio può esservi emolisi attiva.

Durante le fasi iniziali della sepsi l’iperventilazione provoca alcalosi, poi con l’affaticamento dei muscoli respiratori, l’ARDS e l’accumulo di acido lattico subentra di solito acidosi metabolica, con aumento del gap anionico, accompagnata da ipossiemia, prima correggibile con l’ossigenoterapia, poi refrattaria ad essa. I pazienti diabetici sviluppano più frequentemente di altri sepsi iperglicemia, anzi la sepsi stessa può scatenare la chetoacidosi, che aggrava ulteriormente l’ipotensione.

Diagnosi

Test specifici al 100% non ce ne sono ma dati suggestivi includono febbre o ipotermia, tachicardia, leucocitosi o leucopenia in un paziente con provata infezione; sono di aiuto anche reperti come la trombocitopenia, alterazioni acute dello stato mentale, ARDS e IRA.